病態(tài)竇房結(jié)綜合征的病因及藥物治療研究進(jìn)展

戴亞楠，趙翠萍

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150000)

病態(tài)竇房結(jié)綜合征(sick sinus syndrome, SSS)是指由于竇房結(jié)病變導(dǎo)致其功能減退，并誘發(fā)多種心律失常的臨床綜合征。其發(fā)病率隨年齡的增加而增加，并與一些心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)[1]。目前電子起搏器技術(shù)的應(yīng)用使SSS的死亡率有所下降，但電子起搏器屬于有創(chuàng)傷操作且價(jià)格昂貴，不能廣泛應(yīng)用于臨床。據(jù)研究，及時(shí)有效的藥物治療如人參有效成分的及時(shí)應(yīng)用可延緩病情進(jìn)展，甚至可免于安裝起搏器治療[2]。然而藥物治療SSS的研究較少，臨床上SSS又常合并多種疾病，其診斷及治療給臨床醫(yī)師帶來了較大挑戰(zhàn)。本文擬對SSS的發(fā)病機(jī)制、病因及治療藥物相關(guān)文獻(xiàn)作一總結(jié)，希望對臨床診療SSS及相關(guān)用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 SSS發(fā)病機(jī)制

竇房結(jié)是哺乳動物心臟正常起搏點(diǎn)，近年來心肌電生理學(xué)研究認(rèn)為，竇房結(jié)內(nèi)的起搏細(xì)胞是發(fā)動激動及自動緩慢除極的關(guān)鍵，其中P細(xì)胞是心臟中最高的起搏組織。當(dāng)機(jī)體竇房結(jié)發(fā)生諸如缺血、炎癥或纖維化病變時(shí)，竇房結(jié)內(nèi)的起搏細(xì)胞將被破壞，細(xì)胞能量代謝改變，竇房結(jié)功能也隨之下降，最終心率變慢。而維持正常心臟功能，不僅需要竇房結(jié)起搏功能，還需要心臟電生理傳導(dǎo)系統(tǒng)及心房肌發(fā)揮重要作用。自主刺激、缺血或結(jié)構(gòu)重建都可能會損害竇房結(jié)的起搏功能，抑制脈沖通過竇房結(jié)傳導(dǎo)途徑，使房室傳導(dǎo)節(jié)點(diǎn)和專門的心室傳導(dǎo)系統(tǒng)[3,4]受到影響。因此SSS發(fā)病的可能機(jī)制如下。(1)離子通道的改變。超極化激活的環(huán)核苷酸門控通道、鈉離子電壓門控5型通道α亞基-Na+和瞬時(shí)受體電位通道等離子通道激活和失活的變化，可導(dǎo)致心律失常[5-7]。(2)竇房結(jié)細(xì)胞的減少。隨著年齡的增加，竇房結(jié)內(nèi)起搏細(xì)胞日益減少，縫隙連接蛋白表達(dá)及分布異常、心肌細(xì)胞和間質(zhì)纖維化明顯增加及心臟電重構(gòu)等[8]一系列心臟結(jié)構(gòu)及電生理改變導(dǎo)致心律失常的病發(fā)率和死亡率顯著增加。(3)重塑組織水平機(jī)制。如果心律失常持續(xù)未經(jīng)治療，竇房結(jié)的結(jié)構(gòu)可以被修改，這種重塑可導(dǎo)致心肌細(xì)胞纖維化和電生理學(xué)改變甚至凋亡，從而增加緩慢性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。

2 SSS病因

2.1 常見病因

(1)竇房結(jié)呈現(xiàn)非特異性、退行性、纖維變性是最常見病因，并且部分患者還可累及房室結(jié)、希氏束及束支系統(tǒng)，導(dǎo)致全傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病。隨著年齡增長，竇房結(jié)內(nèi)逐漸發(fā)生纖維化，起搏細(xì)胞被纖維組織取代，竇房結(jié)的正常功能逐漸喪失。(2)冠心病。研究顯示，有33%的竇房結(jié)功能障礙與冠狀動脈疾病有關(guān)[10]。因右冠狀動脈的血液供應(yīng)竇房結(jié)，即使是暫時(shí)性的血液供應(yīng)中斷，在缺血或梗死發(fā)作期間也會妨礙其功能。急性心肌梗死時(shí)特別是下后壁梗死時(shí)，可有半數(shù)以上患者發(fā)生心動過緩。老年患者常見SSS與冠心病兩者并存。(3)心肌病亦是SSS常見病因之一。心肌病的主要病理改變是心內(nèi)膜及心內(nèi)膜下心肌間質(zhì)纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致心肌收縮力降低、心搏量降低及心臟泵血功能障礙，最終會出現(xiàn)緩慢型心律失常甚至心臟驟停。(4)心肌炎。某些病毒及細(xì)菌可直接引起心肌細(xì)胞的損傷、病變及死亡。病毒或細(xì)菌可經(jīng)血液穿過毛細(xì)血管及血管周圍間質(zhì)進(jìn)入心肌纖維，在心肌細(xì)胞內(nèi)膜繁殖復(fù)制，引起心肌細(xì)胞溶解、壞死及單核細(xì)胞浸潤等炎癥反應(yīng)。當(dāng)侵及竇房結(jié)、房室結(jié)等傳導(dǎo)系統(tǒng)時(shí)可致各種心律失常發(fā)生。

2.2 遺傳因素

常染色體隱性疾病常呈現(xiàn)SSS[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，Klotho基因突變小鼠存在SSS，且Klotho基因的G395A位點(diǎn)多態(tài)性和SSS發(fā)病相關(guān)，G395A多態(tài)性是SSS的易感指標(biāo)[12]。最近的全基因組關(guān)聯(lián)研究亦證明了MYH6及編碼α-肌球蛋白重鏈的基因與一般群體中的竇房結(jié)功能之間具有相關(guān)性[13]，提示，遺傳因素是導(dǎo)致SSS的病因之一，但目前針對遺傳因素的研究相對較少，有待進(jìn)一步探討分析。

3 藥物治療

臨床治療SSS主要包括2個(gè)方面：早期藥物治療和中晚期心臟起搏器植入治療。輕度竇緩或竇房結(jié)功能異常，且次級起搏點(diǎn)逸搏功能良好、癥狀不明顯者，定期隨診，不需特殊治療；對于有癥狀的心動過緩患者，目前尚無特效治療藥物，可應(yīng)用常規(guī)藥物提高心率，如阿托品、氨茶堿、異丙腎上腺素、煙酰堿、山莨菪堿及喘息定等，改善臨床癥狀并維持心臟供血功能，預(yù)防阿一斯綜合征。但上述用藥可引起心悸等不良反應(yīng),產(chǎn)生快速型心律失常與緩慢型心律失常之間的用藥矛盾，最終必須進(jìn)行起搏器治療[14]。近年來有文獻(xiàn)報(bào)道人參皂苷和二丁酰環(huán)磷腺苷鈣是治療SSS的有效藥物成分，可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞功能及代謝過程，增強(qiáng)心肌對缺血缺氧的耐受性，達(dá)到保護(hù)心肌的作用，茲分述于下。

3.1 人參皂苷

目前含有人參皂苷的注射液如參麥注射液已廣泛應(yīng)用于心律失常、充血性心力衰竭、心絞痛及心肌梗死等多種心血管病變。隨著對參麥注射液復(fù)雜組分認(rèn)識的深入，其各種活性成分如人參皂苷Rc、Rg1、Re、Rb2等已備受關(guān)注。人參皂苷治療SSS的可能機(jī)制如下。(1)影響細(xì)胞離子通道。心肌細(xì)胞動作電位的產(chǎn)生和擴(kuò)布是維持心臟正常功能的基礎(chǔ)，而心臟功能失常最重要的病理生理基礎(chǔ)是細(xì)胞膜離子通道表達(dá)和功能異常。有文獻(xiàn)報(bào)道人參皂苷Rc可使心肌細(xì)胞動作電位(action potential, AP)的8 項(xiàng)電參數(shù)明顯減小，AP發(fā)放頻率顯著加快，且對血管內(nèi)皮細(xì)胞給予人參皂苷Rb2后AP活性顯著增強(qiáng)[15]。另外，人參皂苷Rc可通過縮短心肌細(xì)胞動作電位時(shí)程改善心肌細(xì)胞離子通道，使心臟的搏動頻率增加。(2)抗心肌缺血。心肌缺血會導(dǎo)致心臟供氧減少，心肌能量代謝異常，可能對心臟和全身都帶來不利影響。有文獻(xiàn)報(bào)道，人參皂苷Re 能明顯對抗心肌缺血時(shí)的血壓降低，并明顯增加左室收縮壓及心率，對缺血心肌的舒縮功能有明顯改善作用[16]。人參皂苷Re能增加心臟供氧，改善異常心肌的能量代謝，最終使心臟維持正常傳導(dǎo)功能。(3)保護(hù)心肌細(xì)胞。人參皂苷Rg1(G-Rg1)對心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，研究證實(shí)G-Rg1先激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路中蛋白激酶B的2個(gè)磷酸化位點(diǎn)再上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1及下游保護(hù)因子的表達(dá)，從而在心肌缺血缺氧誘導(dǎo)的損傷中發(fā)揮保護(hù)作用[17]。因此G-Rg1可減少心肌細(xì)胞凋亡，改善起搏細(xì)胞P細(xì)胞的功能，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。

3.2 二丁酰環(huán)磷腺苷鈣

臨床研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血和損傷部位的環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)含量降低，而心肌cAMP缺乏是導(dǎo)致心肌收縮力降低的原因之一。cAMP缺乏可引起Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)異常，導(dǎo)致心肌舒張功能障礙。二丁酰環(huán)磷腺苷鈣作為環(huán)磷腺苷化學(xué)合成的衍生物，可調(diào)節(jié)細(xì)胞多種功能活動。(1)作為蛋白激酶激活劑，二丁酰環(huán)磷腺苷鈣可通過激活蛋白激酶A 與蛋白激酶C來促進(jìn)蛋白質(zhì)或蛋白酶磷酸化[18]。(2)作為第二信使,二丁酰環(huán)磷腺苷鈣可促進(jìn)細(xì)胞生長，改善竇房結(jié)起搏細(xì)胞功能，提高心臟起搏強(qiáng)度和頻率，增加心肌供氧并降低其耗氧，改善竇房結(jié)細(xì)胞缺血缺氧狀態(tài)和細(xì)胞能量代謝，促進(jìn)竇房結(jié)功能恢復(fù)；同時(shí)，二丁酰環(huán)磷腺苷鈣可擴(kuò)張外周血管，減少回心血量，減輕心臟前后負(fù)荷，增加心排血量，使部分患者免于安裝永久性起搏器治療。Meta分析[19]結(jié)果表明，丁二酰環(huán)磷腺苷鈣可使治療的有效率明顯增加，顯著改善患者心功能，表現(xiàn)為SSS患者24 h總心率及平均心率增加，竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間及竇房傳導(dǎo)時(shí)間縮短，這為臨床治療提供了依據(jù)。(3)丁二酰環(huán)磷腺苷鈣通過抑制磷酸二脂酶的降解，使心肌細(xì)胞收縮期肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子釋放，通過多方面調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)營養(yǎng)心肌細(xì)胞、改善心肌缺血、改善心臟泵功能等作用[20]。Yan等[21]研究亦表明，丁二酰環(huán)磷腺苷鈣可通過改變心肌細(xì)胞外基質(zhì)減少心肌細(xì)胞凋亡，延緩心力衰竭患者心室重構(gòu)。

另外，徐海明等[22]研究發(fā)現(xiàn)，人參果總皂苷聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣可改善緩慢性心律失?；颊咝墓δ埽种萍?xì)胞凋亡，減緩心室重構(gòu)，提高運(yùn)動耐量，并提升平均心室率，改善患者生活質(zhì)量。而李新軍等[23]研究亦發(fā)現(xiàn)，在使用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣的基礎(chǔ)上聯(lián)合參麥注射液后能更好地改善慢性心力衰竭患者的心功能，提高生活質(zhì)量，但參麥注射液單獨(dú)使用不能顯著提升心率且對心肌保護(hù)作用有限。因此，聯(lián)合用藥治療SSS是否可產(chǎn)生更加積極的作用有待臨床進(jìn)一步研究。

綜上，SSS由多種生理及病理改變導(dǎo)致，包括起搏功能異常和傳導(dǎo)功能障礙，這種改變主要與離子通道的改變、竇房結(jié)細(xì)胞減少及組織重塑有關(guān)。安裝人工起搏器是目前治療重癥SSS及藥物治療無效時(shí)最為有效的方法，而對于早期SSS患者，人參皂苷、丁二酰環(huán)磷腺苷鈣或2者聯(lián)合應(yīng)用可通過縮短心肌細(xì)胞動作電位時(shí)程、增強(qiáng)心肌收縮力、改善心肌缺血等機(jī)制達(dá)到治療目的，這具有廣泛的應(yīng)用前景，但仍需進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及大規(guī)模臨床研究證實(shí)。