不宜行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的高危冠心病患者介入治療與藥物治療的療效對比

彭育紅，汝磊生*，牛亞輝，趙玉英，齊書英，丁超，孫家安，王冬梅

(1白求恩國際和平醫(yī)院心內(nèi)科，石家莊 050082；2原軍械工程學(xué)院干休所，石家莊 050072)

心臟外科與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療間協(xié)同作用(synergy between percutaneous coronary intervention with Taxus and cardiac surgery,SYNTAX)評分是一種根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變解剖特點(diǎn)精確量化的評分工具，綜合考慮了冠狀動(dòng)脈病變的數(shù)目、功能影響、部位和復(fù)雜性，包括分叉病變、慢性閉塞、迂曲血管、鈣化及彌漫性病變等。在接受無保護(hù)左主干冠心病血運(yùn)重建術(shù)的患者中，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percuta-neous coronary intervention,PCI)治療與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting, CABG)相比死亡率相似(中位隨訪39個(gè)月)，但交互作用提示SYNTAX評分低的患者PCI死亡率相對較低，SYNTAX評分高(>33分)的患者CABG死亡率相對較低。 兩種治療方法有相似的死亡率；在心肌梗死或中風(fēng)的長期發(fā)生率方面，PCI提供了早期的安全優(yōu)勢，而CABG則表現(xiàn)出更高的依從性[1]。Meta分析顯示，對冠狀動(dòng)脈三支病變和(或)左主干病變患者根據(jù)SYNTAX評分的高低指導(dǎo)血運(yùn)重建方式，高分區(qū)CABG的主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)發(fā)生率明顯低于PCI，應(yīng)鼓勵(lì)使用這種評分系統(tǒng)對冠心病患者進(jìn)行分級以進(jìn)一步指導(dǎo)血運(yùn)重建[2]。但SYNTAX評分僅包括了冠狀動(dòng)脈解剖特點(diǎn)，未納入臨床特點(diǎn)，不能反映患者的整體特征，與新工具相比，其局限性也不容忽視[3]。部分患者由于臨床情況復(fù)雜不能耐受手術(shù)，歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)(European system for cardiac operative risk evaluation,EURO)評分是一種經(jīng)典的評估心臟外科手術(shù)預(yù)后的評分系統(tǒng)，EURO評分高的患者CABG預(yù)后不良。對于這部分不適宜行CABG的高?；颊?，即使患者SYNTAX評分很高，仍有很大一部分選擇PCI或內(nèi)科保守治療，目前國內(nèi)尚無針對此類人群行PCI治療與內(nèi)科保守治療的對照研究。根據(jù)我國冠心病人群的治療現(xiàn)狀，明確選擇哪一種治療方式更合理顯得尤為關(guān)鍵，SYNTAX評分評價(jià)預(yù)后是否適合我國患者人群仍有待探討。本研究將患者的臨床因素與冠狀動(dòng)脈病變特征有機(jī)整合，分析比較這些高危復(fù)雜病變患者采取PCI治療或內(nèi)科保守治療的近期及遠(yuǎn)期臨床預(yù)后，有助于制定個(gè)體化的最優(yōu)治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2014年1月至2015年6月白求恩國際和平醫(yī)院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影診斷為左主干和(或)三支病變的患者，根據(jù)造影結(jié)果逐一完成SYNTAX評分及EURO評分的計(jì)算。 隨訪SYNTAX評分>27分、EURO評分>6分患者。按臨床實(shí)際治療策略分組為PCI組和藥物保守治療組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)心肌缺血導(dǎo)致的穩(wěn)定性或不穩(wěn)定性冠心病，無癥狀或胸痛癥狀不典型但有心肌缺血的客觀證據(jù)(如運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)、負(fù)荷超聲心動(dòng)圖及心肌核素掃描)；(2)在供應(yīng)存活心肌的三支主要心外膜動(dòng)脈中，至少均有一處顯著狹窄(>50%)或任何一支血管完全閉塞；或者左主干病變及左主干等同病變(前降支開口和回旋支開口顯著狹窄)，伴或不伴其他血管顯著狹窄；(3)右冠狀動(dòng)脈發(fā)育細(xì)小缺乏后降支的，如在前降支和回旋支有病變，按三支病變分組。主要排除標(biāo)準(zhǔn)：存在冠狀動(dòng)脈造影禁忌證、既往PCI或CABG史、急性心肌梗死、不伴左主干病變的單支及兩支病變以及正在進(jìn)行另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)而未達(dá)到主要終點(diǎn)者。研究符合《赫爾辛基宣言》并獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者簽署書面知情同意書。

1.2 方法

所有PCI操作均按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的PCI指南進(jìn)行，術(shù)前常規(guī)口服阿司匹林300 mg，術(shù)前至少6 h 口服負(fù)荷量氯吡格雷300 mg或600 mg。術(shù)中經(jīng)動(dòng)脈鞘管注入肝素鈉100 U/kg。術(shù)后皮下注射低分子肝素鈉5 ku 3～5 d。2組患者均口服氯吡格雷(75 mg/d)，腸溶阿司匹林(100 mg/d)12個(gè)月。如無禁忌證，根據(jù)臨床具體情況常規(guī)給予β受體阻滯劑、他汀類及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物。

1.3 2種評分的計(jì)算

使用Medcalc APP或計(jì)算SYNTAX評分(http://www.syntaxscore.com/calculator/start.html)和EURO評分的網(wǎng)頁(http://www.euroscore.org/calc.html)對每例患者的造影結(jié)果計(jì)算SYNTAX評分及EURO評分。

1.4 介入治療

病變位于左主干開口，體部采用單支架技術(shù)，如果病變累及遠(yuǎn)端分叉，則根據(jù)分叉情況采用：T支架術(shù)、V支架術(shù)、Crush支架術(shù)、Culotte支架術(shù)或Provisional等技術(shù)。

1.5 臨床隨訪及研究終點(diǎn)

采用電話或門診隨訪等方式隨訪18個(gè)月。部分患者行冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查，主要終點(diǎn)為MACE(包括全因死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建)發(fā)生率。次要終點(diǎn)為心源性再入院、心功能減退、再發(fā)心絞痛的發(fā)生率。再次血運(yùn)重建定義為再次住院行血運(yùn)重建(PCI或CABG)，狹窄病變限于支架內(nèi)或支架相鄰的上下5 mm，原支架內(nèi)血管直徑狹窄>50%定義為支架內(nèi)再狹窄。1次住院期間分2次行PCI不定義為再次血運(yùn)重建。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較

納入2014年1月至2015年6月份左主干和(或)三支病變患者共計(jì)223例。115例患者評分符合納入標(biāo)準(zhǔn)。對最終完成18個(gè)月的電話或門診隨訪(截至2017年1月完成所有隨訪)并獲得完整資料的101例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(隨訪率87.8%，失訪14例)。其中PCI組51例，藥物治療組50例，男性 66例(65.34%)，女性35例(34.65%)，年齡44～83(67.0±8.7)歲。EURO評分7～20(12.84±3.26)分；SYNTAX評分29～93(50.80±16.57)分。

2組間的一般人口學(xué)資料、性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、既往病史、左室射血分?jǐn)?shù)、肌酐清除率及冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果等臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05；表1)。用藥情況見表2。PCI組51例患者中，32例完全再血管化，17例不完全再血管化。

2.2 2組患者心血管事件發(fā)生率的差異

隨訪18個(gè)月后，PCI組發(fā)生MACE 6例(11.76%)，其中死亡3例、非致死性心肌梗死1例、靶血管血運(yùn)重建2例(重建方式均為CABG)， 生存率94.6%，未發(fā)生MACE的比例為89%。藥物治療組發(fā)生MACE 17例(34.00%)，其中死亡8例、非致死性心肌梗死3例、靶血管血運(yùn)重建6例(重建方式亦均為CABG)，生存率84%，未發(fā)生MACE的比例66%，2組MACE發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。次要終點(diǎn)：PCI組和單純藥物治療組分別有11例(21.57%)和25例(50.00%)患者心源性再入院，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)；PCI組和藥物治療組發(fā)生心功能減退分別10例(19.61%)和21例(42.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)；PCI組和藥物治療組再發(fā)心絞痛分別9例(17.64%)和21例(42.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。

表1 2組患者臨床資料比較

PCI: percutaneous coronary intervention; BMI: body mass index; SCr: serum creatinine; LVEF: left ventricular ejection fractions; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; MI: myocardial infarction.△Fisher′s exact test

表2 2組患者出院后服藥情況比較

PCI: percutaneous coronary intervention.△Fisher′s exact test

2.3 2組患者不良心血管事件生存分析

對雙高評分患者藥物治療與PCI治療出院后的不良心血管事件發(fā)生情況采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。

2.3.1 生存曲線分析 未發(fā)生不良心血管事件者的生存曲線的log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，雙高評分患者保守與PCI治療出院后不良心血管事件生存率有差異(ν=1，χ2=11.131，P=0.001；圖1)。

2.3.2 生存時(shí)間 藥物治療組估算的平均生存時(shí)間為9.7個(gè)月(95%CI8.0～11.4)，中位數(shù)為10個(gè)月(95%CI7.3～12.8)；PCI組估算的平均生存時(shí)間為12.7個(gè)月(95%CI11.0～14.4)，中位生存時(shí)間為15個(gè)月(95%CI11.9～18.1)，優(yōu)于藥物保守治療。

2.3.3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析 采用逐步回歸法進(jìn)行Cox模型分析，配合模型時(shí)，進(jìn)入模型和從模型中剔除變量的水準(zhǔn)分別定義為0.05和0.10。最終入選模型為治療方法，Cox模型似然比檢驗(yàn)P值=0.001，回歸系數(shù)B=0.882，說明治療方法(協(xié)變量)對未發(fā)生不良心血管事件者的生存時(shí)間有影響。相對危險(xiǎn)度Exp(B)=2.416，提示選擇藥物治療的患者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是選擇介入治療患者的2.416倍。

圖1 無不良心血管事件生存函數(shù)曲線

3 討 論

隨著介入技術(shù)、器械和藥物的不斷創(chuàng)新和進(jìn)步，對于部分冠脈三支病變或左主干病變需要血運(yùn)重建但由于臨床情況復(fù)雜不能接受或耐受外科手術(shù)的患者，其治療面臨兩難的選擇。SYNTAX評分>22分的高危三支病變及SYNTAX評分>32分的左主干病變患者，指南推薦將CABG作為血運(yùn)重建方式。但是對于EURO評分>6分的患者，又不推薦將CABG作為血運(yùn)重建方式。為此，許多介入中心也在不斷突破傳統(tǒng)PCI治療禁區(qū)，開展SYNTAX和EURO評分高?；颊叩腜CI治療。

本研究針對SYNTAX評分與EURO評分聯(lián)合使用進(jìn)行研究。既往研究對兩個(gè)評分系統(tǒng)結(jié)合能否比單純SYNTAX評分更好地預(yù)測復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變的預(yù)后尚無明確結(jié)論。2010年Capodanno等[4]提出整體風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)的概念，由SYNTAX評分聯(lián)合EURO評分組成，國內(nèi)也有作者認(rèn)為二者可共同作為左主干病變介入治療風(fēng)險(xiǎn)評估的依據(jù)[5，6]。Buszman等[7]的LE MANS Trial試驗(yàn)包括了一部分SYNTAX評分>27分的患者，但排除了EURO評分>8分的患者，通過長達(dá)10年的安全性和療效的隨訪，得出PCI治療有利的長期結(jié)果。隨訪數(shù)據(jù)為我們對高?；颊呓槿胫委煹难芯刻峁┝伺R床依據(jù)，本研究還參考了Sinning等[8]的研究結(jié)果，最終將SYNTAX評分高危標(biāo)準(zhǔn)定為27分。

由于較低的靶血管重建率，CABG仍然是無保護(hù)左主干患者再血管化的主要方式[9]，但對于同時(shí)存在手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的患者，存在選擇困難。本研究結(jié)果顯示，隨訪1.5年，冠脈解剖評分(SYNTAX評分)>27分且外科術(shù)前臨床評分(EURO評分)>6分的患者，PCI治療后主要和次要不良心血管事件發(fā)生率明顯低于藥物治療組，未發(fā)生不良心血管事件者的生存時(shí)間也長，選擇藥物治療者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是選擇介入治療的2.416倍，以上結(jié)果均提示PCI治療是高危患者可優(yōu)先選擇的一種治療方式。Kappetein等[10]對SYNTAX試驗(yàn)中的患者進(jìn)行3年隨訪，結(jié)果顯示，在病變相對不復(fù)雜的患者(3支血管或左主干低中SYNTAX評分)中進(jìn)行PCI是可接受的選擇，但仍需更長的時(shí)間來評價(jià)再血管化方式。Meta分析顯示，考慮到可比較的長期死亡率和較低的卒中發(fā)生率，對于此類患者，PCI是一種有效而且創(chuàng)傷更小的CABG替代方案[11]。新的技術(shù)和器械在包括慢性完全閉塞性病變在內(nèi)的復(fù)雜病變中的應(yīng)用，改善了復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變患者的預(yù)后，基于此種條件，SYNTAX>33分不再是決定是否行CABG的條件。更多的臨床試驗(yàn)集中在冠狀動(dòng)脈解剖復(fù)雜時(shí)需要驗(yàn)證EURO評分高和(或)SYNTAX>33分行 PCI是否等同于或優(yōu)于CABG[12]。Cavalcante等[13]和Buszman等[7]2016年分別發(fā)表了關(guān)于左主干PCI與CABG遠(yuǎn)期預(yù)后的比較研究，Cavalcante等對PRECOMBAT 和 SYNTAX兩個(gè)試驗(yàn)中的患者群體進(jìn)行5年MACE的隨訪，結(jié)果顯示雖然PCI組的再次血運(yùn)重建率較高，但這兩種策略顯示出相似的安全性。在孤立的左主干或左主干+1支血管疾病患者中，PCI與CABG相比，全因死亡率和心臟死亡率更低。

本研究存在以下局限性。本研究是單中心回顧性研究，由于符合雙高評分的高危冠心病介入治療患者數(shù)量較少，納入的患者例數(shù)也少，加之隨訪時(shí)間較短，結(jié)果的可信性在一定程度上受到影響。本研究開始于2014年，當(dāng)時(shí)SYNTAXⅡ評分和EUROⅡ評分的相關(guān)研究還不太成熟，故評分標(biāo)準(zhǔn)采用了相對成熟的SYNTAX評分和EURO評分。近幾年的臨床研究中發(fā)現(xiàn)這兩種方法均存在不同程度的缺陷。SYNTAX評分僅將冠狀動(dòng)脈病變的狹窄程度和特點(diǎn)包括在計(jì)算評分之中，忽視了患者的臨床癥狀和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)；EURO評分可能會(huì)高估心臟手術(shù)的死亡率[14]，Pinna-Pintor等[15]研究發(fā)現(xiàn)EURO評分對心臟手術(shù)后的總體死亡率預(yù)測較準(zhǔn)確，但對患者個(gè)體預(yù)后的預(yù)測有較大的偏差?；谶@兩個(gè)評分系統(tǒng)存在的缺陷，近年相繼提出了SYNTAX評分Ⅱ[16]、臨床SYNTAX評分、logistic SYNTAX評分、EURO評分Ⅱ、Cardiac Surgery評分[17]、改良的Cardiac-Surgery評分及l(fā)ogistic CASUS[18]評分等，新的評分系統(tǒng)層出不窮，均會(huì)糾正兩種評分存在的不足。

綜上所述，高危冠心病患者血運(yùn)重建策略的選擇應(yīng)根據(jù)多種風(fēng)險(xiǎn)評分進(jìn)行綜合判斷，對于SYNTAX評分>27分不適宜CABG的左主干和(或)三支血管病變患者，選擇PCI治療優(yōu)于單純藥物治療，同時(shí)也要考慮到當(dāng)?shù)嘏R床實(shí)踐的具體情況，介入中心術(shù)者及團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)，最終為患者做出最佳的選擇。