特應(yīng)性皮炎的免疫學(xué)發(fā)病因素研究進展

史申宇 羅宏賓 曹毅★

特應(yīng)性皮炎（AD），也稱“異位性皮炎”、“遺傳過敏性皮炎”，是一種與遺傳過敏素質(zhì)相關(guān)的復(fù)發(fā)性、慢性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為劇烈瘙癢、皮膚干燥、慢性濕疹樣皮炎，常伴發(fā)哮喘、過敏性鼻炎。通常初發(fā)于嬰兒期，1歲前發(fā)病者約占全部患者的60%，并呈慢性進展，部分患者可遷延至成年，或直接于成年發(fā)病。該病在發(fā)達國家兒童中患病率高達10%～20%，我國的AD發(fā)病率也在逐年提升。其確切發(fā)病機制尚不明確，目前一般認為是在遺傳基礎(chǔ)上，由于變應(yīng)原進入以及微生物定植（如金黃色葡萄球菌和馬拉色菌），形成皮膚免疫異常反應(yīng)和炎癥，而搔抓和過度洗滌等不良刺激會進一步加重炎癥，從而形成惡性循環(huán)。其異常免疫反應(yīng)涉及包括朗格漢斯細胞和皮膚樹突細胞對變應(yīng)原的提呈、Th2為主的異常免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)性T細胞功能障礙、IgE過度產(chǎn)生和嗜酸性粒細胞升高等多個環(huán)節(jié)［1］。本文就近3～5年內(nèi)國內(nèi)外學(xué)者對免疫學(xué)異常導(dǎo)致AD產(chǎn)生及發(fā)展的發(fā)病機制研究進展情況介紹如下。

1 白細胞介素

Th1/Th2失衡及抗原提呈細胞的功能亢進是AD發(fā)生的免疫學(xué)基礎(chǔ)。急性期Th2細胞主導(dǎo)，活化產(chǎn)生IL-4、IL-13、IL-31等細胞因子誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生IgE，后者與肥大細胞、嗜酸性粒細胞結(jié)合，令機體處于致敏狀態(tài)，IL-4、IL-13抑制兜甲蛋白和內(nèi)披蛋白的表達，引發(fā)AD。白介素在AD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

1.1 白介素-4、白介素-13、白介素-17 IL-4能極化Th0向Th2分化，并抑制Th1細胞產(chǎn)生，導(dǎo)致Th1/Th2失衡而產(chǎn)生漂移，引起AD。研究顯示，AD患者外周血的IL-4和IgE水平明顯高于正常健康人群，IgE水平與AD的嚴重程度呈正相關(guān)，新生兒臍帶血IgE水平可以作為篩查AD的標(biāo)準(zhǔn)之一［2］。高表達的IL-4會導(dǎo)致患者皮膚屏障功能受損，抑制中間絲聚蛋白（FLG）的表達，從而影響皮膚屏障的完整性，同時，有研究表明，IL-4還會降低FLG2和FLG樣蛋白的表達，后兩者也是皮膚屏障的構(gòu)成因素［3］。IL-4減少半胱天冬酶-14的表達，阻礙FLG降解成為天然保濕因子（NMF）的途徑，從而改變皮膚微環(huán)境，影響皮膚屏障功能。除此以外，IL-4還會降低屏障中脂質(zhì)的合成，使皮膚脫屑，經(jīng)皮水分丟失量（TEWL）的增加，加重AD。IFN-γ和IL-4分別是Th1、Th2細胞的特征性細胞因子，人自然殺傷T細胞能夠分泌大量IL-4、IFN-γ，AD患者外周血CD4-CD8-雙陰性亞型降低，使Th1/Th2平衡傾向于Th2，其中，IFN-γ被認為是引起AD高敏的主要原因。Panahi等［4］應(yīng)用IFN-γ治療重度AD，通過改變細胞因子間的平衡，降低IL-4 水平，同時也顯著降低SCORAD，患者的臨床癥狀改善明顯。IL-13是Th2細胞產(chǎn)生的重要細胞因子，過度表達會使嗜酸性粒細胞、肥大細胞、單核巨噬細胞等聚集而引起炎癥反應(yīng)，同時抑制濕疹皮膚抗菌肽的表達，加劇反復(fù)感染。IL-13與IL-4基因同位于染色體5q31區(qū)，因此有許多共性。Sivaprasad等［5］實驗發(fā)現(xiàn)，敲除IL-13Rα2的小鼠發(fā)生明顯皮膚炎癥反應(yīng)，在受到過敏原刺激時皮膚屏障功能紊亂明顯且對過敏原的敏感性顯著提高，提示IL-13Rα2可能是IL-13誘發(fā)皮膚炎癥的內(nèi)在調(diào)節(jié)器，并可能成為治療AD的新靶點。IL-13是介導(dǎo)皮膚表達胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）的潛在激活劑，角質(zhì)形成細胞是IL-13介導(dǎo)表達TSLP的主要效應(yīng)細胞，急性AD皮損中的TSLP含量明顯升高，Zhu等［6］研究IL-13誘導(dǎo)的AD病程中TSLP/TSLPR傳導(dǎo)通路時發(fā)現(xiàn)，TSLPR基因缺失后AD瘙癢程度明顯減輕，并減緩病程的發(fā)展。Th17是近年來新發(fā)現(xiàn)的CD4+T細胞亞群，主要分泌IL-17、IL-23等細胞因子，而IL-23可以促進Th17細胞的生長進而促進Il-17的分泌，有研究顯示［7］，AD中的IL-17、IL-23明顯升高，且IL-17的升高與病情嚴重程度顯著相關(guān)，提示除了Th1/Th2失衡，AD中還存在Th17細胞失衡，而IL-23的升高也促進Th1/Th2/Th17平衡向Th17細胞方向即炎癥加重方向漂移，從而加重病情，而研究中IFN-γ無明顯變化，且IFN-γ/IL-17降低，而IFN-γ是Th-17的負性調(diào)節(jié)因子，提示機體在AD過程中無法產(chǎn)生足夠的Th-17細胞抑制因子，進一步使炎癥加重。

1.2 白介素-31 目前研究認為IL-31與AD的瘙癢機制有關(guān)。IL-31是活化的Th2來源的細胞因子，在單核細胞、肥大細胞、樹突狀細胞中均可表達，在AD中可活化炎癥細胞產(chǎn)生細胞因子，與神經(jīng)纖維上的受體結(jié)合也可能產(chǎn)生瘙癢，其主要作為促癢因子而非直接因素發(fā)揮作用。李曉靜等［8］用不同濃度IL-31作用于Hacat細胞NT4（神經(jīng)營養(yǎng)素-4）mRNA，表達量均有統(tǒng)計學(xué)意義，并發(fā)現(xiàn)IL-31可能與Hacat細胞的IL-31受體功能復(fù)合物結(jié)合影響Hacat細胞功能，促進NT4表達，從而認為IL-31可能通過NT4途徑參與瘙癢。向娟等［9］應(yīng)用免疫組化檢測IL-31RA在皮膚中的表達時發(fā)現(xiàn)，IL-31RA主要表達在表皮全層、汗腺導(dǎo)管、血管內(nèi)皮細胞，兒童AD皮損處的表達明顯高于正常處，并在局部皮損感受器（觸覺小體、環(huán)層小體被囊、神經(jīng)纖維束）有較高表達，結(jié)合Bando等［10］的研究認為AD皮損局部IL-31可能經(jīng)由其分布在皮膚感覺神經(jīng)纖維、脊髓背根神經(jīng)結(jié)神經(jīng)元的功能受體或者分布于角質(zhì)形成細胞的功能受體而參與瘙癢的形成。有研究顯示［11］，IL-31會影響角質(zhì)形成細胞的分化，導(dǎo)致基底層細胞排列紊亂以及顆粒層生長受限，表皮厚度降低，抑制FLG的終末分化，從而加重AD，影響皮膚屏障功能。

1.3 白介素-37、白介素-18 有研究［12］表明，AD患者外周血IL-18和IL-37水平明顯升高，與SCORAD評分正相關(guān)，IL-18與IL-37水平呈正相關(guān)，IL-18在輕、中、重度各組AD患者中水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），IL-37在輕度與重度組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。IL-18是促炎因子，可促進炎癥發(fā)生發(fā)展并清除病灶；IL-37作為新發(fā)現(xiàn)的IL-1家族成員，抑制炎癥過度發(fā)展，屬于抑炎因子，兩者相輔相成，在AD中，兩者水平均上調(diào)，IL-18作為前炎癥因子，可誘發(fā)IL-37升高，通過負反饋，抑制炎癥的過度發(fā)展，將AD患者根據(jù)SCORAD評分進行嚴重度分組比較，各組IL-37的水平均高于正常對照組，重度組顯著高于輕度組，提示IL-37可能在AD炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1.4 白介素-22 Th22是有別于Th1/Th2、Th17的新型輔助性T細胞亞群，有研究發(fā)現(xiàn)［13］，在AD患者的皮損處，Th22比例明顯升高。Th22通過分泌IL-22破壞皮膚屏障功能，上皮細胞為其公認的靶細胞，其可下調(diào)兜甲蛋白、外皮蛋白在角質(zhì)形成細胞中的表達，引起基因突變，加重表皮損傷，在正常情況下，Th22細胞可通過誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞增殖和遷移保持皮膚完整性，而在炎癥肌膚上，其可誘導(dǎo)細胞因子和趨化因子從而增強炎癥反應(yīng)，因此，Th22細胞的作用是雙向的，而Th22具體參與炎癥機制的方式尚不明確，仍有待研究。

1.5 白介素-33 IL-33與其受體結(jié)合后，可激活Th2細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞（EOS）等，產(chǎn)生IL-4、IL-5等Th2型細胞因子，參與Th2型免疫反應(yīng)。Savinko等［14］在AD模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，IL-33及其受體ST-2表達遠遠高于對照組，并且治療后，二者水平下降明顯，提示IL-33/ST-2在AD發(fā)病中起重要作用。

2 調(diào)節(jié)性T細胞（Treg，Tr）

目前認識到Th1/ Th2/ Th17/ Treg細胞亞群失衡導(dǎo)致的免疫調(diào)節(jié)異常在AD的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，Treg細胞尤其是CD4+CD25+Treg對于打破平衡發(fā)揮著重要作用，在兒童AD中更明顯，而成人AD中，CD25+Foxp3+Treg細胞增加更明顯，兒童、成人AD的持續(xù)、發(fā)展和緩解都和Treg密切相關(guān)，且兒童期AD的持續(xù)和發(fā)展與成人患者相比，有更多的Treg相關(guān)的細胞因子和趨化因子參與，但嗜酸性粒細胞與Treg細胞的關(guān)系尚不明確。Th17細胞作為新發(fā)現(xiàn)的CD4+T細胞亞群，通過分泌IL-17、IL-21等細胞因子誘發(fā)炎癥和免疫反應(yīng)，有研究［15］表明，不同程度的AD患者外周血TH17細胞、IL-17水平較正常健康人群有顯著增高，且與嚴重程度正相關(guān)，目前針對Th17的靶向物理或藥物治療開始被重視，其機制和療效有待進一步研究。張寶祥等［16］發(fā)現(xiàn)AD患者外周血CLA+CD8+T細胞數(shù)量增加，殺傷功能相關(guān)蛋白穿孔素、顆粒酶B的表達增強，可能參與AD發(fā)病。

3 miRNAs

有研究［17］顯示AD患者外周血、皮損及周圍組織中的miR-31 mRNA表達水平與Treg細胞、Foxp3 mRNA表達水平呈負相關(guān)，miR-155 mRNA在AD中也有高表達，可增強Th17的致炎作用，且與疾病嚴重程度正相關(guān)，AD患者未損壞皮膚組織局部接觸過敏原可誘導(dǎo)產(chǎn)生miR-155，后者與其靶位細胞毒性T細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）結(jié)合，使其表達降低，TCR-CD28的信號級聯(lián)反應(yīng)和抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用減弱，增加AD的炎癥反應(yīng)，提示miR-31、miR-155可能是AD治療的新靶點。李迎等［18］發(fā)現(xiàn)，AD患者miR-155表達明顯高于濕疹患者及正常人，Th17型細胞在AD發(fā)病過程中發(fā)揮作用，且miR-155的升高與Th17型細胞的比例呈中度相關(guān)。

4 EOS相關(guān)信號通路

有學(xué)者［19］通過檢測AD患者外周血T細胞磷酸肌醇3激酶（PI3K）信號通路活性情況，發(fā)現(xiàn)通過特異抑制異常增高的PI3K活性可顯著抑制AD T細胞增殖和分泌IL-6和IL-10等細胞因子，提示T細胞的病理性活化可能是AD發(fā)病機制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，PI3K通路很可能是調(diào)節(jié)AD T細胞活性的重要靶點，需進一步研究證明。最近有研究發(fā)現(xiàn)［20］，JAK/STAT信號通路在各類炎性皮膚病中過度表達，EOS、肥大細胞、樹突狀細胞等都可通過該通路激活，并且實驗證實了通過使用JAK抑制劑托法替尼治療難治性AD有效。除了PI3K以外，在EOS及角質(zhì)形成細胞共培養(yǎng)并在IL-31的刺激下，絲裂原活化蛋白激酶p38（p38 MAPKS）、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）等信號通路被激活，細胞因子和趨化因子釋放，加重AD的炎癥表現(xiàn)，因此，阻斷EOS相關(guān)信號通路有望可用于治療AD。

5 炎癥性樹突狀細胞（DC）

炎癥進展過程中，表皮增厚，神經(jīng)纖維增生，趨化因子表達增多，出現(xiàn)以Th2細胞和表皮炎癥性樹突狀細胞（DC）為主的炎細胞浸潤等特征。針對炎癥性DC，尤其是高表達FceR I的炎癥性DC的治療是一個突破口。

6 Toll樣受體（TLRs）

Toll樣受體是模式識別受體（PRR），通過識別和結(jié)合特異配體，激活信號通路，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，在AD患者中，研究較多的是TLR-2和TLR-4，兩者在AD急性發(fā)作時過度表達，而在慢性期，TLR-1高表達，TLR-2低表達，后者導(dǎo)致上皮緊密連接（TJ）的破壞，引起皮膚愈合延遲及不完全修復(fù)，TLR-2和TLR-4信號缺失可能誘導(dǎo)Th2免疫應(yīng)答，影響AD病情的發(fā)展。體外培養(yǎng)的AD患者HPKs表面TLR2/TLR6異質(zhì)二聚體，誘導(dǎo)HPKs分泌TLSP，引發(fā)Th2免疫反應(yīng)。有實驗［21］表明，TLR-3配體與背根神經(jīng)節(jié)（DRGs）神經(jīng)元表達的TLR-3分子識別結(jié)合，誘導(dǎo)神經(jīng)元產(chǎn)生內(nèi)向電流和動作電位，引發(fā)小鼠搔抓行為。因此，阻斷某種TLR信號通路或者給予某種TLR配體的刺激為治療AD提供新思路。

7 其他

有研究［22］認為，組胺H4受體參與AD的T細胞免疫調(diào)節(jié)、瘙癢反應(yīng)及表皮增殖，因此，使用H4受體的特應(yīng)性拮抗劑對AD的癥狀和預(yù)后改善具有可能性。有研究［23］表明，機體針對自身抗原的免疫反應(yīng)可能是其頑固遷延的原因，自身抗原既可以通過與環(huán)境過敏原特異性IgE的交叉反應(yīng)致病，也可通過直接激活T細胞發(fā)生自身免疫反應(yīng)而致病。黎志剛等［24］研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）中的PPAR-γ、NF-KB在AD患者外周血中的表達水平均升高，其表達上調(diào)可能與AD 發(fā)病有關(guān)。俞穎哲等［25］指出，固有淋巴樣細胞（ILC）具有免疫功能，ILC2能在表皮黏膜引發(fā)類似2型細胞因子反應(yīng)，皮損區(qū)域出現(xiàn)ILC2的獨特聚集現(xiàn)象以及相關(guān)細胞因子的變化，考慮與AD發(fā)病有關(guān)，但具體分子機制、通路尚不明確。

綜上所述，AD的免疫學(xué)發(fā)病機制在其發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中發(fā)揮重要作用，可以為同道更深入地認識AD以及為AD的治療提供更多更有效的治療方案有所幫助，除了避免接觸過敏原，保護皮膚屏障功能，消炎抗感染等對癥治療外，針對免疫機制的對應(yīng)處理為AD的治療提供了新的思路。

［1］ 中國醫(yī)師學(xué)會皮膚性病學(xué)分會免疫學(xué)組、特應(yīng)性皮炎研究中心． 中國特應(yīng)性皮炎診療指南(2014版)． 中華皮膚科雜志, 2014,47(7): 511-514．

［2］ 曾三武, 王得玲, 鄒映雪等． 產(chǎn)婦血清和新生兒臍帶血中IgE、白細胞介素4 和白細胞介素18 水平與特應(yīng)性皮炎的關(guān)系研究．中華皮膚科雜志, 2014, 47(12): 886-888．

［3］ Pellerin L, Henry J, Hsu CY, et al． Defects of filaggrin-like proteins in both lesional and nonlesional atopic skin． J Allergy ClinImmunol,2013, 131(4): 1094-1102．

［4］ Panahi Y, Davoudi SM, Madanchi N, et al． Recombinant human interferon gamma (Gamma Immunex) in treatment of atopic dermatitis． Clin Exp Med, 2012, 12(4): 241-245．

［5］ Sivaprasad U, Wartier MR, Gibson AM, et al． IL-13Ra2 has aprotective role in a mouse model of cutaneous inflammation．Immunol, 2010, 185(11): 6802-6808．

［6］ Zhu Z, Oh MH, Yu J, et al． The Role of TSLP in IL-13． Induced atopic march． Sci Rep, 201l, 1: 23．

［7］ 蔣有讓, 刁慶春, 史丙俊, 等． 特應(yīng)性皮炎Th1/Th2/Th17平衡的研究． 重慶醫(yī)學(xué), 2016, 45(18): 2482-2483．

［8］ 李曉靜, 王華． IL-31和他克莫司對Hacat細胞NT4表達的影響．重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2014: 125-127．

［9］ 向娟, 王華, 肖異珠, 等． IL-31在特異性皮炎中的表達及與瘙癢關(guān)系的機制研究． 現(xiàn)代免疫學(xué), 2008, 28(6): 487-490．

［10］ Bando T, Moricawa Y, Komori T, et al． Complete overlap of interleukin-31 receptor A and oncostatin M receptor beta in the adult dorsal root ganglia with distinct developmental expression patterns． Neuroscience, 2006, 142: 1263-1271．

［11］ Cornelissen C, Marquardt Y, Czaja K, et al． IL-31 regulates differentiation and filaggrin expression in human organotypic skin models． J Allegy Clin Immunol, 2012, 129: 426-433．

［12］ 鄒穎, 顧軍, 王學(xué)民． 白介素-37與白介素-18在特應(yīng)性皮炎患者血清中的水平及臨床意義研究． 臨床皮膚科雜志, 2015,44(5): 271-273．

［13］ 王俠生, 廖康煌． 楊國亮皮膚病學(xué)． 第二版, 上海: 上?？萍技夹g(shù)文獻出版社, 2006: 395-400．

［14］ Savinko T, Matikainen S, Saarialho-Kere U, et al． IL-33 and ST2 in atopic dermatitis: expression profiles and modulation by triggering factor． J Invest Dermatol, 2012, 132(5): 1392-1400．

［15］ 蘇湘川, 任小麗, 石青青． Th17細胞及相關(guān)細胞因子與不同嚴重程度特應(yīng)性皮炎的相關(guān)研究． 中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志, 2015, 14(5): 293-294．

［16］ 張寶祥, 林茂, 段志武等． 特應(yīng)性皮炎患者外周血皮膚歸巢的CD8+T細胞研究． 中華皮膚科雜志, 2014, 47(1): 19-21．

［17］ 馬蕾, 薛海波, 管秀好, 等． 特應(yīng)性皮炎患者外周血調(diào)節(jié)T細胞及皮損中miR-31、Foxp3的表達． 中華皮膚科雜志, 2013,46(7): 462-465．

［18］ 李迎, 張吉林, 宋玉國． 特應(yīng)性皮炎患者外周血microRNA-155和CD4+T細胞檢測的臨床意義．中國免疫學(xué)雜志,2015,31(12): 1679-1682．

［19］ 魏明, 涂玲, 梁穎紅,等． 特應(yīng)性皮炎患者外周血T細胞磷酸肌醇3激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的表達． 中華皮膚科雜志, 2015, 48(1):24-27．

［20］ Alves de Medeiros AK, Speeckacrt R, Desmet E, et al． JAK3 as an emerging target for topical treatment of inflammatory skin diseases． PLoS One, 2016, 11(10): e0164080．

［21］ Liu T, Berta T, Xu ZZ, et al． TLR3 deficiency impairs spinal cord synaptic transmission, central sensitization, and pruritus in mice． J Clin Invest, 2012, 122: 2195-2207．

［22］ 張瑋, 竇俠, 李建軍． 組胺H4受體在特應(yīng)性皮炎發(fā)病中的作用． 國際皮膚性病學(xué)雜志, 2015, 41(4): 240-242．

［23］ 孫婧, 弓娟琴, 姚煦． 特應(yīng)性皮炎自身免疫發(fā)病機制的研究進展． 國際皮膚性病學(xué)雜志, 2015, 41(3): 181-183．

［24］ 黎志剛,吳江,許志萍,等．特應(yīng)性皮炎患者外周血PPAR-γ、NF-kB的表達． 皮膚性病診療學(xué)雜志, 2015, 22(3): 214-216．

［25］ 俞穎哲, 鄭敏． 固有淋巴樣細胞2與特應(yīng)性皮炎的研究進展． 國際皮膚性病學(xué)雜志, 2016, 42(4): 236-238．