葡萄酒色斑最新治療進(jìn)展

陳怡潔 于文心 林曉曦

【提要】 葡萄酒色斑（Port-wine Stain，PWS）是最常見的血管畸形，在新生兒中的發(fā)病率約為0.3%～0.5%，目前首選的治療方法為脈沖染料激光。本文對目前正在試驗階段的新的治療方法進(jìn)行介紹，包括光動力療法、血管生成抑制劑、特定位點激光治療及低壓療法等。

葡萄酒色斑（Port Wine Stain，PWS）又稱鮮紅斑痣，是一種先天性不消退的后微靜脈毛細(xì)血管畸形。組織病理特點表現(xiàn)為真皮層內(nèi)擴(kuò)張畸形的毛細(xì)血管[1]，在新生兒中發(fā)病率約0.3%～0.5%，好發(fā)于面、頸部，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)的淡紅或暗紫色斑塊，形狀不規(guī)則，邊界清楚，不高于皮膚表面，壓之可褪色。隨年齡增長，部分患者可出現(xiàn)紅斑顏色加深，增厚并形成結(jié)節(jié)[1]。

脈沖染料激光（Pulsed dyed laser，PDL）是目前治療PWS的首選方法，通過選擇性光熱作用原理，對血管產(chǎn)生熱凝固作用，破壞病灶血管。隨著激光設(shè)備不斷更迭，PDL的波長和脈寬調(diào)節(jié)性更強(qiáng)；Geronemus等[2]采用595 nm的PDL治療PWS，62%的患者治療后達(dá)到75%清除率，且無任何不良反應(yīng)；另外，冷卻系統(tǒng)的應(yīng)用能在提升療效的同時更好地保護(hù)表皮。盡管如此，臨床上仍有70%的葡萄酒色斑無法達(dá)到病灶的完全清除。

強(qiáng)脈沖光 （Intense pulsed light，IPL）被認(rèn)為能有效治療PWS，對于粉紅色和紅色的PWS有效[3-9]。但在既往PDL和IPL療效比較的研究中發(fā)現(xiàn)，PDL的療效仍優(yōu)于IPL（PDL：65%；IPL：30%）[10]。對PDL多次治療無效的病例，強(qiáng)脈沖光成為PWS治療的另一重要選擇。

本文對目前正在試驗階段的新的治療方法進(jìn)行介紹，包括光動力療法 （PDT）、血管生成抑制劑 （Angiogenesis inhibitors）、特定位點的藥物激光療法（SSPLT）和血流動力學(xué)-壓力療法（Hypobaric pressure）等。

1 光動力學(xué)療法

該方法由可見光激活光敏劑，通過光化學(xué)反應(yīng)導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，破壞病灶血管[11]。細(xì)胞氧化損傷程度取決于光照區(qū)域是否含有足夠濃度的光敏劑[12]，活性氧擴(kuò)散的距離越短 （＜0.1 μm），越能減低副反應(yīng)。事實上，PDT與PDL的療效相當(dāng)，甚至更優(yōu)于PDL。一項對581位患兒進(jìn)行PDL（585 nm，脈沖 0.45 ms）與 PDT（血卟啉單甲醚，578 nm銅蒸汽激光）的研究發(fā)現(xiàn)，兩者未見療效的顯著差異；而在成人中PDT具有更佳療效 （PDL消退率88.4%&PDT消退率94.2%）；相比于 PDL 組（3.1%），PDT 組（37.5%）具有更高的近完全消除率 （病灶消退≧75%）以及更少的并發(fā)癥（PDL 24.7%&PDT 10.2%）；PDT副反應(yīng)包括光毒性反應(yīng)、色素改變、結(jié)痂以及瘢痕形成，皆為輕微或可逆的[13]。PDT和PDL對于平坦淡紅色PWS療效相當(dāng)，而對于紫色PWS，PDT具有更佳的療效。

但PDT仍有其局限性：光敏化劑無法選擇性地積累在PWS血管內(nèi)。目前尚未發(fā)現(xiàn)PWS血管內(nèi)皮細(xì)胞特異表面抗原，使光敏劑無法進(jìn)行特異抗體標(biāo)記定位；此外，PDT術(shù)后仍存在光敏劑反應(yīng)，常規(guī)光敏劑使用后需要患者避免陽光直射長達(dá)4周，為改善此不便性可通過使用更短半衰期的光敏劑，如苯并卟啉衍生物單酸A，其光敏反應(yīng)僅5 d[13]。另外，PDT治療時間長且光敏劑成本高。也有研究提出PDT聯(lián)合PDL的治療手段，從而降低輻照劑量，提升療效并減少副反應(yīng)；在雞胚絨毛尿囊膜模型實驗中，相比于單一治療方式，PDT-PDL聯(lián)合治療取得更顯著成果[14]。

在臨床試驗中，Tournas等[15]應(yīng)用PDT（苯并卟啉衍生物單酸環(huán)A，576 nm），后行585nm-PDL照射，認(rèn)為提高PDT輻照劑量可使療效增加。Kelly等[16]對8名患者（共11處病灶）進(jìn)行PDL單獨治療及PDT（輻射能量設(shè)定為75 J/cm2）聯(lián)合PDL的自身對照治療發(fā)現(xiàn)，相比單獨PDL治療，在不增加副反應(yīng)的同時，PDT聯(lián)合PDL治療區(qū)具有更高的消退率。Klein等[14]對15例患者進(jìn)行PDT與PDL治療的比較，認(rèn)為二極管激光器激活的吲哚菁綠光敏劑PDT具有更佳療效。另外，對3～10歲的患兒進(jìn)行海姆泊芬和銅蒸汽激光治療，其病灶消退率優(yōu)于傳統(tǒng)PDL（PDT 25%，PDL 11%），且紫紅色較淺紅色PWS具有更佳療效[17]。目前對于不同類型光敏劑和光源的研究尚在進(jìn)行中。

2 血管生成抑制劑

激光治療后血管新生是PWS治療受限和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素[18]。急性血管損傷不一定導(dǎo)致PWS病變的破壞[19]，而通過激光散斑成像監(jiān)測鼠背窗口模型證實了初始的血流阻斷，后出現(xiàn)再灌注損傷和血管重建現(xiàn)象[20]。激光散斑成像對于PWS療效監(jiān)測能很好地顯示出術(shù)后血流動力學(xué)改變。因此，有研究提出在激光治療葡萄酒色斑后聯(lián)合使用血管生成抑制劑可提高療效[21]。

2.1 咪喹莫特（Imiquimode）

咪喹莫特是一種局部給藥的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療外生殖器疣、淺表性基底細(xì)胞癌和脂溢性角化[22-23]。咪喹莫特通過以下方式抑制血管生成：①通過激活Toll樣受體7，誘導(dǎo)抗血管生成因子α-干擾素、白細(xì)胞介素10（IL-10）及白細(xì)胞介素12（IL-12），并為金屬蛋白酶組織抑制劑。②抑制促血管生成因子，如基質(zhì)金屬蛋白酶[24-25]。目前已成功應(yīng)用于治療血管增生性病變，如嬰幼兒血管瘤、化膿性肉芽腫、卡波西肉瘤及血管肉瘤等[24-29]。Tremaine等[30]的研究顯示，咪喹莫特抗血管生成療法可提高PWS激光療效。他們對24例PWS患者進(jìn)行PDL治療，后隨機(jī)分成外涂安慰劑組和外涂咪喹莫特組，治療組每周使用3次5%咪喹莫特乳膏，持續(xù)8周。與PDL合并安慰劑治療相比，PDL聯(lián)合外用咪喹莫特治療可顯著提升病灶清除率，2例患者在咪喹莫特治療區(qū)域出現(xiàn)輕微紅斑和結(jié)痂，無永久不良反應(yīng)。

2.2 雷帕霉素（Rapamycin，RPM）

雷帕霉素是一種被批準(zhǔn)用于哺乳動物抑制mTOR的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可作為免疫抑制劑應(yīng)用在器官移植和冠狀動脈支架涂層，防止再硬化[31]。此外，RPM所具有的抗血管生成特性也被認(rèn)為與血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生及減少血管內(nèi)皮細(xì)胞這兩種現(xiàn)象有關(guān)[31]。Jia等[32]在2010年對嚙齒類動物背部模型進(jìn)行皮下血管治療，比較單獨使用激光與局部外用RPM聯(lián)合激光治療的療效差異，14 d后進(jìn)行血流動力學(xué)評估。單純激光治療組96%的動物在14 d內(nèi)發(fā)生了血管再灌注，而使用不同濃度的RPM聯(lián)合激光治療組僅36%出現(xiàn)血管再灌注，其再通率與RPM濃度無正相關(guān)性。Marqués等[33]在治療時將病灶分為單純使用RMP、RMP聯(lián)合PDL及對照組，結(jié)果顯示聯(lián)合療法的有效率有所提升，提示外用雷帕霉素聯(lián)合PDL為一個具有發(fā)展前景的治療方法。

3 特定位點藥物激光治療

SSPLT其原理是在不完全光凝固的血管腔中使激光與腔內(nèi)的組織相互作用，以達(dá)到完全血管壁凝固的作用[34-36]。其特點為光熱反應(yīng)（血液凝固）及血流動力學(xué)反應(yīng)的結(jié)合（血栓及纖溶形成）[37-38]。要通過光熱反應(yīng)對熱凝固不完全的血管進(jìn)行調(diào)節(jié)是困難的，而血流動力學(xué)是血栓形成和分解的一個高度動態(tài)過程，能通過藥物藥理學(xué)進(jìn)行調(diào)節(jié)[39]。病灶的完全清除與靶血管是否完全閉塞呈正相關(guān)，而SSPLT利用藥理介導(dǎo)，操縱血流動力學(xué)反應(yīng)，從而使目標(biāo)血管腔完全閉塞。

4 血流動力學(xué)加壓療法

有研究提出在圍手術(shù)期改變PWS血管的血流動力學(xué)，增加血紅蛋白聚集，進(jìn)而吸收更多光源至病灶部位，對于淡紅色PWS（嬰兒及兒童居多）和達(dá)到治療瓶頸的多次PDL治療患者，血管口徑細(xì)小，平均為10～30 μm，而最常使用的PDL脈沖持續(xù)時間為0.5～1.5 ms，超過此類血管的熱弛豫時間[40-41]。因此，其體積不足以充分地吸收足夠光源以完整加熱血管壁，難以獲得完整光凝固作用。一個增加小血管口徑的方式是使用血壓袖帶，暫時性地阻斷靜脈血流通過來誘導(dǎo)血管擴(kuò)張。有幾項研究在PDL照射前應(yīng)用真空加壓治療 （17～51 KPa/5～15 inHg），相比于正常大氣壓下的激光治療，加壓聯(lián)合激光治療表現(xiàn)出更強(qiáng)的紫癜反應(yīng)；Svaasand等[42]發(fā)現(xiàn)，PDL療效不佳的PWS患者，采用加壓聯(lián)合PDL治療，約50%的病例可獲得改善。亦有研究表明，PWS患者在加壓療法聯(lián)合PDL較低輻射治療劑量下就足以使病灶減退[43]。

5 總結(jié)

多數(shù)PWS在PDL多次治療后無法清除病灶。PWS血管的異構(gòu)性、術(shù)后血管再生及激光穿透深度的限制，使得現(xiàn)今PDL治療PWS病灶難以完全清除，需要探索新療法以改善療效。新方法試圖通過促使更高的血紅蛋白吸收率，選擇性血管熱凝固作用，以及抑制血管再生等方面來促進(jìn)PWS病灶的清除。光動力學(xué)治療、血管免疫抑制劑、加壓療法和SSPLT等是具有潛力的治療手段，未來仍需進(jìn)一步研究以明確療效。