冠心病合并2型糖尿病的調(diào)脂治療

馬侃侃，趙 坤，劉 松*

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東 青島 266000)

血脂異常與AS形成息息相關(guān)，目前LDL-C是血脂管理的首要關(guān)注目標(biāo)，但有研究提示非HDL-C可能比LDL-C在預(yù)測(cè)AS的發(fā)展方面更有優(yōu)越性，因其代表所有致AS脂蛋白顆粒中膽固醇含量，主要包括極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、LDL。另有研究表明HDL-C是一個(gè)獨(dú)立的與CHD發(fā)生負(fù)相關(guān)的指標(biāo)[1]，故提倡HDL-C作為心血管事件發(fā)生主要預(yù)測(cè)指標(biāo)，尤其是在他汀治療使LDL-C達(dá)標(biāo)患者[2]。除了膽固醇外，高TG與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究也從未中斷[3]。證據(jù)表明在CHD合并T2DM心血管事件極高危人群，巧妙的調(diào)脂方案選擇，在緊盯LDL-C，全面優(yōu)化血脂譜，可進(jìn)一步消滅心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)、改善長(zhǎng)期預(yù)后。

1 治療性生活方式改變

目前，血脂指南仍強(qiáng)調(diào)飲食治療和改善生活方式是血脂異常防治的基礎(chǔ)，無論選擇何種調(diào)脂藥物，都必須堅(jiān)持控制飲食和改善生活方式，尤其CHD合并T2DM患者，其包括：限制膽固醇及脂肪攝入量，選擇使用富含膳食纖維及低升血糖指數(shù)的碳水化合物替代飽和脂肪酸，同時(shí)適當(dāng)添加降低總膽固醇膳食攝取魚類ω-3魚油的攝入；保持中等強(qiáng)度鍛煉，調(diào)節(jié)能夠保持理想體重或減輕體重[4]。

2 降膽固醇藥物

2.1 他汀類藥物

他汀類藥物降低ASCVD事件臨床獲益大小與其降低LDL-C幅度呈線性正相關(guān)。CTTC的研究證實(shí)，糖尿病患者他汀治療明顯獲益，LDL平均降低1 mmol/L，全因死亡率下降9%，心血管不良事件下降約21%。MRC/BHF研究及CARD研究在驗(yàn)證了他汀在糖尿病患者有效性的同時(shí)表明，服用他汀類的心血管獲益與糖尿病類型、糖化血紅蛋白水平及基線LDL水平無關(guān)[5]。HPS2-THRIVE研究表明，完全相同的他汀藥物和劑量，中國(guó)人群LDL-C降幅高于歐洲人群[4]。

2.2 膽固醇吸收抑制劑

依折麥布通過抑制腸道膽固醇的吸收，減少LDL-C，Apo B，non-HDL及TG。他汀類是CHD合并T2DM調(diào)脂首選藥物，依折麥布可用于他汀不能耐受或聯(lián)合使用。與他汀主要降低LDL-C不同，依折麥布可降低LDL-C、TG、TC，同時(shí)升高HDL-C，全面改善CHD合并T2DM患者血脂譜[6]。另T2DM患者通過上調(diào)NPC1L1蛋白，增加了腸道對(duì)膽固醇的重吸收，而依折麥布通過選擇性抑制空腸刷狀緣NPC1L1蛋白及通過增加肝細(xì)胞表面LDL清道夫受體，降低血漿中LDL濃度[7]。因此推測(cè)依折麥布更獲益于糖尿病患者。

2.3 膽汁酸螯合劑

膽汁酸螯合劑為堿性陰離子交換樹脂，可阻斷腸道內(nèi)膽汁酸中膽固醇的重吸收。其可增加LDL受體，減少LDL-C，non-HDL-C，apo B和LDL-P。膽汁酸螯合劑可改善CHD合并T2DM患者血脂譜[6]，同時(shí)增加胰島素敏感性，通過激活特定受體改善血糖[8]，從而更獲益于CHD合并T2DM患者，但不良反應(yīng)較多，常見胃腸道不適、便秘，影響脂溶性維生素、葉酸等吸收。

2.4 PCSK9抑制劑

PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，與LDL受體結(jié)合并使其降解，從而減少LDL受體對(duì)血清LDL-C的清除。 歐盟管理局和美國(guó)FDA已批準(zhǔn)alirocumab及evolocumab兩種注射型PCSK9上市。Lee P[9]發(fā)現(xiàn)：PCSK9抑制劑可以降低LDL 40%-70%，non-HDL及apo B 50%以上。GLAGOV研究[10]通過觀察evolocumab對(duì)CHD患者冠脈內(nèi)斑塊體積變化的影響，發(fā)現(xiàn)evolocumab可顯著降低LDL-C（36.6mg/dl vs93.0mg/dl，P＜0.001）及冠脈內(nèi)斑塊體積（斑塊退縮的比例64.3%），在LDL-C＜70mg/dl的CHD患者行亞組分析：試驗(yàn)組使斑塊退縮的比例高達(dá)81.2%，而安慰劑組為48%，提示對(duì)于LDL-C＜70mg/dl的CHD患者，evolocumab組更獲益?？勺鳛樗☆惒荒苣褪軙r(shí)的選擇或他汀效果不佳時(shí)的補(bǔ)充。

2.5 其他

Anacetrapib：CETP抑制劑，通過促進(jìn)HDL顆粒與含apoB的顆粒如CM、LDL和VLDL中的CE 與TG的交換，使膽固醇通過LDL受體被肝臟攝取形成膽汁排出體外，改善血脂譜。CETP抑制劑可以降低LDL-C，升高HDL-C 。REVEAL試驗(yàn)[11]表明，Anacetrapib聯(lián)合他汀治療，較對(duì)照組，LDL-C下降約41%，HDL-C升高104%。在終點(diǎn)方面，較對(duì)照組降低心血管事件約9%。洛美他派：微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，通過抑制肝臟和小腸細(xì)胞合成 apo-B降低LDL-C，可降低LDL-C達(dá)40%，該藥不良反應(yīng)發(fā)生率高，主要表現(xiàn)為肝功異常及脂肪肝。米泊美生：第二代反義寡核苷酸，主要針對(duì)Apo-B信使核糖核酸轉(zhuǎn)錄的反義寡核苷酸，抑制Apo-B合成，降低LDL濃度，目前處于臨床試驗(yàn)階段。

3 降甘油三酯藥物

3.1 貝特類

貝特類通過激活過氧化增殖物激活受體酶體α和脂蛋白脂酶，降低血清TG，升高HDL-C。DAIS研究[12]納入418名CHD（冠脈造影至少單一病變）合并T2DM患者，隨訪3年，結(jié)果示TG降低 25%，HDL-C上升7%，TC降低10%，LDL-C降低6%，全面改善血脂譜。同時(shí)可改善冠脈動(dòng)脈狹窄，降低心血管不良事件23%，證實(shí)了貝特類在CHD合并T2DM患者中心臟保護(hù)作用。HHS研究及VA-HIT研究也支持貝特類可降低心血管事件發(fā)生。另貝特類藥物改善T2DM患者胰島素抵抗，延緩糖尿病微血管事件如蛋白尿、視網(wǎng)膜病變等的進(jìn)展，該作用獨(dú)立于其降血脂作用[4]。

3.2 煙酸

通過抑制脂肪組織中激素敏感脂酶活性、減少游離脂肪酸進(jìn)入肝臟和降低VLDL分泌有關(guān)。大劑量時(shí)，可降低TC、LDL-C、TG、以及升高HDL-C?？梢愿纳芓2DM患者血脂譜，其呈劑量依賴性降低apo B，LDL-C，TG濃度，同時(shí)顯著提高HDL-C濃度。在他汀時(shí)代，他汀與煙酸類藥物的聯(lián)用在減少心血管事件方面未取得陽性結(jié)果，但可作為他汀不能耐受時(shí)的較好補(bǔ)充[4]。

4 聯(lián)合調(diào)脂

4.1 他汀聯(lián)合依折麥布

他汀類藥物與依折麥布分別通過影響膽固醇合成及吸收調(diào)脂，聯(lián)用使血清LDL-C在單用他汀基礎(chǔ)上再下降約18%，且不增加他汀類藥物的不良反應(yīng)。IMPROVE-IT[13]試驗(yàn)明確了他汀依折麥布在CHD合并T2DM患者中的益處，該研究含有4933名ACS合并T2DM患者亞組，觀察心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不穩(wěn)定型心絞痛再次入院、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建等組成的復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果提示：與非T2DM組患者相比，ACS合并T2DM組患者他汀聯(lián)用依折麥布可降低主要心血管事件達(dá)14%，而非T2DM患者僅降低主要心血管事件2%，且無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在CHD合并T2DM人群，他汀聯(lián)用依折麥布可進(jìn)一步減低LDL-C，全面優(yōu)化血脂譜，延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，不增加他汀類的不良反應(yīng)。

4.2 他汀聯(lián)合貝特類藥物

他汀聯(lián)合貝特可顯著降低LDL-C、sLDL-c、TG以及升高HDL-C，其中非諾貝特聯(lián)合他汀的研究最多，證據(jù)最充分。兩者聯(lián)合主要用于糖尿病和代謝綜合征患者以及高危心血管風(fēng)險(xiǎn)患者他汀治療使LDL-C達(dá)靶目標(biāo)后仍存在TG及HDL控制不佳者。BIP研究、FIELD研究及ACCORD研究[14]在他汀聯(lián)合貝特類藥物降低心血管事件方面，雖未取得陽性結(jié)果，但ACCORD研究亞組數(shù)據(jù)分析示：在高TG伴低HDL-C 的T2DM患者，聯(lián)合使用心血管獲益明顯。CHD合并T2DM患者多伴有高TG和（或）低HDL-C，提示貝特類可作為剩余風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的首選藥物[4]。

4.3 他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑

他汀聯(lián)合PCSK9可顯著降低LDL-C，可用于經(jīng)生活方式加最大劑量調(diào)脂藥物治療后，LDL-C仍高于2.6 mmol/L糖尿病患者。ODYSSEY LONG TERM研究及OSLER-1和OSLER-2研究表明[8]他汀類聯(lián)合PCSK9抑制劑可取得心血管獲益，在LDL-C平均濃度為48mg/dL時(shí)，相對(duì)危險(xiǎn)降低率約48-53%，其中糖尿病患者進(jìn)行亞組分析示較單用他汀可以降低LDL-C約59%，心血管相對(duì)危險(xiǎn)降低率約42%。FOURIER研究[15]納入27564名在他汀治療后，LDL-C仍高于70mmol/L的ASCVD患者，隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組給予他汀+Evolocumab，對(duì)照組給予他汀加安慰劑，觀察終點(diǎn)為因不穩(wěn)定性心絞痛再入院、心血管死亡、心肌梗死等。隨訪2.2年，研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組主要符合終點(diǎn)事件下降15%，次要終點(diǎn)終點(diǎn)事件下降20%，且安全性良好。

5 總 結(jié)

脂質(zhì)代謝紊亂為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病進(jìn)展的核心環(huán)節(jié)。CHD合并T2DM這一心血管事件極高危人群，更需進(jìn)行嚴(yán)格的血脂管理，以改善臨床預(yù)后。膽固醇與動(dòng)脈硬化性疾病的發(fā)展及心血管事件的發(fā)生之間關(guān)系密切，降低LDL-C可以顯著延緩動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的進(jìn)展、降低心血管事件發(fā)生。降低LDL-C獲益主要取決于LDL-C降低的程度，與所用何種藥物無關(guān)，且降LDL-C獲益與基線LDL-C水平無關(guān)。LDL-C仍是CHD合并T2DM患者的首要關(guān)注目標(biāo)。研究證實(shí)LDL-C每下降1mmol/L，主要心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)降低20%，全因死亡率降低10%[4]。他汀類藥物仍然是CHD合并T2DM患者首選調(diào)脂藥物，但并非唯一藥物?，F(xiàn)有充分證據(jù)表明他汀聯(lián)合非他汀藥物可帶來顯著臨床獲益，尤其是我國(guó)患者對(duì)于大劑量他汀耐受性差，在常規(guī)劑量他汀治療后血脂仍不達(dá)標(biāo)者。另外，CHD合并T2DM患者有其特有血脂異常譜，即TG升高、HDL-C降低、LDL-C升高或正常以及高濃度的小而致密的低密度脂蛋白顆粒（sLDL），研究表明，在降低LDL-C的同時(shí)，改善TG、HDL-C的水平，也有明顯獲益[6，8]。對(duì)于CHD合并T2DM患者，他汀的核心地位不容質(zhì)疑，但同時(shí)根據(jù)患者具體情況適當(dāng)聯(lián)用的其他調(diào)脂藥物，全面的評(píng)估及改善患者血脂譜，可使患者獲得更好的長(zhǎng)期預(yù)后。

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