白藜蘆醇激活SIRT1對(duì)抗年齡相關(guān)性疾病機(jī)制的研究

梁冬冬，劉少奎

（大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院循環(huán)內(nèi)科，遼寧 大連 116000）

白藜蘆醇（Resveratrol，RSV）是多種子植物如葡萄等在刺激中所產(chǎn)生的一種天然的植物抗毒素，作為Sirt1激活劑，長(zhǎng)久以來(lái)因其促進(jìn)健康，抵抗衰老和增強(qiáng)免疫的特性而受到高度評(píng)價(jià)，本文針對(duì)白藜蘆醇激活SIRT1對(duì)抗年齡相關(guān)性疾病的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 衰老相關(guān)疾病

衰老是隨年齡增長(zhǎng)機(jī)體組織、器官功能退化的過(guò)程[1]。研究顯示老齡是多種疾病的高危因素，如動(dòng)脈粥樣硬化等一系列與年齡相關(guān)的疾病，通常稱為老年疾病[2]。衰老是生物體不可避免的自然過(guò)程[3]，但由于同時(shí)受多種內(nèi)外因素共同作用，可以嘗試通過(guò)藥物干預(yù)延緩衰老[4，5]。隨著世界范圍內(nèi)的人口老齡化問(wèn)題日益突出，尤其是我國(guó)目前老齡化嚴(yán)重，了解衰老的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)延緩衰老的新方法至關(guān)重要。

2 白藜蘆醇激活SIRT1

白藜蘆醇化學(xué)名稱為（E）-3，5，4-三羥基二苯乙烯，其為許多植物受到不良環(huán)境刺激時(shí)產(chǎn)生的一種植物抗毒素[6]，是目前較強(qiáng)的天然激活SIRT1（NAD～+依賴的去乙酰化酶，長(zhǎng)壽因子）的植物化學(xué)物[7]，在大量體內(nèi)外研究中證實(shí)具有抗氧化，抗自由基，抗腫瘤，抗炎和心臟保護(hù)作用[8]。SIRT1是哺乳動(dòng)物sirtuins中研究最充分的成員，SIRT1過(guò)表達(dá)可以對(duì)抗氧化應(yīng)激，保護(hù)血管，通過(guò)熱量限制等，對(duì)細(xì)胞的生存、凋亡、衰老等生理活動(dòng)起著十分重要的調(diào)節(jié)作用[9]，通過(guò)提高SIRT1活性可以提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)壽命[10]。白藜蘆醇可以直接或者間接激活SIRT1[11]起到抗氧化和激活SIRT1基因等有效防止或者延緩很多老年相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展[12]。

3 SIRT1與氧化應(yīng)激

1955年，Dr.Harman表示過(guò)多自由基產(chǎn)生引起衰老，導(dǎo)致細(xì)胞變形、突變、衰老和凋亡[13]。維持體內(nèi)氧化還原反應(yīng)平衡，可以延長(zhǎng)壽命和推遲衰老[14]。白藜蘆醇激活SIRT1抗氧化，減少ROS的產(chǎn)生，上調(diào)抗氧化系統(tǒng)的功能[15]介導(dǎo)了其抗衰老作用。

4 SIRT1與血管內(nèi)皮細(xì)胞

SIRT1通過(guò)eNOS（一氧化氮合酶）或者通過(guò)NF-kB/P65信號(hào)通路減少內(nèi)皮組織因子，如凝集素3表達(dá)，減少血管內(nèi)皮血栓形成，并在心肌缺血再灌注損傷中，通過(guò)下游分子eNOS、NF-kB通路，發(fā)揮急性保護(hù)作用。內(nèi)皮功能障礙可能是由于一氧化氮（NO）的合成和或內(nèi)皮細(xì)胞的失活引起的[16]。在生理?xiàng)l件下，血管NO主要由eNOS產(chǎn)生。過(guò)度表達(dá)的eNOS可能誘發(fā)SIRT1激活，細(xì)胞中起保護(hù)作用。SIRT1被認(rèn)定為血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，控制血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞衰老和功能障礙[17]。白藜蘆醇，已經(jīng)被證明通過(guò)刺激內(nèi)皮的SIRT1調(diào)節(jié)內(nèi)皮依賴性的血管舒張和生物可用性NO，刺激eNOS活性并增加內(nèi)皮細(xì)胞NO。也有報(bào)道稱，SIRT1與eNOS的相互作用在內(nèi)皮細(xì)胞中增加了SIRT1表達(dá)，對(duì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞衰老有重要作用[18]。

5 SIRT1與動(dòng)脈硬化及血管平滑肌細(xì)胞

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管系統(tǒng)疾病中最常見(jiàn)的疾病，是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因[19]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血管平滑肌在動(dòng)脈中的可塑性和信號(hào)傳導(dǎo)通路中的作用，與早期血管老化的生理相關(guān)。白藜蘆醇可能是誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞分化的獨(dú)特藥物。白藜蘆醇增加SirT1水平，它促進(jìn)了VSMC分化，增強(qiáng)血管平滑肌體外收縮能力，修復(fù)受損細(xì)胞，維持血管彈性。低劑量白藜蘆醇通過(guò)sirt1介導(dǎo)的AKT激活刺激分化，而高劑量白藜蘆醇刺激分化，通過(guò)ampk介導(dǎo)的mTORC1途徑抑制，從而激活A(yù)KT[20]。因此白藜蘆醇激活SIRT1途徑，抗炎抗氧化和抑制平滑肌細(xì)胞老化增殖是抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要途徑。

6 SIRT1與肥厚性心肌病

心肌肥厚是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（ RAS），持續(xù)激活可使心肌發(fā)生肥大、纖維化和壞死，損害心臟功能，最終導(dǎo)致心臟功能由代償逐漸走向失代償。白藜蘆醇可激活Sirt1，抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，降低乙?；疐oxO1的表達(dá)有關(guān)，提示Sirt1可能是治療心肌細(xì)胞肥大的潛在靶點(diǎn)[21]。

7 展 望

白藜蘆醇是Sirt1的激動(dòng)劑，具有抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化、防治代謝性疾病、抑制細(xì)胞增殖等生物學(xué)活性。研究顯示它能夠抑制血小板的聚集、舒張血管、降低血液的粘稠度，可以用來(lái)治療冠心病、高脂血癥及缺血性心臟疾病。體內(nèi)外研究表明，白藜蘆醇能夠通過(guò)激活Sirt1而產(chǎn)生重要的器官保護(hù)、治療疾病、延緩衰老作用，進(jìn)而發(fā)揮預(yù)防各種年齡相關(guān)疾病、延長(zhǎng)預(yù)期壽命的潛在作用，有望成為心血管疾病乃至衰老相關(guān)疾病的有效治療靶點(diǎn)。

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