炎癥介質(zhì)在膿毒癥機(jī)體損害中的作用

王瑜瓊，賈文靜，李 超，李沛哲，楊 嵐，李 燕*

（1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 03000l）

膿毒癥是臨床上常見(jiàn)的急危重癥，是宿主免疫系統(tǒng)與病原體相互作用引起的臨床綜合征，患病率和病死率較高。因此，尋找合理有效的策略來(lái)應(yīng)對(duì)膿毒癥及其并發(fā)癥已經(jīng)成為全世界醫(yī)務(wù)工作者共同面對(duì)的難題。

當(dāng)革蘭陰性細(xì)菌的脂多糖成分與固有免疫細(xì)胞膜的模式識(shí)別受體結(jié)合，可介導(dǎo)一系列下游炎癥通路的級(jí)聯(lián)放大，引起炎癥介質(zhì)的大量釋放，嚴(yán)重者可出現(xiàn)多器官功能障礙甚至膿毒性休克。目前，膿毒癥后機(jī)體損傷機(jī)制尚未完全闡明，但炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)是研究人員一致認(rèn)同的重要環(huán)節(jié)?，F(xiàn)就炎癥介質(zhì)在膿毒癥機(jī)體損害中的作用予以闡述。

1 腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子（Tumour necrosis factor，TNF）主要由單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌，當(dāng)其濃度達(dá)到一定程度時(shí)會(huì)引起炎癥反應(yīng)的紊亂，導(dǎo)致膿毒癥的發(fā)生。通過(guò)對(duì)肝臟組織的實(shí)驗(yàn)研究顯示，在12～24 h血清和肝組織TNF與ALT呈正相關(guān)，TNF表達(dá)增加，肝臟細(xì)胞凋亡數(shù)目也會(huì)相應(yīng)增多。這提示TNF在膿毒癥所致的肝損傷中發(fā)揮了重要作用。對(duì)心肌組織的實(shí)驗(yàn)研究也可以發(fā)現(xiàn)，隨著TNF增加，電鏡下觀察到心肌細(xì)胞逐漸出現(xiàn)腫脹，皺縮等炎性損傷。關(guān)于TNF導(dǎo)致膿毒癥機(jī)制的研究目前也有很大進(jìn)展，主要集中在TNF可以引起氧化損傷、使細(xì)胞內(nèi)外的Ca2+分布異常、激活caspase等方面。及早阻斷其炎癥傳導(dǎo)的信號(hào)通路，抑制和中和TNF對(duì)于臨床工作中膿毒癥患者的治療有很大的意義。

2 高遷移率族蛋白B1

高遷移率族蛋白B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）參與膿毒癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并起到關(guān)鍵的作用。HMGB1作為一種炎癥介質(zhì)在病理過(guò)程中也發(fā)揮相對(duì)重要的作用，其存在于心、肝、脾、腎等器官，發(fā)揮促炎作用，參與全身炎癥反應(yīng)。HMGB1可以刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞合成促炎細(xì)胞因子，其釋放的細(xì)胞因子又可以刺激巨噬細(xì)胞、人外周血單核細(xì)胞、垂體后葉細(xì)胞以一種時(shí)間劑量依賴的方式釋放HMGB-1，形成正反饋效應(yīng)。HMGB1還可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子等促炎細(xì)胞因子，誘導(dǎo)樹(shù)突細(xì)胞成熟并產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子，這些促炎細(xì)胞因子互相促進(jìn)，從而使炎癥不斷的放大加重。

1999年，Wang[1]等通過(guò)研究首次報(bào)道，HMGB1作為一種新的潛在的炎癥介質(zhì)，參與了膿毒癥的生理病理過(guò)程，并介導(dǎo)內(nèi)毒素的致死效應(yīng)。Angus DC等研究證明，HMGB1主要通過(guò)單核巨噬細(xì)胞受炎癥刺激后的主動(dòng)釋放以及壞死細(xì)胞的被動(dòng)釋放兩種途徑被分泌到胞外，作為重要的炎性因子介導(dǎo)膿毒癥的發(fā)生。

3 白細(xì)胞介素-1β

白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）是最早參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在組織損傷中起重要作用。在膿毒癥患者循環(huán)中，IL-1β明顯升高。輸注IL-1β可復(fù)制膿毒癥各器官損傷的許多表現(xiàn)，拮抗IL-1β后機(jī)體損傷情況得到緩解。該白細(xì)胞介素廣泛的生物功能顯示出它在介導(dǎo)病理?yè)p傷的過(guò)程中有著極大的潛能，如活化T細(xì)胞，刺細(xì)胞產(chǎn)生PGI2、IL-1、IL-6，促進(jìn)B細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，刺激軟骨細(xì)胞基質(zhì)、滑膜細(xì)胞膠原酶和纖溶酶原激活物的產(chǎn)生，誘導(dǎo)骨吸收和肝急性期蛋白的合成等[2]。這些功能共同作用使全身炎癥反應(yīng)發(fā)展惡化。

4 白細(xì)胞介素-10

白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）是主要由TH2細(xì)胞產(chǎn)生的最重要的強(qiáng)有效抗炎因子，對(duì)炎癥免疫應(yīng)答主要起抑制作用。但如果過(guò)量釋放，則導(dǎo)致炎癥和抗炎癥反應(yīng)的失衡。臨床研究表明，IL-10參與膿毒癥的發(fā)展過(guò)程，且患者血清IL-10濃度與膿毒癥評(píng)分相平行。IL-10既可能通過(guò)作用于APC細(xì)胞、改變細(xì)胞內(nèi)相關(guān)的信號(hào)傳遞途徑，選擇性抑制IL-1、IL-6、IL-8等炎性遞質(zhì)的mRNA轉(zhuǎn)錄，從源頭上抑制促炎因子的釋放，又能增強(qiáng)抗炎介質(zhì)的釋放等，防止膿毒癥病情的進(jìn)一步發(fā)展惡化和更多臟器的損傷。

炎癥介質(zhì)的研究一直是膿毒癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中重要的病理生理內(nèi)容，其水平及變化直接反映膿毒癥及膿毒性休克的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。近年來(lái)細(xì)胞因子在膿毒癥機(jī)體損傷中的的作用已被越來(lái)越多的研究人員所關(guān)注，靶向性針對(duì)炎癥通路的治療具有廣闊前景，有望在根本上阻斷膿毒癥機(jī)體損傷的發(fā)生發(fā)展。

[1]Wang H,Bloom O,Zhang M,et al.HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice.Science,1999,285:248-251

[2]李 彥,楊建萍,顧承東.細(xì)胞因子在膿毒癥中的研究進(jìn)展[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào),2014,28(05):298-301.