院前使用抗凝劑對(duì)顱腦損傷后預(yù)防VTE的影響

黃月明 楊冬武李港 韓光魁 崔昌萌 靳峰

關(guān)于顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）前就已經(jīng)使用過(guò)抗凝劑或抗血小板藥物的患者是否繼續(xù)使用抗凝劑的話題無(wú)疑對(duì)神經(jīng)外科醫(yī)生是一個(gè)挑戰(zhàn)。在各種院前使用抗凝劑的疾病中，以心血管疾病最為常見(jiàn)，20歲以上的心血管等疾病患者有大約1%需要使用抗凝劑，而在70 ～90歲的老年人中更高達(dá)3%。常見(jiàn)的需要使用抗凝劑的心血管疾病有房顫、心瓣膜病、深靜脈栓塞和周圍動(dòng)脈栓塞。

服用抗凝劑后發(fā)生創(chuàng)傷性腦出血的概率平均為15.9%。在輕型和微輕型TBI發(fā)生出血的概率分別為21.9%和4.8%。創(chuàng)傷前服用抗凝劑的閉合性TBI患者有顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage，ICH）的比例為 10% ～12%，其死亡率是創(chuàng)傷前未服用抗凝劑患者的2倍[1]。創(chuàng)傷前服用抗凝劑導(dǎo)致長(zhǎng)期病殘的幾率也增加，這種情況在老年人中更高[2]。但異常的凝血狀態(tài)和TBI本身仍然是神經(jīng)功能恢復(fù)程度的主要原因，所以糾正凝血狀態(tài)也十分重要。

一、院前使用抗凝劑的類型及其影響

在各種院前使用的抗凝劑中以口服抗凝劑華法林，阿司匹林和波立維等最為常用，近年來(lái)新型抗凝劑如達(dá)比加群（dabigatran）和抗Xa抗凝劑的使用逐漸增多，這可能與這些新藥能更好地減少中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，降低出血并發(fā)癥以及不需要頻繁監(jiān)測(cè)等有關(guān)，然而可以利用的臨床資料仍然有限。

抗維生素K抗凝劑（如華法林）治療間隙短，需要頻繁監(jiān)測(cè)和調(diào)整劑量，但它可以使房顫引起的中風(fēng)下降2/3，死亡率下降1/4，只要在合適的檢測(cè)范圍內(nèi)華法林治療是有效的[3-4]。在預(yù)防房顫伴有風(fēng)濕性瓣膜病和人工瓣膜術(shù)后腦卒中發(fā)生方面，抗維生素K抗凝劑被認(rèn)為是安全的首選藥物。對(duì)于使用過(guò)華法林的腦卒中患者，華法林明顯增加這部分患者TBI后的死亡率，即使抗凝逆轉(zhuǎn)，ICH依然加重。但凝血障礙是TBI后ICH發(fā)生及其死亡或殘疾的重要因素[5]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)INR<2時(shí)使用過(guò)華法林會(huì)導(dǎo)致ICH增加，在CT陽(yáng)性的患者中，INR平均為1.97，而CT陰性的患者中INR為2.3，所以迅速糾正INR有利于降低ICH幾率[6]。對(duì)使用過(guò)抗凝劑的患者，即使GCS15分，CT正常，仍建議入院觀察。但Allard等[7]認(rèn)為INR>1.3則不是TBI后ICH產(chǎn)生的獨(dú)立因素。Dzik[8]認(rèn)為在術(shù)前糾正INR對(duì)患者無(wú)益處。院前使用華法林對(duì)老年人來(lái)說(shuō)無(wú)論受傷程度大小，死亡率均增加，而PT/INR的檢查也直接與死亡率相關(guān)。相關(guān)的對(duì)抗治療包括維生素K，新鮮凍干血漿和Ⅶ因子都有利于對(duì)抗華法林，而不增加出血[9]。Lendrum等[10]認(rèn)為對(duì)于使用華法林引起出血的頭部外傷患者，當(dāng)出現(xiàn)華法林化時(shí)即INR>2時(shí)，可用凝血酶原復(fù)合物(PCC)予以對(duì)抗，可以迅速逆轉(zhuǎn)華法林的抗凝作用使出血停止。但Raimondi等[11]最近認(rèn)為對(duì)抗華法林引起的出血推薦聯(lián)合應(yīng)用維生素K和PCC。

使用抗血小板藥物的患者人數(shù)曾一度呈增加的趨勢(shì)，但研究發(fā)現(xiàn)，使用過(guò)抗血小板藥物的患者發(fā)生外傷后，其死亡率升高，神經(jīng)癥狀加重的概率增加，且死亡率與使用過(guò)華法林的患者相似。但使用過(guò)抗血小板藥物的患者出現(xiàn)ICH時(shí)，患者的死亡率并未明顯升高，神經(jīng)癥狀加重與否則受到原發(fā)血腫大小及其他因素（如藥物等）的影響[12]。但對(duì)于65歲以上的患者卻發(fā)現(xiàn)即使TBI前使用抗血小板藥物，但死亡率并未增加，而外傷前使用華法林的患者死亡率卻增加2倍[13]。對(duì)于使用抗血小板藥物的外傷患者，血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)很重要,對(duì)于血小板小于95000/μL的患者，需要神經(jīng)外科手術(shù)干預(yù)的可能性增加31.5倍，并且即使輸注血小板也無(wú)濟(jì)于事[14-15]。然而，Joseph等[16]對(duì)TBI前使用小劑量阿司匹林（81 mg）的患者在外傷后行CT跟蹤檢查，發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林不應(yīng)是外傷后ICH病情加重的影響因素，對(duì)這類患者不需要重復(fù)CT檢查，目前對(duì)拮抗或停止抗血小板藥物仍然無(wú)統(tǒng)一看法，目前認(rèn)為輸注血小板對(duì)ICH無(wú)影響，停用抗血小板藥物明顯增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是冠心病患者，但腦卒中患者在停用抗血小板藥物30 d后發(fā)生靜脈栓塞的概率大約為2%，所以是否在TBI后停用或拮抗抗血小板藥物因人而異[9]?？偟恼J(rèn)為不如像對(duì)抗維生素K抗凝劑那樣有選擇性，目前推薦停止抗血小板藥物，如果有危及生命的出血，可以輸注血小板或/和應(yīng)用加壓素逆轉(zhuǎn)[11]。另外，波立維是一種抗血小板活性藥物，可以將P2Y12測(cè)試（氯吡格雷抵抗監(jiān)測(cè)）作為患者個(gè)體化應(yīng)用的量化指標(biāo)。波立維不增加TBI患者的死亡率，但增加再次出血的風(fēng)險(xiǎn)[17]。Fortuna等[18]對(duì)院前使用的不同抗凝劑的死亡率比較，華法林組死亡率最高，為34%；其次為波立維加阿司匹林組，為17%；單獨(dú)應(yīng)用波立維組外傷后死亡率最低，為6%?？寡“逅幬锟隙〞?huì)增加TBI患者的死亡率，對(duì)于沒(méi)有合并TBI的外傷患者，院前應(yīng)用抗血小板藥物并未增加這部分患者的死亡率。對(duì)波立維反應(yīng)不明顯或不適應(yīng)的患者，輸注血小板或應(yīng)用加壓素并不能逆轉(zhuǎn)抗血小板藥物的抗凝作用。

口服抗凝劑Dabigatran是一種凝血酶抑制劑，另外，新型抗Xa的抗凝劑有 Apixaban、Edoxaban、Rivaroxaban，以上新型抗凝劑不需要頻繁進(jìn)行濃度監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整，但目前沒(méi)有好的拮抗劑對(duì)抗它們的副作用[19]。與應(yīng)用華法林相比，Apixaban能夠使腦卒中發(fā)生率多降低21%，出血風(fēng)險(xiǎn)多降低31%，死亡率多降低11%[20]。與應(yīng)用阿司匹林相比，Apixaban能夠使腦卒中發(fā)生率多降低55%。但在出血風(fēng)險(xiǎn)和死亡率方面沒(méi)有優(yōu)勢(shì)[21]。而Dabigatran和Apixaban同樣可以引起消化道出血[22]。Pozzessere等[23]通過(guò)在level 2創(chuàng)傷中心對(duì)摔倒前使用過(guò)華法林或Dabigatran的老年患者發(fā)生ICH概率的小樣品（31個(gè)患者）分析，認(rèn)為使用二者之一在摔倒后并發(fā)生ICH的概率彼此沒(méi)有明顯差別。另外對(duì)GCS、年齡和ISS受傷指數(shù)等分析發(fā)現(xiàn)2組患者的住院時(shí)間和死亡率也無(wú)差別[23]。

二、抗凝劑的選擇與使用

在治療深靜脈血栓方面，Goldhaber等[24]改用尿激酶治療深靜脈血栓，由于靜脈重復(fù)使用鏈激酶引起出血等并發(fā)癥，作者改用尿激酶，100萬(wàn)單位，10 min靜脈注射，重復(fù)共3次，時(shí)間超過(guò)24 h，在2次尿激酶之間加用肝素，用靜脈超聲和靜脈血管造影檢查溶栓情況，結(jié)果使用尿激酶48 h后，平均血漿纖溶酶原水平下降61%，平均出血時(shí)間延長(zhǎng)28%且仍在正常范圍，未出現(xiàn)出血并發(fā)癥，所以使用尿激酶這種血漿酶原激動(dòng)劑效果明顯。Medcalf[25]的實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)尿激酶溶解凝血塊時(shí)如同阿替普酶一樣不增加外傷后的ICH的風(fēng)險(xiǎn)。

入院時(shí)凝血功能地檢查對(duì)評(píng)價(jià)院前用藥和指導(dǎo)入院后的用藥極其重要，以往常規(guī)的凝血監(jiān)測(cè)包括部分活化凝血酶原時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率 （international normalized ratio，INR）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化凝血時(shí)間（activated clotting time，ACT）等，其中以血小板計(jì)數(shù)最為重要；但Bolliqer等經(jīng)過(guò)對(duì)比分析后認(rèn)為常規(guī)的凝血檢查耗時(shí)較長(zhǎng)，常為30 ～90 min，新的全血粘滯度測(cè)試方法如血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）、旋轉(zhuǎn)式血栓彈力計(jì)（rotational thromboelastometry，ROTEM）和血小板功能測(cè)試具有耗時(shí)短的特點(diǎn)，其使用愈加廣泛，但單一任何一種方法包括常規(guī)和新的全血粘滯度測(cè)試方法都不能成為衡量凝血功能的可靠指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)臨床，而目前住院患者最常用的抗凝劑是肝素，凝血功能監(jiān)測(cè)的方法有APTT、PT、ACT和抗Xa活性測(cè)定，但測(cè)抗Xa為最常用，其正常濃度范圍是低分子肝素0.5 ～1.2 IU/mL，普通肝素為0.3 ～0.7 IU/mL；APTT能夠指導(dǎo)低濃度肝素的使用，目標(biāo)時(shí)間為40 ～80 s，在即時(shí)監(jiān)測(cè)中以ACT為最常用，但ACT對(duì)肝素水平測(cè)定欠準(zhǔn)確，也不足以評(píng)價(jià)止血功能。由于創(chuàng)傷后需要快速檢驗(yàn)結(jié)果，TEG和ROTEM正用得越來(lái)越多，但其優(yōu)越性仍需進(jìn)一步明確[26]。

對(duì)于入院后為了預(yù)防VTE使用哪種抗凝劑呢？原則上是短效，可逆，有有效的拮抗劑使用和可靠的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。普通肝素和低分子肝素是最常使用的抗凝藥物，普通肝素需要抗凝血酶Ⅲ，它與肝素一起能阻斷多種凝血路徑，如凝血酶Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和Ⅸa等。使用途徑包括靜脈或皮下注射，使用劑量如肝素5 000 ～10 000 UI，每8 ～12 h一次。最大的副作用是出血和血小板減少性紫癜，這些在小分子量分支小劑量肝素應(yīng)用中不常見(jiàn)，但過(guò)量時(shí)可以使用拮抗劑逆轉(zhuǎn)。而低分子肝素使用拮抗劑只能部分阻斷，低分子肝素往往通過(guò)阻斷特異性的凝血路徑如Ⅹa，使治療更有效，使用劑量與體重相關(guān)，如Lovenox 0.5 mg/kg，2次/d，治療效果可以通過(guò)Ⅹa濃度測(cè)定。有人證實(shí)使用普通肝素或低分子肝素預(yù)防TBI后的靜脈血栓并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[27]。也有人發(fā)現(xiàn)使用低分子肝素預(yù)防TBI后的靜脈血栓，不僅降低靜脈栓塞發(fā)生率，也可以改善神經(jīng)并發(fā)癥[28]。至于是否在TBI后繼續(xù)使用抗凝劑或抗血小板藥物，一般認(rèn)為不宜在24 h內(nèi)使用，應(yīng)該在外傷后24 h后使用[29]。而有出血表現(xiàn)的患者宜在外傷后1 ～2周使用。即使在外傷后3 d使用也不一定就增加再出血風(fēng)險(xiǎn)。但無(wú)論那種方法，糾正凝血異常，凝血狀態(tài)跟蹤和CT復(fù)查對(duì)診斷和治療都很重要。而Hawryluk等[30]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)再出血發(fā)生在72 h內(nèi)，而栓塞發(fā)生在72 h后，因此，對(duì)出血性的TBI患者院前使用口服抗凝劑的宜在外傷后3 ～7 d開(kāi)始使用。如果有與抗凝劑相關(guān)的出血史，需要延后，建議外傷后10 ～30周才開(kāi)始使用。Yeon等[31]建議手術(shù)前停用華法林或抗血小板藥物一周。而對(duì)于機(jī)械性心臟瓣膜置換的患者術(shù)后需要停止使用抗凝劑兩周。

對(duì)于直接作用于Ⅹa的抗凝劑如Dibigatran、Apixaban、Rivaroxaban等，外傷后使用它們會(huì)明顯減低栓塞的發(fā)生，與華法林相比，加重出血的概率也明顯小很多，但目前沒(méi)有可明顯阻斷的拮抗劑[32-33]。

三、展望

對(duì)于TBI后抗凝劑的使用需要更多的證據(jù)，但TBI后栓塞事件仍然促使醫(yī)者尋找更好的抗凝方法。一旦考慮在TBI后使用抗凝劑，及時(shí)檢測(cè)和跟蹤凝血因子的變化，糾正可能出現(xiàn)的異常凝血，及時(shí)復(fù)查CT監(jiān)測(cè)顱內(nèi)血腫都非常重要。對(duì)于TBI前使用過(guò)抗凝劑的，推薦術(shù)前停用，最好在術(shù)前一周停用。有與抗凝劑相關(guān)的出血事件的，需要監(jiān)測(cè)和術(shù)后延期使用。對(duì)出血性外傷的患者，凝血機(jī)制穩(wěn)定，CT穩(wěn)定時(shí)，外傷后3 ～7 d可開(kāi)始使用。無(wú)出血腦創(chuàng)傷，外傷后24 h即可開(kāi)始。目前常使用的是普通肝素、低分子肝素、特異性凝血因子阻斷劑等，雖然安全性相對(duì)好，但無(wú)監(jiān)測(cè)和有效阻斷劑；華發(fā)林和肝素雖有阻斷劑但各種副作用仍然需要早期防范。因此關(guān)于各種藥物的個(gè)體使用時(shí)間和新藥的開(kāi)發(fā)方面仍然有很大的發(fā)展空間。

[1] Nilsson OG,Lindgren A,Stahl N.et al.Incidence of intracerebral and subarachnoid hemorrhage in southern Sweden[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2000,69(5):601-607

[2] Nishijima DK,Shahlaie K,Sarkar K,et al.Risk of unfavorable long-term outcome in older adults with traumatic intracranial hemorrhage and anticoagulant or antiplatelet use[J].Am J Emerg Med,2013,31(8):1244-1247.

[3] Hart RG,Pearce LA,Aguilar MI.Meta-analysis:antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation[J].Ann Intern Med,2007,146(12):857-867.

[4] Apostolakis S,Sullivan RM,Olshansky B,et al.Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin:the SAMe-TT2R2 score[J].Chest,2013,144(5):1555-1563

[5] 周良輔.重視顱腦創(chuàng)傷后凝血功能障礙的診斷和治療[J].中華創(chuàng)傷雜志,2015,31(8):673-675.

[6] Franko J,Kish KJ,O'Connell BG,et al.Advanced age and preinjury warfarin anticoagulation increase the risk of mortality after head trauma[J].J Trauma,2006,61(1):107-110.

[7] Allard CB,Scarpelini S,Rhind SG,et al.Abnormal coagulation tests are associated with progression of traumatic intracranial hemorrhage[J].J Trauma,2009,67(5):959-967.

[8] Dzik WH.The James Blundell Award Lecture 2006:transfusion and the treatment of haemorrhage:past,present and future[J].Transfus Med,2007,17(5):367-374.

[9] Karibe H,Hayashi T,Hirano T,et al.Surgical management of traumatic acute subdural hematoma in adults:a review[J].Neurol Med Chir(Tokyo),2014,54(11):887-894.

[10] Lendrum RA,Kotze JP,Lockey DJ,et al.Case studies in prehospital care from London HEMS:pre-hospital administration of prothrombin complex concentrate to the head-injured patient[J].Emerg Med J,2013,30(3):247-248.

[11] Raimondi P,Hylek EM,Aronis KN.Reversal agents for oral antiplatelet and anticoagulant treatment during bleeding events:current strategies[J].Curr Pharm Des,2017,23(9):1406-1423.

[12] Siracuse JJ,Robich MP,Gautam S,et al.Antiplatelet agents,warfarin,and epidemic intracranial hemorrhage[J].Surgery,2010,148(4):724-729;discussion 729-730.

[13] Grandhi R,Harrison G,Voronovich Z,et al.Preinjury warfarin,but not antiplatelet medications,increases mortality in elderly traumatic brain injury patients[J].J Trauma Acute Care Surg,2015,78(3):614-621.

[14] Joseph B,Pandit V,Meyer D,et al.The significance of platelet count in traumatic brain injury patients on antiplatelet therapy[J].J Trauma Acute Care Surg,2014,77(3):417-421.

[15] Washington CW,Schuerer DJ,Grubb RL Jr.Platelet transfusion:an unnecessary risk for mild traumatic brain injury patients on antiplatelet therapy[J].J Trauma,2011,71(2):358-363.

[16] Joseph B,Aziz H,Pandit V,et al.Low-dose aspirin therapy is not a reason for repeating head computed tomographic scans in traumatic brain injury:a prospective study[J].J Surg Res,2014,186(1):287-291.

[17] Davenport R.Pathogenesis of acute traumatic coagulopathy[J].Transfusion,2013,53 Suppl 1:23S-27S.

[18] Fortuna GR,Mueller EW,James LE,et al.The impact of preinjury antiplatelet and anticoagulant pharmacotherapy on outcomes in elderly patients with hemorrhagic brain injury[J].Surgery,2008,144(4):598-603;discussion 603-605.

[19] Olesen JB,Sorensen R,Hansen ML,et al.Non-vitamin K antagonist oral anticoagulation agents in anticoagulant na?ve atrial fibrillation patients:Danish nationwide descriptive data 2011-2013[J].Europace,2015,17(2):187-193.

[20] Hylek EM,Held C,Alexander JH,et al.Major bleeding in patients with atrial fibrillation receiving apixaban or warfarin:The ARISTOTLE Trial(Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation):Predictors,Characteristics,and Clinical Outcomes[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(20):2141-2147.

[21] Flaker GC,Eikelboom JW,Shestakovska O,et al.Bleeding during treatment with aspirin versus apixaban in patients with atrial fibrillation unsuitable for warfarin:the apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment(AVERROES)trial[J].Stroke,2012,43(12):3291-3297.

[22] Abraham NS,Singh S,Alexander GC,et al.Comparative risK of gastrointestinalbleeding with dabigatran,rivaroxaban,and warfarin:population based cohort study[J].BMJ,2015,350:h1857.[23] Pozzessere A,Grotts J,Kaminski S.Dabigatran use does not increase intracranial hemorrhage in traumatic geriatric falls when compared with warfarin[J].Am Surg,2015,81(10):1039-1042.

[24] Goldhaber SZ,Polak JF,Feldstein ML,et al.Efficacy and safety of repeated boluses of urokinase in the treatment of deep venous thrombosis[J].Am J Cardiol,1994,73(1):75-79.

[25] Medcalf RL.The traumatic side of fibrinolysis[J].Blood,2015,125(16):2457-2458.

[26] Bolliger D,Zenklusen U,Tanaka KA.Point-of-care coagulation management algorithms during ECMO support:are we there yet?[J].Minerva Anestesiol,2016,82(9):1000-1009.

[27] Scudday T,Brasel K,Webb T,et al.Safety and efficacy of prophylaCTic anticoagulation in patients with traumatic brain injury[J].J Am Coll Surg,2011,213(1):148-153;discussion 153-154.

[28] Li S,Marks JA,Eisenstadt R,et al.Enoxaparin ameliorates posttraumatic brain injury edema and neurologic recovery,reducing cerebral leukocyte endothelial interactions and vessel permeability in vivo[J].J Trauma Acute Care Surg,2015,79(1):78-84.

[29] Goldstein JN,Greenberg SM.Should anticoagulation be resumed after intracerebral hemorrhage?[J].Cleve Clin J Med,2010,77(11):791-799.

[30] Hawryluk GW,Austin JW,Furlan JC,et al.Management of anticoagulation following central nervous system hemorrhage in patients with high thromboembolic risk[J].J Thromb Haemost,2010,8(7):1500-1508.

[31] Yeon JY,Kong DS,Hong SC.Safety of early warfarin resumption following burr hole drainage for warfarin-associated subacute or chronic subdural hemorrhage[J].J Neurotrauma,2012,29(7):1334-1341.

[32] Ruff CT,Giugliano RP,Braunwald E,et al.Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation:a meta-analysis of randomised trials[J].Lancet,2014,383(9921):955-962.

[33] Shrestha S,Coy S,Bekelis K.Oral antiplatelet and anticoagulant agents in the prevention and management of ischemic stroke[J].Curr Pharm Des,2017,23(9):1377-1391.