卵巢低反應患者應用坤泰膠囊治療一例

孫婧 宋琳

作者單位：450052 鄭州大學第一附屬醫(yī)院生殖與遺傳?？漆t(yī)院

卵巢低反應（POR）是體外受精-胚胎移植（IVF-ET）中相當棘手的問題，其診斷標準為：滿足以下≥2項：（1）年齡≥40歲或具有其他卵巢低反應高危因素，如卵巢手術等。（2）常規(guī)刺激方案下，獲卵數≤3個。（3）竇卵泡數＜5～7個或抗苗勒管激素＜0.5～1.1ng/ml。IVF-ET成功的關鍵在于采取最佳的超排卵方案以及獲得適量的優(yōu)質卵子和胚胎。卵巢低反應導致IVF-ET周期取消率升高，即使治療周期不取消，獲卵率也低，可供移植的胚胎少，治療結局不良。超促排卵中卵巢低反應的發(fā)生與卵巢儲備下降、卵巢反應性降低有關。因此，改善卵巢儲備功能，提高卵巢反應性，或許可在一定程度上改善POR患者IVF-ET的治療結局。本文回顧性分析1例卵巢低反應患者應用坤泰膠囊改善卵巢功能并獲得臨床妊娠的臨床資料?，F報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，女，33歲，2016年11月16日就診。病史：結婚4年，女方為初婚，男方為再婚，性生活正常。婚后月經欠規(guī)律，量中，無痛經。2015年當地醫(yī)院行輸卵管通液術，雙側輸卵管通而不暢。2015年8月當地醫(yī)院行腹腔鏡監(jiān)視下宮腔鏡下雙側輸卵管導絲介入手術。后B超監(jiān)測排卵1個周期，自述卵泡發(fā)育不佳，未孕。2016年12月本中心宮腔鏡檢查示：宮腔未見異常，雙側輸卵管通暢。男方精液常規(guī)示：濃度38×106/ml，前向運動精子16%，非前向運動精子6%，不活動精子77%，正常精子形態(tài)率3.8%，現來本中心助孕治療。2016年11月基礎內分泌示：卵泡生成激素（FSH）11.85mIU/ml，雌二醇（E2）＜5pg/ml，孕酮（P）0.36ng/ml，催乳素（PRL）18.83ng/ml，黃體生成素（LH）4.9mIU/ml，睪酮（T）0.5ng/ml，抗苗勒管激素（AMH）0.48ng/ml。診斷：原發(fā)不孕，卵巢功能減退。

1.2 治療經過 2017年1月本中心行第1周期常規(guī)體外受精胚胎移植助孕，采用卵泡期長效方案，于月經第2天B超提示基礎卵泡4個，當日注射長效達菲林3.75mg后31d果納芬150IU聯(lián)合HMG150IU和賽增4.5IU啟動，應用Gn 18d，注射HCG扳機日，直徑＞14mm卵泡5枚，E2：3180pg/ml，LH：0.66mIU/ml，P0.87ng/ml。絨毛膜促性腺激素（HCG）扳機后37h后取卵，獲卵6枚，2PN 4枚，2枚多極體，卵子質量差，正常受精2枚，形成1枚III級胚胎行囊胚培養(yǎng)，未培養(yǎng)成囊胚，無可移植胚胎。后口服坤泰膠囊3次/d，1次4粒，服用3個月治療。服用坤泰膠囊前月經第3天情況：（1）基礎內分泌示：FSH：10.06mIU/ml，E2：58.67pg/ml，P：0.72ng/ml，PRL：24.22ng/ml，LH：3.35mIU/ml，T：0.19ng/ml，AMH 0.44ng/ml。（2）右側基礎卵泡2個，左側基礎卵泡2個。（3）測卵巢血流情況：右側卵巢血流速度峰值（PSV）5.94cm/s，阻力指數（RI）0.44，搏動指數（PI）0.6，血管化指數（VI）0.296，血流指數（FI）20.276，血管化血流指數（VFI）0.06。左側卵巢PSV 6.1cm/s，RI 0.58，PI 0.81，VI 0.359，FI 24.235，VFI 0.087。服用3個月后，第4次月經第3天情況：（1）基礎內分泌示：FSH：10.96mIU/ml，E2：30.41pg/ml，P：0.78ng/ml，PRL：22.33ng/ml，LH：4.7mIU/ml，T：0.24ng/ml，AMH 0.40ng/ml。（2）右側基礎卵泡3個，左側基礎卵泡4個。（3）測卵巢血流情況：右側卵巢PSV：4.64cm/s，RI：0.54，PI：0.59，VI：0.899，FI：23.9，VFI：0.215。左側卵巢PSV：4.64cm/s，RI：0.42，PI：0.75，VI：0.591，FI：23.235，VFI：0.137。

進入周期，行第2周期卵胞漿內單精子顯微受精胚胎移植助孕，采用拮抗劑方案，HMG300IU啟動，Gn應用12d，注射HCG扳機日，直徑＞14mm卵泡5枚，E2 2638pg/ml，LH 3.26mIU/ml，P 1.46ng/ml。HCG扳機后37h后取卵，獲卵9枚，2PN 3枚，正常受精3枚，形成2枚胚胎（Ⅱ/8及III/5），移植后14d血hCG示175mIU/ml。18d復查血HCG示868.7mIU/ml。移植后35d B超示：宮內早孕，可見胎芽胎心搏動。

2 討論

2.1 卵巢低反應 POR多由卵巢儲備降低引起，卵巢儲備功能是指卵巢皮質區(qū)卵泡生長、發(fā)育、形成可受精的卵母細胞的能力，代表女性配子發(fā)生及雄性激素生成的能力，卵巢內存留的可募集始基卵泡數目減少，卵巢產生卵子能力減弱，卵泡質量下降，導致女性生育能力下降。主要體現在女性40歲以前，基礎FSH、FSH/LH、E2的升高，AMH及INHB的下降等方面，但又不能僅憑其中一方面判斷為卵巢儲備功能下降，而需要應用多種指標聯(lián)合預測卵巢儲備功能。

2.2 抗苗勒試管激素 AMH由性腺分泌，且血清AMH水平不受月經周期和外源性性激素的影響，AMH由卵巢顆粒細胞產生，最初表達于初級卵泡的顆粒細胞層，在竇前卵泡及小竇狀卵泡中表達最強。研究表明血清與竇卵泡數量呈正相關，測量AMH水平可間接反映原始卵泡庫存情況。Knauff等［1］發(fā)現，與竇卵泡數相比，AMH與卵泡池耗竭程度更具相關性，并且AMH水平更準確地評估卵巢儲備功能的衰退。已有研究證實AMH能作為卵巢功能損害的早期可靠指標，而且它的下降早于其他標志物變化［2］。

2.3 卵巢血流 另外研究者們公認卵巢血流的變化能較深入地反映卵巢功能的活動和病理現象。卵巢動脈是從卵巢門處以螺旋狀穿過卵巢實質，且越分支越細，形成毛細血管動脈部分，即構成卵巢髓質重要部分。卵巢表面由無血管的生殖上皮和下面的結締組織所包繞。卵巢血管的螺旋結構有利于卵巢結構周期性大小的變化，如卵泡和黃體的發(fā)育，當其長大時動脈伸直變大，排卵后和黃體萎縮后又恢復到原來狀態(tài)。卵巢血流信號的特征是低速小血管的多普勒波形隨卵巢活動的不同階段而變化。Achiron等［3］曾做過一項較長期的觀察，發(fā)現卵巢內血流在優(yōu)勢卵泡期或黃體期脈沖波幅和RI減低，反映血管阻力減低和卵巢血供增加。卵巢內的始基卵泡無單獨的血供，而依賴于卵巢基質血流。PSV增高者，卵巢的灌注增加，在同等劑量的促性腺激素刺激下，會有更多的激素被運送給顆粒-泡膜細胞復合體，促進更多卵泡的發(fā)育。因此，測定PSV以預測卵巢對Gn的反應性可能有意義。采用彩色多普勒監(jiān)測基礎狀態(tài)下卵巢間質動脈血流指標PSV、RI、PI。如RI、PI、PSV低，說明血管阻力低，卵巢和子宮血流灌注好，卵巢儲備較好。RI、PI高，反映卵巢和子宮血流阻力高，灌注差，存在供血障礙，卵泡缺血缺氧，可使卵泡的發(fā)育、激素分泌受到影響，導致IVF周期不僅獲卵數減少，進而使卵母細胞、胚胎質量和著床率、妊娠率下降。VI、FI、VFI反映所測量感興趣區(qū)域內血管數以及血流的強度，該指標越高，說明卵巢血供越好。

坤泰膠囊處方由熟地黃、白芍、阿膠、茯苓、黃芩、黃連組成，功效為益腎填精、滋陰降火、交通心腎，主治更年期綜合征中醫(yī)辨證屬肝腎陰虛證，癥見烘熱面赤、頭暈耳鳴、腰膝酸軟或足跟痛、少寐多夢、急躁易怒、陰部干澀或皮膚瘙癢者。臨床上不僅用于改善更年期癥狀，同時用于改善卵巢反應性。在108例卵巢功能低下患者中的前瞻隨機對照研究中，發(fā)現應用坤泰膠囊組3個月療程后AMH水平、AFC數有所升高，且較應用DHEA患者改善明顯，應用坤泰膠囊患者妊娠率以及獲卵率較應用DHEA患者有所增加［4］。本例患者從各項指標上看，服用3個月的坤泰膠囊后卵巢功能以及卵巢血流指標均有所好轉，第二次獲卵數較第一次獲卵數增多，形成胚胎質量較第一次有所改善，且獲得臨床妊娠。通過本例患者，通過各項指標觀測到坤泰膠囊對于卵巢低反應患者有較好改善作用，仍需要更多樣本量進一步證實。