紅細(xì)胞分布寬度與心房顫動(dòng)相關(guān)性

張鵬 盧平 羅駿

紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是血細(xì)胞分析中常見指標(biāo)，可反映外周循環(huán)血液中紅細(xì)胞變異性的大小。既往研究發(fā)現(xiàn)，RDW升高是心血管患者不良轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，RDW的升高與急慢性心力衰竭[1-3]、心肌梗死[4]、腹膜透析[5]、冠狀動(dòng)脈(簡(jiǎn)稱冠脈)造影[6]、經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈置換[7]等密切相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，RDW與心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后等方面亦有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，筆者綜述近年來RDW與心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)相關(guān)性方面研究進(jìn)展。

1 RDW與房顫相關(guān)性

1.1RDW在正常人群中房顫發(fā)生的相關(guān)性 Adamsson等[8]在一項(xiàng)納入27 124名既往無房顫病史受試者(年齡在45～73歲，其中女性占62%)的前瞻性研究。平均隨訪13.6年，其中1894例受試者隨訪期間發(fā)生房顫，在去除其它混雜因素后發(fā)現(xiàn)該人群中房顫的發(fā)生率隨著RDW四分位間距的升高而逐漸升高，RDW位于后1/4的與前1/4相比發(fā)生房顫的危險(xiǎn)比為1.33(95%可信區(qū)間為1.16～1.53，P<0.001),因此認(rèn)為在普通中老年人群中RDW升高與房顫的發(fā)生密切相關(guān)，隨著RDW的升高預(yù)示著房顫發(fā)生概率逐漸增加。

1.2RDW在正常人群與房顫患者中的相關(guān)性 Güng?r等[9]在一病例對(duì)照研究中納入117名非瓣膜性房顫患者，其中103名陣發(fā)性房顫，14名慢性房顫，以及60位健康匹配對(duì)照人群。與對(duì)照人群相比，房顫患者RDW升高明顯(13.4% vs 12.6%；P=0.01)。行多元回歸分析發(fā)現(xiàn)RDW是非瓣膜性房顫患者房顫發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其比數(shù)比OR為4.18(95%可信區(qū)間：2.15～8.15)。同樣，Liu等[10]亦證實(shí)了此結(jié)論。該研究納入133名非瓣膜性陣發(fā)性房顫患者以及101名匹配了性別、年齡、動(dòng)脈硬化等危險(xiǎn)因素后對(duì)照組。與對(duì)照組相比，房顫患者RDW明顯升高(12.7% vs 12.4%；P<0.05)，行多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，RDW可獨(dú)立預(yù)測(cè)陣發(fā)性房顫的發(fā)生，其比數(shù)比OR為1.63(95%可信區(qū)間；1.01～2.61)，進(jìn)一步受試者工作曲線分析得出當(dāng)RDW值大于12.5%時(shí)，預(yù)測(cè)陣發(fā)性房顫發(fā)生的靈敏度為48%，特異度為67%。因此，認(rèn)為不僅是在普通人群中RDW對(duì)房顫的發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值，在非瓣膜性房顫人群中，RDW亦明顯升高。

1.3RDW在心臟術(shù)后房顫發(fā)生或復(fù)發(fā)的相關(guān)性 許多研究發(fā)現(xiàn)，RDW與房顫導(dǎo)管消融、冠脈搭橋以及瓣膜術(shù)后房顫的發(fā)生亦顯著相關(guān)。Ertas等[11]回顧性分析了132例非急診冠脈搭橋術(shù)后發(fā)生房顫患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前RDW高的患者術(shù)后發(fā)生房顫的比例明顯高于較低患者(13.9% vs13.3%；P=0.03)，當(dāng)患者術(shù)前RDW值大于13.4%，預(yù)測(cè)術(shù)后患者房顫發(fā)生的靈敏度為61%，特異度為60%。同樣的結(jié)論在Akar等[12]一納入91名選擇性冠脈搭橋術(shù)患者的隊(duì)列研究中被證實(shí)，該研究中25名術(shù)后發(fā)生房顫患者其術(shù)前RDW值相比未發(fā)生者明顯更高(13.2%±0.9% vs 12.8%±0.9%,P=0.03)，進(jìn)一步行多元回歸分析得出RDW可獨(dú)立預(yù)測(cè)術(shù)后房顫的發(fā)生(OR:1.93；1.02～3.65；P=0.04)。Korantzopoulos等[13]進(jìn)一步報(bào)道了RDW在冠脈搭橋以及瓣膜術(shù)后發(fā)生房顫的預(yù)測(cè)價(jià)值。該研究納入109名行體外循環(huán)下冠脈搭橋或瓣膜手術(shù)患者，平均年齡在66.9歲。多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，RDW是術(shù)后房顫發(fā)生的唯一預(yù)測(cè)因子。其最佳截值為13.35%，該截值下曲線面積占0.7(P=0.001),靈敏度80%，特異度70%。此外，除了冠脈搭橋及瓣膜手術(shù)外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)房顫患者本身在行導(dǎo)管消融術(shù)前其RDW數(shù)值對(duì)術(shù)后房顫復(fù)發(fā)情況亦有顯著相關(guān)性，具有術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。Gurses等[14]在一橫斷面前瞻性研究中納入299例[年齡在(55.4±10.6)歲，其中男性占147名]有癥狀的陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者行冷凍消融術(shù)。消融術(shù)后平均隨訪24個(gè)月發(fā)現(xiàn)房顫復(fù)發(fā)70例，復(fù)發(fā)患者其RDW值較未復(fù)發(fā)組明顯偏高(14.30%±0.93% vs 13.52%±0.93%；P<0.001)，多變量COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析示RDW是消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(HR：1.88；95 %可信區(qū)間1.41～2.50；P<0.001)，其最佳截點(diǎn)值為13.75%，因此認(rèn)為當(dāng)房顫患者行消融術(shù)前其RDW大于13.75%，其消融后房顫復(fù)發(fā)的靈敏度78%，特異度70%。同樣的結(jié)論在Li等[15]研究中亦被證實(shí)，該研究納入104例患者，平均隨訪30個(gè)月。受試者工作曲線分析發(fā)現(xiàn)RDW對(duì)房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)具有預(yù)測(cè)價(jià)值，當(dāng)RDW大于12.15%時(shí)，曲線下的面積為0.658，靈敏度達(dá)82.5%，特異度為50.7%(P=0.009)。

1.4RDW在房顫血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)中的相關(guān)性 近年來研究發(fā)現(xiàn)，RDW與房顫血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面亦有預(yù)測(cè)評(píng)估價(jià)值。Liu等[16]在納入99名房顫患者(陣發(fā)性房顫68例，持續(xù)性31例),依據(jù)CHADS2/CHA2DS2-VASc評(píng)分分為高風(fēng)險(xiǎn)組≥2分，低風(fēng)險(xiǎn)組<2分。行多元回歸分析示RDW升高是CHADS2/CHA2DS2-VASc評(píng)分較高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其OR值分別為(2.184， 5.748；P<0.05)。Kurt等[17]在一納入320例房顫患者研究中亦得出相似結(jié)論，該研究指出RDW與CHA2DS2-VASc密切相關(guān)，且可獨(dú)立預(yù)測(cè) CHA2DS2-VASc 評(píng)分。此外，RDW與房顫患者左房血栓形成相關(guān)性方面亦有報(bào)道。Zhao等[18]在納入88名非瓣膜性房顫患者行經(jīng)食道超聲檢查將患者分組。一組為左房血栓(LAT)或左房自發(fā)性超聲對(duì)比現(xiàn)象(LASEC)，另一組為正常組。受試者工作曲線分析得出RDW與LAT/LASEC的出現(xiàn)具有預(yù)測(cè)價(jià)值，其截值為12.55%，曲線下面積為64.1%(靈敏度為63.6%，特異度60%)。此外，在左房血栓脫落形成腦動(dòng)脈栓塞方面，RDW仍有預(yù)測(cè)價(jià)值。Saliba等[19]在一納入41 140名非瓣膜性房顫患者以卒中為終點(diǎn)事件的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，隨著四分位間距RDW值的升高，該組受試者卒中的發(fā)生率逐漸升高，RDW>14.5%與≤14.5%相比較，發(fā)生卒中的危險(xiǎn)比為1.29 (95%可信區(qū)間,1.17～1.42)。

1.5RDW與相關(guān)疾病伴發(fā)房顫的相關(guān)性 房顫多發(fā)生于中老年人群，該類人群中常伴有高血壓、糖尿病、心力衰竭、冠心病等其它疾病。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在高血壓伴房顫患者中，RDW亦有預(yù)測(cè)價(jià)值。Sarikaya 等[20]在一回顧性研究納入126名受試者(其中高血壓伴房顫63例，單獨(dú)高血壓63例)，其中高血壓伴房顫組與單純高血壓組相比較，前者RDW值明顯較高(15.13%±1.58% vs 14.05%±1.15%；P<001)。行多元回歸分析表明RDW、左房直徑是高血壓患者伴發(fā)房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR:1.846； 95%可信區(qū)間:1.221～2.793；P<0.05)，進(jìn)一步受試者工作曲線分析其最佳截值為14.195%靈敏度達(dá)71.4%，特異度為56%。此外，在病竇綜合征中慢快綜合征快速型房顫類型中亦發(fā)現(xiàn)RDW與其顯著相關(guān)。Korantzopoulos等[21]納入101例病竇綜合征患者(慢快綜合征32例，其它類型69例)，發(fā)現(xiàn)慢快綜合征患者RDW明顯偏高[14.7 (13.6～15.4)% vs 13.7 (13.4～14.3)%；P=0.02]，行多變量分析示RDW是該類患者獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR:1.58；95% 可信區(qū)間:1.06～2.85；P=0.04)，進(jìn)一步受試者工作曲線分析其最佳截值為14%，該截值下曲線面積占69%，靈敏度達(dá)70%，特異度為69%。

1.6RDW與房顫患者預(yù)后相關(guān)性 Saliba等[22]納入69 412例房顫患者，以全因死亡率為終點(diǎn)事件的研究中，發(fā)現(xiàn)兩年累計(jì)全因死亡率隨著RDW四分位間距的升高而逐漸升高(9.8%,13.6%,18.8%, 28.5%)。在除外年齡、性別、貧血、心血管危險(xiǎn)因素、并發(fā)病以及藥物的使用后，與前25%RDW相比,后25%死亡危險(xiǎn)比為1.90 (1.79～2.00)。除基線RDW值外，整個(gè)病程中RDW的改變對(duì)全因死亡率亦有預(yù)測(cè)價(jià)值。該結(jié)論在一納入300例房顫患者以全因死亡率和主要心血管不良事件為終點(diǎn)事件的研究中亦被證實(shí)，該研究平均隨訪3.2年。行多變量COX回歸分析示RDW與全因死亡率及主要心血管不良事件獨(dú)立相關(guān)，危險(xiǎn)比分別為1.024 (95%可信區(qū)間:1.012～1.036,P<0.001)、1.012(95% 可信區(qū)間: 1.002～1.023,P=0.023)，進(jìn)一步受試者工作曲線分析發(fā)現(xiàn)RDW預(yù)測(cè)全因死亡率的截值為13.85%，曲線下面積為68.2%(P<0.001)，RDW預(yù)測(cè)主要心血管不良事件截值為13.55%，曲線下面積為61.7%(P=0.001)[23]。因此認(rèn)為RDW在房顫患者長(zhǎng)短期預(yù)后方面亦有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 RDW與房顫之間的相關(guān)機(jī)制

關(guān)于RDW與房顫發(fā)生的具體機(jī)制尚不十分清楚，有學(xué)者研究認(rèn)為RDW的升高與患者的氧化應(yīng)激、炎癥狀態(tài)[24]、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活[25]有關(guān)。外周血中高RDW水平提示機(jī)體處于炎癥狀態(tài)[26-27]。炎癥因子能抑制造血干細(xì)胞對(duì)促紅細(xì)胞生成素的敏感性，亦可抑制紅細(xì)胞凋亡促其成熟，因此增加紅細(xì)胞的變異性使得RDW升高[28]。Zhao等[27]在犬快速心房起搏模型中亦證實(shí)紅細(xì)胞分布寬度與相關(guān)炎癥及氧化指標(biāo)相關(guān)。而且，目前普遍認(rèn)為房顫的發(fā)生與維持亦與炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌的激活等相關(guān)。RDW增加時(shí)，其變形能力下降使得微循環(huán)發(fā)生障礙從而導(dǎo)致組織缺氧、處于炎癥狀態(tài)，氧化應(yīng)激及炎癥因子亦可引起心房細(xì)胞內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)及血栓形成[28]。然而，有學(xué)者認(rèn)為炎癥所起的作用非常有限。Adamsson等[8]提出白細(xì)胞(WBC)升高亦是反應(yīng)機(jī)體炎癥的一項(xiàng)指標(biāo)，房顫患者RDW與WBC均可見升高，且存在相關(guān)性，但統(tǒng)計(jì)學(xué)校正WBC后并未改變RDW與房顫的相關(guān)性，因此認(rèn)為炎癥在RDW與房顫間的機(jī)制可能微乎其微。這與Gurses等[14]的研究結(jié)果相似，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)也是炎癥指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)其升高與房顫復(fù)發(fā)密切相關(guān)。然而，在統(tǒng)計(jì)學(xué)校正 hs-CRP與WBC后發(fā)現(xiàn)，RDW是房顫獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。因此認(rèn)為，炎癥在房顫RDW與房顫作用有限。此外，有學(xué)者認(rèn)為紅細(xì)胞可攜帶氧到組織中，也通過釋放細(xì)胞核苷酸及其他介質(zhì)調(diào)節(jié)心血管功能，紅細(xì)胞形態(tài)的改變直接影響該功能的正常作用而直接起影響作用[29]。雖然眾說紛紜，但RDW與房顫的具體機(jī)制仍未有信服的定論，有待進(jìn)一步研究。

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