關(guān)于冠脈側(cè)支循環(huán)形成影響因素的研究進(jìn)展

陽(yáng)卓良 譚華清 唐湘宇

冠心病患者冠脈之間存在一些細(xì)小的吻合支，這些吻合支在正常情況下處于關(guān)閉狀態(tài)，當(dāng)冠脈血管狹窄＞70%時(shí)，這些血管的吻合支會(huì)受到缺血、缺氧等應(yīng)激的刺激，并逐漸開放形成側(cè)支循環(huán)[1]。有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，冠心病患者即使冠狀動(dòng)脈狹窄程度相近，其臨床表現(xiàn)及預(yù)后也呈現(xiàn)非常明顯的不均一性，冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)（CCC）的形成情況是導(dǎo)致這種不均一性的重要因素之一[2]。多年來(lái)對(duì)冠脈側(cè)支循環(huán)的研究從未中斷過(guò)。良好的側(cè)支循環(huán)能夠挽救心肌細(xì)胞的壞死，延長(zhǎng)局部缺血心肌的存活時(shí)間，限制急性心肌梗死面積，改善左心室功能，減少不良事件的發(fā)生[3]。目前對(duì)側(cè)支生成建立的諸多研究中，比較公認(rèn)的結(jié)論是冠狀動(dòng)脈狹窄程度是影響側(cè)支生成的最重要因素[4]。但即使相似的狹窄程度，患者的側(cè)支生長(zhǎng)情況仍有很大差異，說(shuō)明存在更為重要的因素影響側(cè)支循環(huán)的形成。目前對(duì)引起不同個(gè)體之間側(cè)支生成差異的影響因素存在爭(zhēng)議，尚未有定論。本文就近年來(lái)關(guān)于冠脈側(cè)支循環(huán)的形成機(jī)制，影響冠脈側(cè)支循環(huán)形成的疾病、藥物及相關(guān)生化因素進(jìn)行綜述。

1 冠脈側(cè)支循環(huán)形成的機(jī)制

目前研究認(rèn)為側(cè)支循環(huán)有兩種形成機(jī)制，即血管新生和血管重塑。血管新生包括血管形成和血管生成兩種形式。血管形成是來(lái)源于骨髓的血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cell，EPC）或干細(xì)胞在缺血、缺氧等刺激下，經(jīng)過(guò)動(dòng)員、增殖、分化和重塑形成新的血管。而血管生成是微血管以出芽的方式從已存在的血管床長(zhǎng)出，并形成新的血管分支及毛細(xì)血管叢，是已存在于血管內(nèi)成熟的經(jīng)過(guò)充分分化的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和重塑的結(jié)果。血管重塑指的是已經(jīng)存在的側(cè)支血管的擴(kuò)張開放，這些側(cè)支平時(shí)沒(méi)有功能，僅在冠脈高度狹窄或閉塞時(shí)才開放發(fā)揮功能。冠脈閉塞后，在血管壓力階差、缺血等刺激下，側(cè)支循環(huán)可迅速開放，并伴隨著血管新生[5,6]。血管的新生為固有側(cè)支的開放提供良好基礎(chǔ)，可以使側(cè)支循環(huán)的效果最大化；同時(shí)側(cè)支循環(huán)的開放，增加了供血供氧，也促進(jìn)了血管的新生，血管新生的旺盛是維持血管重塑、加強(qiáng)心肌供氧供血的重要支持。

2 影響側(cè)支循環(huán)形成的生化因素

2.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 研究[7]表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vaarendotsculhelial growth factor，VEGF）、成纖維生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derivedgrowth factor，PDGF）等參與了CCC的形成。VEGF和內(nèi)皮他丁則分別是促進(jìn)和抑制側(cè)支血管形成的關(guān)鍵因子。其中VEGF通過(guò)FLT-1和FLT-KDR受體直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激其增殖、遷移、小管形成[8]，具有強(qiáng)大的促血管生成作用。早前有研究[9]發(fā)現(xiàn)，VEGF在CCC的形成中起重要作用，血漿中VEGF水平與CCC的形成呈正相關(guān)。MiR-126是VEGF信號(hào)通路中的正調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)VEGF表達(dá)。而miRNA-145可以通過(guò)抑制VEGF的表達(dá)參與血管的新生及血管平滑肌細(xì)胞表型的改變[10,11]。有研究顯示，血漿中VEGF水平與CCC的建立呈正相關(guān)，miRNA-145相對(duì)表達(dá)與CCC呈負(fù)相關(guān)，且miRNA-145與VEGF呈負(fù)相關(guān)。隨著新技術(shù)的發(fā)展會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的因子通過(guò)VEGF途徑影響側(cè)支循環(huán)的形成。

2.2 一氧化氮（NO） 低氧環(huán)境可增加內(nèi)皮細(xì)胞NO的分泌。NO作為一個(gè)重要的擴(kuò)張血管物質(zhì)及信號(hào)遞質(zhì)，在冠脈側(cè)支的形成中起重要作用。NO是內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞中氨基酸轉(zhuǎn)化過(guò)程中內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）所催化產(chǎn)生的副產(chǎn)品。NO能夠通過(guò)舒張小血管來(lái)調(diào)節(jié)CCVs的功能，還可以介導(dǎo)VEGF的血管生成作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)NOS對(duì)側(cè)支循環(huán)的作用主要是基于血管新生這一機(jī)制[9]。

2.3 內(nèi)皮祖細(xì)胞 內(nèi)皮祖細(xì)胞是骨髓單個(gè)核細(xì)胞中的一種，在毛細(xì)血管形成、防止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，以至在側(cè)支循環(huán)的形成中起著重要作用[12]。Wu等[13]選取了35例在某一主要血管發(fā)生慢性閉塞的患者，在造影后抽取其外周血進(jìn)行內(nèi)皮祖細(xì)胞培養(yǎng)，記錄群落形成單位（CFUs）及培養(yǎng)基中的血管生長(zhǎng)因子。結(jié)果對(duì)比側(cè)支循環(huán)形成不良的患者（Rentrop=0～1，n=13），側(cè)支循環(huán)良好（Rentrop=2～3，n=23）的患者內(nèi)皮祖細(xì)胞的CFUs數(shù)量上升（P=0.023），衰老細(xì)胞下降（P=0.010），bFGF 的水平上升（P=0.036）。

2.4 血脂與冠脈側(cè)支循環(huán)形成的相關(guān)性 Hsu等[14]發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)人群非HDL-C水平（低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇）與冠心病嚴(yán)重程度有關(guān)，同時(shí)也是冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的最有力預(yù)測(cè)。Dincer等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病患者給予他汀類藥物降脂治療，可更好地與冠狀動(dòng)脈側(cè)支發(fā)展相連，進(jìn)一步說(shuō)明血脂異常與冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成有一定關(guān)系。目前的數(shù)據(jù)表明[16]，血清脂蛋（a）［Lp（a）］水平是對(duì)使用 Rentrop 分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估的差CCC的有價(jià)值且獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Wu等[13]發(fā)現(xiàn)，脂蛋白（a）相關(guān)LPA基因可能是中國(guó)漢族人群冠狀動(dòng)脈疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是女性和老年人，脂蛋白a越高冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能越差，側(cè)支循環(huán)形成不充分。

3 影響冠脈側(cè)支循環(huán)形成的臨床因素

3.1 冠脈病變 側(cè)支循環(huán)的形成受很多因素影響。此前有研究表明，冠狀動(dòng)脈狹窄程度、完全閉塞的存在、右冠狀動(dòng)脈狹窄、多處嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈狹窄和病變持續(xù)時(shí)間均與冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的發(fā)展密切相關(guān)[5]。近幾年有研究者按良好和不良側(cè)支分組，發(fā)現(xiàn)右冠狀動(dòng)脈閉塞較左前降支和左回旋支閉塞更易形成側(cè)支循環(huán)[17]。其原因可能是由于心室收縮期右冠狀動(dòng)脈內(nèi)驅(qū)動(dòng)壓較高而右心室張力較低，容易形成較大冠脈壓力階差，產(chǎn)生側(cè)支循環(huán)。

3.2 高血壓 高血壓患者常有冠脈儲(chǔ)備能力障礙，無(wú)心臟增大及肥厚的高血壓患者即發(fā)現(xiàn)冠脈儲(chǔ)備顯著下降。冠脈側(cè)支循環(huán)的開放和建立正是對(duì)心肌相對(duì)缺血、冠脈儲(chǔ)備力下降、心肌耗氧增加的一種代償，側(cè)支循環(huán)與左室壁厚度呈正相關(guān)[18]。盡管以往有關(guān)高血壓與冠脈側(cè)支循環(huán)關(guān)系的臨床研究存在許多爭(zhēng)論，但大多數(shù)研究報(bào)道高血壓與冠脈側(cè)支循環(huán)呈負(fù)相關(guān)[19]。Koerselman等[20]對(duì)237例行冠脈造影的冠心病患者進(jìn)行橫向研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓的患者側(cè)支循環(huán)狀況要差于無(wú)高血壓者。并且通過(guò)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，存在側(cè)支的患者，側(cè)支Rentrop等級(jí)與收縮壓、脈壓呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)。然而我們認(rèn)為，高血壓患者往往存在左室壁厚度增加，側(cè)支循環(huán)與左室壁厚度或許存在相關(guān)性。因此，高血壓與側(cè)支形成之間的相關(guān)性尚不明確，需更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。高血壓患者在無(wú)禁忌證的情況下一般選擇ACEI及ARB類降血壓藥物，有研究表明此類藥物可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的生成[12]。原因可能是血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)多種生長(zhǎng)因子的分泌，如VEGF、FGF、PDGF等。降壓藥物對(duì)側(cè)支的影響究竟是因?yàn)樗幬锉旧硭逻€是因?yàn)檠獕旱慕档退履壳吧袩o(wú)定論，需要進(jìn)一步研究。

3.3 糖尿病 Kilian等[21]的研究顯示，高血糖是冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的抑制因素。但糖尿病影響血管新生的機(jī)制尚未明確，根據(jù)以往研究總結(jié)可能有以下幾點(diǎn)：①慢性高血糖損害冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的發(fā)展。高血糖不僅使促血管新生因子分泌減少,同時(shí)也抑制血管新生因子活性。②糖尿病患者EPC的功能嚴(yán)重受損，無(wú)論1型還是2型糖尿病其EPC的增殖、黏附、整合入血管結(jié)構(gòu)以及成血管能力均顯著下降，導(dǎo)致其血管新生能力下降[22]。另外，胰島抵抗（IR）可以改變組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，抑制促血管生成因子的分泌量和活性，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能紊亂等，通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)抑制側(cè)支循環(huán)的形成。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，IR抑制側(cè)支循環(huán)形成的機(jī)制可能為：IR將導(dǎo)致內(nèi)皮祖細(xì)胞功能不全，使一氧化氮合酶的活性降低，NO產(chǎn)生減少，NO不僅可以通過(guò)舒張小血管調(diào)節(jié)側(cè)支循環(huán)的開放，還可以介導(dǎo)VEGF的血管生成作用，因此不利于側(cè)支循環(huán)的生成；同時(shí)IR還能直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的表達(dá)，存在IR時(shí)心肌細(xì)胞表達(dá)VEGF mRNA減少40%，心肌細(xì)胞表達(dá)VEGFR-2/KDR減少70%，直接導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)建立不足[23]。有研究[24]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者應(yīng)用胰島素可改善IR，促進(jìn)冠心病患者的側(cè)支循環(huán)建立。其機(jī)制可能與內(nèi)源性血管再生反應(yīng)增加和抑制抗血管再生介質(zhì)的生成有關(guān)，這為臨床干預(yù)IR提供了可能。但如何改善患者IR并從中獲益仍需進(jìn)一步的臨床研究。

3.4 尿毒癥 在Forbes[25]的研究中，選取了134例尿毒癥合并冠心病的患者（肌酐清除率＜80 ml/min）行冠狀動(dòng)脈造影檢查，與對(duì)照組（134例非冠心病患者）相比，尿毒癥患者冠脈側(cè)支Rentrop分級(jí)顯著低于對(duì)照組（1.29±0.88 比 2.18±1.3，P＜0.01），而冠脈側(cè)支評(píng)分與患者的肌酐值呈明顯的負(fù)相關(guān)性（r=-0.68，P＜0.01）。此外該研究還發(fā)現(xiàn)，腎功能不全對(duì)CCVs的影響?yīng)毩⒂谔悄虿⊥猓蚨景Y對(duì)側(cè)支循環(huán)的不利影響更甚于糖尿病。從生理學(xué)角度看，組織的低氧或缺血狀態(tài)是刺激血管新生的因素，但尿毒癥患者血紅蛋白降低引發(fā)的組織缺氧狀態(tài)，使其冠脈側(cè)支形成能力顯著下降。在同一個(gè)患者，糖尿病、高血壓和慢性腎病可協(xié)同作用，使冠脈側(cè)支循環(huán)形成不良。高血壓可能既是慢性腎病的原因，也可能是其結(jié)果。慢性腎病患者由于液體超負(fù)荷和通過(guò)腎素－血管緊張素系統(tǒng)產(chǎn)生血管活性物質(zhì)，進(jìn)而加重高血壓。糖尿病也可引起慢性腎病。終末期腎?。ㄉ踔聊I病早期）存在胰島素和糖代謝紊亂，通過(guò)各種機(jī)制引起胰島素抵抗。隨慢性腎病發(fā)展，胰島素抵抗越來(lái)越嚴(yán)重，且在高血壓的發(fā)生中具有重要的作用[26]。因此，慢性腎病可加劇高血壓和糖尿病，導(dǎo)致冠脈側(cè)支循環(huán)形成不良。

4 藥物

在近幾年的研究中，Zhang等[27]研究阿司匹林對(duì)心肌梗死的影響，他們發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可促進(jìn)大鼠心臟側(cè)支血管的形成，阿司匹林可以促進(jìn)冠脈側(cè)支循環(huán)的形成，血漿阿司匹林濃度可作為預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的獨(dú)立標(biāo)志[28]。ACEI及ARB類、他汀類、硝酸酯類、低分子肝素等藥物也影響側(cè)支循環(huán)，但證據(jù)尚不足；還有一些中成藥也在研究中。

5 其他

Ayhan等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，在血液學(xué)參數(shù)中，平均血小板體積（MPV）和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（N/L）與冠狀動(dòng)脈側(cè)支相關(guān)，對(duì)于穩(wěn)定型冠心病患者，高N/L對(duì)冠狀動(dòng)脈側(cè)支的發(fā)展有顯著的預(yù)測(cè)作用，因此，炎癥可能抑制側(cè)支循環(huán)的形成。高血漿網(wǎng)膜素-1水平與CCC發(fā)展有關(guān)，研究[30]結(jié)果表明，其可作為預(yù)測(cè)病變狹窄≥90%的冠狀動(dòng)脈閉塞患者側(cè)支循環(huán)的豐富程度。在對(duì)冠脈側(cè)支循環(huán)多年來(lái)的研究背景下，有研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種能有效促進(jìn)冠脈側(cè)支循環(huán)發(fā)生的方法[31-35]，不過(guò)還在臨床試驗(yàn)中，如粒細(xì)胞-單核巨噬細(xì)胞刺激因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、物理耐力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和體外反搏。

6 小結(jié)

冠脈之間存在一些細(xì)小的吻合支，這些吻合支在正常情況下處于關(guān)閉狀態(tài)，當(dāng)冠脈血管狹窄＞70%時(shí)，這些血管的吻合支會(huì)受到缺血缺氧等應(yīng)激的刺激，并逐漸開放形成側(cè)支循環(huán)。良好的側(cè)支循環(huán)相當(dāng)于“生物搭橋”，能夠挽救心肌細(xì)胞的壞死，延長(zhǎng)局部缺血心肌的存活時(shí)間，限制心肌梗死面積，改善左心室功能，減少不良事件的發(fā)生。側(cè)支循環(huán)可以滿足休息時(shí)心肌的血供需求，但增加心肌耗氧（例如運(yùn)動(dòng)）時(shí)往往不足?？刂蒲獕貉?、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、體外反搏等可以促進(jìn)側(cè)支血管的生長(zhǎng)。冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管發(fā)展情況能為預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的預(yù)后及指導(dǎo)治療提供有價(jià)值的線索。將來(lái)需要更進(jìn)一步的大規(guī)模研究，以檢驗(yàn)促進(jìn)冠脈側(cè)支循環(huán)的形成是否可以轉(zhuǎn)化為更好的臨床預(yù)后。

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