經(jīng)顱磁刺激在偏頭痛的預(yù)防及治療方面的應(yīng)用*

陳月秋 石靜萍

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南京 210000）

偏頭痛是一種常見致殘的腦功能障礙疾病，它主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的、多偏側(cè)、中重度、搏動樣的頭痛，三分之一的病人可以有一過的神經(jīng)先兆癥狀。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計顯示，全世界約15%人口受到偏頭痛不同程度的影響[1]。而在臨床應(yīng)用藥物改善其癥狀的過程中，藥物不當(dāng)使用而產(chǎn)生的耐藥性、成癮性現(xiàn)象極為常見，進一步損害病人的生理及心理健康，并給病人及全社會帶來沉重經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[2]，故近年來，各種非藥物的治療方案越來越受到研究者及臨床醫(yī)生的關(guān)注。

經(jīng)顱磁刺激 (transcranial magnetic stimulation,TMS) 是一種新興生物刺激技術(shù)，其原理是利用時變磁場產(chǎn)生感應(yīng)電流，以此影響大腦皮層神經(jīng)元電活動、血流量和新陳代謝，作為一種主動干預(yù)大腦功能的手段， 在臨床應(yīng)用中具有較好的安全性和耐受性[3]。國內(nèi)外關(guān)于TMS應(yīng)用于偏頭痛的預(yù)防及治療方面的研究很多[4～12]，大部分原始研究[4～7]及Meta分析[8,9]結(jié)果均證實了其有效性，但仍有部分學(xué)者對該療法的療效持懷疑態(tài)度[10～12]，且至今為止，其具體治療方案尚未形成統(tǒng)一意見。本文將結(jié)合偏頭痛發(fā)病機制，介紹TMS應(yīng)用于偏頭痛的預(yù)防和治療的現(xiàn)有治療方案及相應(yīng)原理、既往研究中存在的問題，并嘗試提出相應(yīng)改進建議，以便為臨床及相關(guān)科研工作提供參考。

1.偏頭痛的發(fā)病機制

偏頭痛的具體發(fā)病機制目前仍未明確，形成了多種學(xué)說，其中三種較為經(jīng)典，分別是：血管源性學(xué)說、三叉神經(jīng)血管學(xué)說、皮質(zhì)擴散性抑制學(xué)說，眾多研究者從其臨床特征、神經(jīng)影像等方面對其進行了深入探討。

傳統(tǒng)血管源性學(xué)說認(rèn)為偏頭痛的發(fā)生主要是血管舒縮功能障礙引起的：偏頭痛先兆期，顱內(nèi)血管痙攣收縮，引起局部腦區(qū)灌注不足，引發(fā)先兆；頭痛發(fā)作期，顱外血管擴張，血管活性物質(zhì)釋放，產(chǎn)生搏動性頭痛。然而，近年多項神經(jīng)影像學(xué)研究及臨床觀察顯示，腦膜或顱外動脈舒縮改變對偏頭痛的發(fā)生既非充分條件，也非必要條件，血管舒縮改變可能僅作為三叉神經(jīng)血管學(xué)說中的一環(huán)而存在[13]。

三叉神經(jīng)血管理論是近期學(xué)術(shù)界較為認(rèn)可的學(xué)說，由Moskowitz[14]提出，該學(xué)說認(rèn)為，腦膜血管壁外周三叉神經(jīng)痛覺感受器激活，引起血管周圍神經(jīng)釋放血管活性肽，進一步引發(fā)神經(jīng)源性炎癥，同時由于偏頭痛病人本身疼痛調(diào)節(jié)通路的異常，中樞痛覺傳導(dǎo)的抑制降低，共同引起了偏頭痛發(fā)作期癥狀。

皮質(zhì)擴散性抑制 (cortical spreading depression,CSD) 由Leao[15]提出，認(rèn)為多個神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的去極化，產(chǎn)生向周圍腦區(qū)擴散的神經(jīng)電活動的抑制，可導(dǎo)致多種神經(jīng)功能障礙。因視覺先兆進展方式與CSD極為相似，故應(yīng)用CSD解釋偏頭痛先兆的產(chǎn)生得到了許多學(xué)者的認(rèn)可。

此外，Aurora等[16]研究顯示，偏頭痛病人發(fā)作間期有包括枕葉皮質(zhì)在內(nèi)的多個腦區(qū)皮質(zhì)興奮性異常，表現(xiàn)為對感覺刺激的高反應(yīng)性，該期如果受到各種內(nèi)外因素的刺激，即可誘發(fā)偏頭痛發(fā)作。而后的腦磁圖研究包括Li等[17]、Liu等[18]也發(fā)現(xiàn)偏頭痛病人靜息態(tài)下包括額葉、顳葉等多個腦區(qū)皮質(zhì)興奮性異常。故偏頭痛的可能發(fā)病機制可總結(jié)為：發(fā)作間期皮質(zhì)興奮性的異常、CSD誘發(fā)先兆、三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活和中樞疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致頭痛發(fā)作。

2.經(jīng)顱磁刺激技術(shù)

1985年，Barker將平面線圈置于頭頂運動皮質(zhì)代表區(qū)，發(fā)現(xiàn)手部肌肉抽動，并通過小指外展肌表面電極記錄到運動誘發(fā)電位 (motor evoked potential,MEP)，這種設(shè)備后來被稱為TMS。相較于經(jīng)顱直流電刺激，TMS具有安全無創(chuàng)、無痛苦、操作簡便等特點，故其迅速取代電刺激，成為評估皮質(zhì)功能、研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理生理機制的重要工具[3]。

TMS技術(shù)發(fā)展至今，其刺激模式主要包括單脈沖經(jīng)顱磁刺激(single-pulse transcranial magnetic stimulation, sTMS)、雙脈沖經(jīng)顱磁刺激 (pair-pulse transcranial magnetic stimulation)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS) 及用作特殊用途的θ脈沖刺激 (theta burst stimulation,TBS)和四脈沖刺激 (quadri-pulse stimulation, QPS)等。

其中rTMS可以長時間(數(shù)分鐘至數(shù)小時)地調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性，低頻rTMS (頻率≤ 1 Hz)表現(xiàn)為抑制性，高頻rTMS (頻率≥5 Hz ，但一般不超過50 Hz) 表現(xiàn)為興奮性。

關(guān)于TMS的線圈類型，實驗研究及臨床應(yīng)用較多的線圈為圓形線圈和“8”字形線圈，前者刺激范圍大，但聚焦度差，更多應(yīng)用于臨床治療，而后者相較之下，聚焦度得到很大提高，故更多應(yīng)用于實驗研究。此外還有少見的slinky線圈、四葉形線圈、H線圈等，目前只用于實驗性研究[19]。

至于TMS的常用刺激強度，此處則需要引入靜息運動閾值 (resting motor threshold, RMT) 概念，即全身放松情況下，能在所支配肌肉表面檢測到50 μV的運動誘發(fā)電位時的最小刺激強度。實際操作中，研究者多選擇右手第一背側(cè)骨間肌對應(yīng)的運動皮質(zhì)區(qū)來確定靜息運動閾值，并以一定百分比的靜息運動閾值作為刺激強度，為了避免引起肌肉收縮，一般推薦的刺激強度低于靜息運動閾值強度[20]。

3. TMS應(yīng)用于偏頭痛的治療及預(yù)防

作為一種主動干預(yù)大腦功能的手段，TMS技術(shù)被迅速應(yīng)用于包括帕金森病、癲癇、卒中、抑郁癥等多種神經(jīng)精神科疾病的實驗研究和臨床治療[21,22]。在應(yīng)用于偏頭痛的預(yù)防及治療時，Barr等[23]研究認(rèn)為該技術(shù)通過刺激不同的大腦皮層，引起特定的局部興奮或抑制效應(yīng)，調(diào)整皮層的異常興奮性，從而改善疼痛網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能。以下為該技術(shù)應(yīng)用于偏頭痛的預(yù)防及治療的常用治療靶點，及原理、刺激頻率和干預(yù)時機。

（1）枕葉皮質(zhì)

該區(qū)作為刺激靶點主要是基于CSD原理。如前文所述，CSD原理被普遍應(yīng)用于偏頭痛先兆癥狀的解釋，而隨后的神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果顯示，CSD在無先兆偏頭痛的觸發(fā)中也起到重要作用[24]；臨床研究中，研究者多在偏頭痛急性發(fā)作期或先兆期，使用sTMS或低頻rTMS對該區(qū)進行干預(yù)[4,5]，以干擾CSD的擴散達(dá)到對偏頭痛的治療效果。在Lipton等[5]的一項設(shè)置假刺激組的隨機雙盲對照實驗中，201名先兆偏頭痛病人被隨機分為刺激組和假刺激組，在先兆發(fā)作時對刺激組枕區(qū)行sTMS，對假刺激組頭部相同部位行假刺激處理，治療后2 h評估兩組疼痛緩解程度及伴隨癥狀（惡心、畏聲、畏光）的非劣效性。最終164名病人完成該項實驗，結(jié)果顯示，刺激組疼痛緩解比例明顯高于假刺激組，伴隨癥狀顯示非劣效性，且刺激組在治療后24 h和48 h時疼痛緩解比例仍然顯著高于假刺激組。而在Bhola等[4]的實驗中，研究者對伴或不伴先兆的發(fā)作性、慢性偏頭痛病人共426名進行了為期3個月的治療，即在病人先兆發(fā)作（伴先兆的偏頭痛發(fā)作）或頭痛發(fā)作（不伴先兆的偏頭痛發(fā)作）時用sTMS對其枕區(qū)進行刺激，最終190名病人完成實驗，結(jié)果顯示，sTMS治療在對偏頭痛病人的疼痛緩解、相關(guān)癥狀改善、減少疼痛天數(shù)方面療效顯著。

（2）左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)(left dorsolateral prefrontal cortex, L-DLPFC)

該區(qū)定位于顱頂對應(yīng)第一背側(cè)骨間肌支配區(qū)前5 cm處，在TMS治療神經(jīng)精神科疾病方面應(yīng)用較為廣泛，所涉及機制較為復(fù)雜，包括多種神經(jīng)活性物質(zhì)的釋放等。Lorenz等[25]的一項PET研究結(jié)果顯示，在熱氣流刺激辣椒素處理后的皮膚 (熱敏感)的實驗中，雙側(cè)DLPFC的活動與疼痛強度及不愉快程度負(fù)相關(guān)，而L-DLPFC的活動與疼痛情感的負(fù)相關(guān)性可能是中腦-內(nèi)側(cè)丘腦有效連接減弱造成的，TMS技術(shù)則依據(jù)其通過調(diào)制皮層-皮層下及皮層-皮層通路對疼痛感知所起的主動控制作用，以及其活動性與痛覺情緒之間的負(fù)相關(guān)性，對偏頭痛病人此區(qū)進行干預(yù)。臨床實驗中，研究者多在發(fā)作間期，將高頻rTMS應(yīng)用于該區(qū)[6,10]。Brighina等[6]將納入研究的11名慢性偏頭痛病人分為刺激組（6人）和假刺激組 （5人），刺激組病人在發(fā)作間期接受了作用于L-DLPFC的高頻rTMS治療，刺激組病人的頭痛次數(shù)、頭痛指數(shù)、止痛藥使用數(shù)量較假刺激組明顯好轉(zhuǎn)，且該療效在治療后1月仍然存在。但近年又有研究者質(zhì)疑刺激該部位治療偏頭痛的有效性，Conforto等[10]認(rèn)為刺激該區(qū)的療效可能與其緩解偏頭痛病人的抑郁狀態(tài)有關(guān)，研究納入了18名慢性偏頭痛病人，最后刺激組和假刺激組各有7名受試者完成療程，結(jié)果顯示，兩組的疼痛強度較前均有緩解，而假刺激組在疼痛天數(shù)的緩解方面較刺激組更為顯著，提示rTMS在應(yīng)用于偏頭痛的預(yù)防和治療中，安慰劑效應(yīng)不容忽視。

（3）運動皮質(zhì)

該區(qū)應(yīng)用于偏頭痛的治療，則是基于電刺激運動皮質(zhì) (motor cortex stimulation, MCS) 能緩解慢性痛。關(guān)于MCS的研究顯示，陰極MCS優(yōu)先激活中間神經(jīng)元，產(chǎn)生I波，這種神經(jīng)元與皮層表面平行，從而間接刺激錐體束、脊髓；而陽極MCS優(yōu)先刺激椎體細(xì)胞軸突，這些纖維與皮質(zhì)表面垂直，這就直接刺激了錐體束，產(chǎn)生更早的D波。研究顯示這兩種波雖然都參加了鎮(zhèn)痛作用的產(chǎn)生，但I(xiàn)波起主要作用。而TMS技術(shù)的應(yīng)用中，將線圈平行于顱骨切面的放置方法（即臨床常用線圈放置位置） 可在皮層產(chǎn)生前后方向感應(yīng)電流，類似于陰極MCS作用方式，即產(chǎn)生起主要鎮(zhèn)痛作用的I波。這一過程牽涉到很多疼痛相關(guān)的通路，其中包括丘腦-皮質(zhì)通路，以及相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，包括γ-氨基丁酸等。臨床實驗中，研究者多在發(fā)作間期，用高頻rTMS對該區(qū)進行干預(yù)。Misra等[7]在發(fā)作間期，將高頻rTMS應(yīng)用于偏頭痛病人對應(yīng)右側(cè)第一背側(cè)骨間肌的運動區(qū)，結(jié)果顯示，經(jīng)過1個月的治療后，相較假刺激組，刺激組病人的發(fā)作頻率、疼痛程度及功能損害水平均顯著改善。

（4）其他部位

在Teepker等[11]的應(yīng)用低頻rTMS預(yù)防慢性偏頭痛的研究中，研究者使用圓形線圈對病人頂區(qū)進行刺激，研究結(jié)果顯示刺激組頭痛發(fā)作頻率雖較治療前顯著好轉(zhuǎn)，但相較于假刺激組，并無明顯差異，同樣，兩組在疼痛程度、急性期藥物使用數(shù)量上也無統(tǒng)計學(xué)差異。該研究的陰性結(jié)果可能與研究者的刺激部位選擇有關(guān)，因為既往功能磁共振研究顯示，慢性偏頭痛頂葉軀體感覺中樞活動變化并不明顯[9]。

4. TMS使用禁忌與安全性

根據(jù)2009錫耶納（意大利）國際會議[3]制定的TMS應(yīng)用指南，TMS臨床應(yīng)用于偏頭痛的預(yù)防及治療中，最重要的潛在風(fēng)險是其對體內(nèi)金屬移植物可能產(chǎn)生的影響，如加熱、使其移動、損傷等，該方面應(yīng)用禁忌與磁共振檢查相似[26]。

對于體內(nèi)沒有金屬移植物的病人，目前已知的嚴(yán)重不良后果即高頻rTMS引的癇性發(fā)作[26,27]，其概率約為1/10 000[3,26]，雖然一次單獨的癇性發(fā)作并不會增加其罹患癲癇的風(fēng)險，且不對個體造成嚴(yán)重?fù)p害，但在臨床研究中，對于頻率 ＞ 10 Hz的治療方案選用需謹(jǐn)慎，研究者應(yīng)準(zhǔn)備應(yīng)對該不良事件的緊急處理方案。且由于既往有癲癇病史、腦損傷、服用降低癇性發(fā)作閾值藥物的病人發(fā)生該不良事件的可能性更高，故對于此類病人，更應(yīng)慎用該治療手段[20, 26]。

頭痛則是TMS應(yīng)用中更為常見的不良反應(yīng)[4,27]，且該不良反應(yīng)最易影響輸出結(jié)果，多表現(xiàn)為刺激部位的隱痛及不適感，可能是線圈長時間按壓或局部肌肉收縮引起，無需特殊處理，休息后可緩解。在所有經(jīng)報道的TMS應(yīng)用于偏頭痛治療的研究中，僅一項Teo等[12]的研究由于受試者嚴(yán)重頭痛而被叫停，可能與其刺激部位及治療時機的選擇有關(guān)，提示研究者在治療方案制定方面更應(yīng)謹(jǐn)慎。

其他如耳鳴、頭暈、頸痛、惡心等不良反應(yīng)，經(jīng)O'Connell等[27]Meta分析結(jié)果顯示，在刺激組發(fā)生概率并不顯著高于假刺激組。

5. TMS應(yīng)用于疼痛治療臨床研究的建議

在TMS應(yīng)用于疼痛治療的臨床研究中，由于各研究機構(gòu)使用的設(shè)備廠家不同，或出于其他研究目的，所使用的TMS線圈型號、刺激參數(shù)、治療療程各有差異，評估指標(biāo)及相關(guān)量表也不盡相同，這為后續(xù)對原始研究結(jié)果的進一步整理分析造成極大阻礙。

2015年發(fā)表在Pain上的關(guān)于TMS應(yīng)用于疼痛治療研究的指南[20]建議，相關(guān)研究應(yīng)在文中注明TMS的線圈型號 （形狀、大?。⒕€圈位置（線圈定位、刺激位點、定位方式）、刺激參數(shù)（刺激強度、刺激頻率、刺激時長、間隔時長、重復(fù)次數(shù)）、療程參數(shù)（每次刺激總脈沖數(shù)、總療程數(shù)、治療間歇時長、維持治療時間）及假刺激組的設(shè)置方案。

對于療效的評估，該指南建議IMMPACT (Ini-tiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials, IMMPA CT) 推薦的慢性痛臨床治療轉(zhuǎn)歸的測定方法，其6項評價治療轉(zhuǎn)歸的核心內(nèi)容如下：①疼痛狀況：數(shù)字化評分尺度(0～10)評估疼痛強度、鎮(zhèn)痛藥物使用數(shù)量、數(shù)字評分尺度不適用時用歸類法評估疼痛強度（無痛，輕微，中等，劇烈）；②軀體功能（2選1）：多維度疼痛干擾量表 (multidimensional pain inventory interference scale,MPI)、簡易疼痛干擾量表 (brief pain inventory interference items, BPI)；③情緒狀態(tài)（2選1）：Beck抑郁量表 (beck depression inventory, BDI)、情緒狀態(tài)測試表 (profile of mood states, POMS)；④被試者對治療效果和滿意度的評分：病人對于病情改善的整體印象量表 (patient global impression of change,PGIC)；⑤異常癥狀和意外事件：被動記錄病人自述的異常癥狀和意外事件，或主動詢問提示病人；⑥被試者的選擇和安排：遵照實驗報告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(consolidated standards of reporting trials, CONSORT)指導(dǎo)守則中的規(guī)定，詳細(xì)記錄病人的信息及治療進程。

目前，偏頭痛急性期的治療多對病人枕區(qū)采用sTMS或低頻rTMS進行治療，而在發(fā)作間期對病人L-DLPFC和運動皮質(zhì)使用高頻rTMS進行干預(yù)。對于慢性偏頭痛病人，刺激參數(shù)及刺激部位的選擇需要謹(jǐn)慎，在頭痛期間對其運動皮質(zhì)行高頻rTMS處理有加重其頭痛癥狀的風(fēng)險。

TMS技術(shù)發(fā)展至今，在偏頭痛治療及預(yù)防方面，刺激靶點的選擇已較為統(tǒng)一，但各靶點作用原理尚不完全明晰，需要各領(lǐng)域?qū)W者繼續(xù)深入研究；刺激參數(shù)（頻率、強度、刺激間隔時間、總刺激數(shù)量等）在各儀器廠家設(shè)置均不一致，故應(yīng)用于偏頭痛的最適宜參數(shù)仍然需要進一步探索。在TMS的臨床實驗中，安慰劑效應(yīng)不容忽視，這要求研究者設(shè)置假刺激組；為使不同實驗設(shè)計所得結(jié)果之間存在可比性，建議研究者按照IMMPACT推薦的慢性痛臨床治療轉(zhuǎn)歸的測定方法對療效進行評估，并按要求記錄刺激參數(shù)；目前的研究評估手段多采用單純量表形式，而在未來則可結(jié)合更客觀的神經(jīng)影像學(xué)檢查等手段，來評估病人治療前后腦功能改變。

綜上所述，TMS在偏頭痛的預(yù)防及治療方面療效較為肯定，安全性較高，可作為偏頭痛治療的輔助手段應(yīng)用于臨床，并有望取代或部分取代鎮(zhèn)痛藥物的使用，但其具體治療方案、對腦功能活動的影響及作用持續(xù)時間等有待進一步研究。

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