神經(jīng)病理性疼痛藥物治療新靶點研究進展*

查磊瓊 彭志友 馮智英

（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院疼痛科，杭州 310003）

2011年國際疼痛研究學會 (International Association for the Study of Pain, IASP) 將神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NP) 的定義更新為軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導致的疼痛[1]。NP在普通人群中的發(fā)病率為3.3%～8.2%，給病人帶來極大的痛苦，嚴重影響其生活質(zhì)量，并對病人造成沉重的經(jīng)濟和心理負擔[2]。目前NP的治療仍以藥物為主。在2015年更新的IASP神經(jīng)病理性疼痛治療指南中推薦抗癲癇藥和三環(huán)類抗抑郁藥為一線用藥，阿片類藥物及利多卡因貼劑為二線用藥[3]。然而，這些藥物總體治療效果仍不理想，且伴有不同程度的不良反應[4]。探索神經(jīng)病理性疼痛的有效治療措施是當今醫(yī)學界亟待攻克的重大課題，有著極其重要的醫(yī)學價值和社會意義。近年來隨著對NP機制研究的不斷深入，國內(nèi)外開展了一系列基礎與臨床研究，旨在研發(fā)出鎮(zhèn)痛效果更佳且不良反應更少的新型治療藥物。本文現(xiàn)就近年來NP藥物治療新靶點的研究進展進行綜述，著重介紹神經(jīng)生長因子 (nerve growth factor,NGF) 抗體、電壓門控鈉離子通道 (voltage-gated sodium channels, VGSCs) 阻滯劑和WNT信號通路阻滯劑、線粒體靶向抗氧化劑、消退素及干細胞治療方面的研究現(xiàn)狀，了解其發(fā)展趨勢，為NP的藥物研究指明方向。

一、NGF抗體

NGF是第一個被發(fā)現(xiàn)的生長因子，能促進感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)節(jié)的生長和分化。抗NGF抗體則是一種實驗性人源化單克隆抗體藥物，通過選擇性靶向結合并抑制NGF發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。大量動物實驗發(fā)現(xiàn)，注射NGF會引起非炎性、持久的熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏，同時在坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷 (chronic constrictive injury, CCI)、脊神經(jīng)結扎 (spinal nerve ligation, SNL)、脊髓損傷 (spinal cord injury, SCI) 等多種NP動物模型的脊髓/背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglion, DRG) 中均出現(xiàn)NGF水平增加，且對這些NP動物模型注射抗NGF抗體，或原肌球蛋白受體激酶A (tropomyosin receptor kinase A,trkA) 抗體，可明顯減輕熱痛覺過敏及機械性痛覺過敏癥狀[5,6]。文獻報道，NGF可能通過以下兩個途徑引起NP：①炎癥或創(chuàng)傷時，NGF分泌增加，通過降低瞬時受體電位香草酸受體1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1) 的開放閾值、增加其表達，導致TRPV1受體敏化從而引起NP;②NGF與其高親和力受體trkA結合，形成NGF-trkA復合體，轉(zhuǎn)運至DRG后，調(diào)節(jié)或增加涉及傷害性疼痛的各種細胞表面受體及傳導通路，導致外周敏化；同時改變轉(zhuǎn)錄，增加促痛性神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生，如P物質(zhì) (substance P, SP)、降鈣素基因相關肽 (calcitonin gene-related peptide, CGRP)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (brain derived neurotrophic factor, BDNF) 等，導致中樞敏化。此外，該通路還能促進痛覺和交感神經(jīng)纖維的生長和病理性重構，導致NP的形成，而與肥大細胞表面trkA結合的NGF能增加炎性介質(zhì)甚至NGF本身，形成正反饋循環(huán)，參與NP的產(chǎn)生與維持[6]。

以上這些機制均提示，可以通過抑制NGF的增加及其信號傳導來緩解NP。目前NGF抗體被相繼開發(fā)用于臨床研究，并已經(jīng)進入II、III期甚至IV期臨床研究階段，如Tanezumab、Fasinuab和Fulranumab。Tanezumab通過選擇性抑制NGF， 可持續(xù)抑制來自肌肉、皮膚和器官產(chǎn)生的疼痛信號傳入脊髓，因而其具有與其他鎮(zhèn)痛藥物不同的嶄新作用機制。2010年，Tanezumab曾被認為與一種罕見的副作用—骨壞死有關，但隨著研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)沒有足夠證據(jù)證實此不良反應由該藥物引起，因而對于該藥物的臨床試驗得以重新啟動[6]。大量臨床試驗表明，Tanezumab能緩解NP、癌痛、骨關節(jié)痛等多種類型的疼痛，且未出現(xiàn)類似非甾體類抗炎藥的心血管和胃腸道風險，也沒有阿片類藥物成癮性等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應[7]。在緩解NP方面，研究發(fā)現(xiàn)Tanezumab對于緩解糖尿病性周圍神經(jīng)病變 (diabetic peripheral neuropathy, DNP) 和帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN) 的效果不一，對前者似乎更有效，而后者則需要高劑量的Tanezumab才能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，并且作用較弱，其機制目前尚不清楚[7]。這是一種新型非阿片類慢性NP治療藥物，有望使當前止痛藥治療無法獲得足夠疼痛緩解或?qū)@些藥物不耐受的NP病人從中獲益。盡管此類藥物為NP的治療提供了新的方向，但仍需要不斷深入研究。

二、VGSCs阻滯劑

VGSCs是跨膜離子通道蛋白家族中的一員，其廣泛存在于可興奮細胞如骨骼肌細胞、心肌細胞、神經(jīng)細胞的細胞膜上，參與可興奮細胞動作電位的形成。而神經(jīng)細胞上VGSCs的異?；顒?、表達的改變以及突變均參與了NP的形成。VGSCs根據(jù)不同的分類方法可分為不同的亞型，通過既往對小鼠基因敲除及人類基因突變的研究發(fā)現(xiàn)，與疼痛相關的電壓門控鈉離子亞型主要是Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8 和 Nav1.9。大量動物實驗表明，使用各種方法干擾VGSCs基因的表達，能不同程度緩解觸誘發(fā)痛和（或）痛覺過敏。此外在各種NP動物模型如SCI、CCI、DNP、選擇性神經(jīng)損傷模型(spared nerve injury, SNI)等 模 型 中，Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8 和 Nav1.9的表達和（或）活性明顯增加，而敲除相關基因的小鼠能明顯緩解NP[8,9]。關于人類基因突變的研究也發(fā)現(xiàn)Nav1.8基因的功能獲得性突變及Nav1.7基因的稀有突變等均與NP的產(chǎn)生有關[10]。這些研究均提示通過阻斷鈉離子通道來減輕NP具有一定的可行性。

目前臨床上常用的鈉離子通道阻滯劑如利多卡因、卡馬西平等，缺乏特異性，在治療過程中常伴隨較多的不良反應，隨著近年來對特異性鈉離子通道阻滯劑研究的不斷深入，大量新型的VGSCs阻滯劑不斷被開發(fā)，如CNV1014802 、PF-05089771、TTX等，且大多已進入II、III期臨床試驗階段，其中CNV1014802為選擇性Nav1.7阻滯劑，可明顯減輕三叉神經(jīng)痛及腰骶神經(jīng)根病所引起的疼痛，且耐受性好[11]。PF-05089771是一種選擇性Nav1.7阻滯劑，在治療DNP方面顯示出較強的鎮(zhèn)痛作用。DSP-2230為Nav1.7/Nav1.8阻滯劑，選擇性較低，其用于治療NP還處于臨床I期試驗階段，而動物實驗證明其具有良好的抗觸誘發(fā)痛作用。TTX為TTX-S型鈉離子通道阻滯劑，選擇性較低，主要用于治療化療藥物引起的NP[8]。這些藥物在治療NP上均較傳統(tǒng)的鈉離子通道阻滯劑具有更高的特異性，能明顯緩解各種類型的NP，減少疼痛發(fā)作次數(shù)，且病人耐受性良好，不良反應少，有望為不耐受傳統(tǒng)藥物治療的NP病人提供新的選擇。

三、WNT信號通路抑制劑

NP的發(fā)生與多種細胞內(nèi)信號通路的激活有關，宋學軍實驗室首次發(fā)現(xiàn)WNT蛋白家族及其介導的信號傳導通路在NP的發(fā)病中扮演了重要角色，主要通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中神經(jīng)軸突的再生等發(fā)揮作用[12]。已經(jīng)明確的WNT信號通路包括經(jīng)典的WNT-β-catenin信號通路及非經(jīng)典的WNT信號通路，如WNT-PCP信號通路、WNT-Ca2+信號通路和WNT-Ryk信號通路。在經(jīng)典通路中，WNTs與質(zhì)膜上的Frizzled受體結合，刺激Dv1骨架蛋白，抑制和破壞β-catenin “破壞復合物”，如GSK-3β、軸蛋白、APC，使得β-catenin蛋白在胞質(zhì)內(nèi)積累并進入到細胞核中，并與鈣粘素相互作用，調(diào)節(jié)突觸可塑性。在PCP通路中，與FZ結合的WNT通過Dv1和GTPase RhoA激活JNK，進而調(diào)節(jié)細胞動力和基因轉(zhuǎn)錄。JNK信號轉(zhuǎn)導在炎癥和神經(jīng)損傷引起的中樞敏化中發(fā)揮了重要作用，而其作用則主要是通過控制脊髓膠質(zhì)細胞中細胞因子的表達來實現(xiàn)。在WNT-Ca2+通路中，F(xiàn)Z活化導致細胞內(nèi)Ca2+增加，從而活化對鈣離子敏感的蛋白，如蛋白激酶C、鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II (Ca2+/calmodulin dependent protein kinase II, CaMKII) 等，這些蛋白均在中樞敏化中發(fā)揮了重要作用。在WNT-Ryk信號通路中，通路激活使得細胞內(nèi)Ca2+增加、NR2B受體激活，以及隨之而來的依賴Ca2+的信號轉(zhuǎn)導通路激活，從而增加DRG神經(jīng)元的興奮性以及脊髓背角痛覺傷害性感受器的突觸可塑性，導致NP的產(chǎn)生[13]。

多項動物實驗研究結果發(fā)現(xiàn)，在CCI、SNL、部分坐骨神經(jīng)結扎 (partial sciatic nerve ligation,PSL)、HIV相關性NP等周圍型慢性NP模型中，早期就可出現(xiàn)脊髓背角及DRG中WNTs表達上調(diào)，主要是WNT3a及WNT5a，并伴隨脊髓背角中經(jīng)典的WNT-FZ8-β-catenin信號通路和DRG中的不依賴β-catenin的非經(jīng)典信號通路激活，且在NP產(chǎn)生的過程中，常伴有IL-18和TNF-α的產(chǎn)生，說明WNT信號通路產(chǎn)生NP的過程有促炎性細胞因子的參與，同時，小膠質(zhì)細胞被激活，且BDNF水平增高，說明WNT信號通路可通過激活小膠質(zhì)細胞使其分泌BDNF，從而介導疼痛的產(chǎn)生[13,14]。多種藥物，如 IWP-2 、XAV939、Fz-8/Fc 、IWR-1-endo 等，通過拮抗WNT的產(chǎn)生、促進WNT的清除以及抑制WNT信號轉(zhuǎn)導均能減輕NP動物模型的機械及熱痛覺過敏[14]。此外，宋學軍實驗室研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子YAP和TAZ能通過與β-catenin“破壞復合物”結合，參與WNT信號轉(zhuǎn)導通路的激活，因而成為調(diào)節(jié)NP發(fā)生的開關，使用YAP和TAZ抑制劑dCTB能通過抑制YAP/TAZ/β-catenin明顯抑制NP的產(chǎn)生以及神經(jīng)的改變[15]。

以上動物實驗證明了WNT信號傳導通路的激活與NP的發(fā)生存在明顯的相關性，為NP的治療提供了新的靶點。但目前WNT信號轉(zhuǎn)導通路與NP的臨床研究仍較少。對人類HIV相關疼痛綜合征病人的研究發(fā)現(xiàn)，病人的WNT配體，包括WNT3a、WNT5a、WNT4和WNT9b均明顯增加，WNT信號通路被激活，說明WNT信號通路在人類HIV相關疼痛的發(fā)展中起了重要作用[16]。雖然目前對于WNT信號通路與NP的研究大部分仍停留在動物實驗階段，但其作為NP治療的一個潛在性的新靶點具有很大的發(fā)展前景，值得不斷深入研究。

四、線粒體靶向抗氧化劑

線粒體在氧化還原反應的過程中產(chǎn)生活性氧族(reactive oxygen species, ROS)，正常情況下，線粒體產(chǎn)生的ROS與內(nèi)源性抗氧化劑處于平衡狀態(tài)，而當線粒體損傷時，則產(chǎn)生過多的ROS，使內(nèi)源性抗氧化劑如：錳超氧化物歧化酶 (manganese superoxide dismutase, MnSOD)、谷胱甘肽 (glutathione,GSH) 等被消耗，打破正常的平衡狀態(tài)，產(chǎn)生氧化應激反應。氧化應激一方面可引起組織細胞的損傷，使細胞因子、生長因子介導的細胞內(nèi)信號通路活化，如：核因子 -κB (nuclear factor κb, NF-κb)、絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)傳導通路，導致NP的產(chǎn)生；另一方面，會引起線粒體結構及功能的改變，產(chǎn)生正反饋循環(huán)，加重氧化應激，并最終導致NP的產(chǎn)生。線粒體氧化應激易引起NP的另一個重要原因是周圍神經(jīng)系統(tǒng) (peripheral nervous system, PNS) 本身具有易損性，PNS由于缺乏有效的神經(jīng)血液網(wǎng)絡及淋巴回流系統(tǒng)，當發(fā)生損傷或暴露于某些神經(jīng)毒素、高糖時，線粒體更易發(fā)生結構或功能的改變，產(chǎn)生氧化應激；此外，PNS能量需求量高，而線粒體是產(chǎn)生能量的主要器官，因而當氧化應激發(fā)生在PNS時，易導致神經(jīng)元損傷，產(chǎn)生NP[17]。因而我們認為可通過減輕線粒體氧化應激損傷達到治療NP的效果，線粒體靶向抗氧化劑有望成為治療NP的一個新方法。

抗氧化劑能透過線粒體膜進入線粒體常需要與一些親脂性的基團或肽單元結合，如三苯基磷(triphenylphosphonium, TPP)、SS (Szeto-Schiller) 肽。TPP是一個帶正電荷的親脂基團，與抗氧化劑結合后，通過利用線粒體內(nèi)外膜之間的電位差，使抗氧化劑在線粒體內(nèi)聚集[17]。體外實驗表明，使用與TPP結合的維生素E能使紫杉醇引起的DRG線粒體的功能失調(diào)恢復正常，并能減輕化療所引起的周圍神經(jīng)病變 (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) 動物模型的機械性痛覺過敏，且并不影響化療藥物對癌癥細胞的作用，而非線粒體靶向的抗氧化劑Trolox并沒有此作用[18]。SS肽是由四種交替的堿性氨基酸組成的肽，其與抗氧化劑結合后可通過選擇性與內(nèi)膜結合的作用使其在線粒體內(nèi)聚集，也有研究表明，SS31能減輕化療藥物誘導的急性和慢性神經(jīng)痛模型小鼠的疼痛。線粒體抗氧化劑雖然目前仍未進入治療NP的臨床試驗階段，但其在治療NP上具有廣闊的前景，值得不斷探索。

五、消退素

消退素是一種新型的內(nèi)源性的脂質(zhì)介質(zhì)家族,由Serhan等首次從動物的炎性浸出液中分離出來。根據(jù)來源及合成途徑的不同，可分為消退素D、消退素E和AT-消退素D三大類，具有較強的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。既往的研究表明，消退素可通過抑制促炎性細胞介質(zhì)、炎性細胞因子釋放、調(diào)節(jié)多種細胞內(nèi)信號傳導通路、調(diào)節(jié)TRPV及膠質(zhì)細胞的極化等機制來減輕炎性疼痛，同時也可通過抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK) 的磷酸化，降低興奮性突觸后N-甲基-D-天冬氨酸電流，從而調(diào)節(jié)突觸可塑性，抑制中樞敏化[19]。這些機制與NP的產(chǎn)生密不可分，因而該化合物在緩解NP方面具有很大的潛能。

近年的研究也發(fā)現(xiàn)，消退素不僅能減輕炎性疼痛，對于NP也有緩解作用，尤其是消退素D和消退素E。大量的基礎研究也證實，鞘內(nèi)注射消退素能明顯緩解NP動物模型，如CCI模型的機械及熱痛覺過敏[20]。目前消退素用于治療NP大部分仍停留在動物實驗階段，因而消退素在治療NP方面仍具有很大的發(fā)展空間。

六、干細胞

干細胞是一類具有修復能力的多潛能干細胞，可分泌多種因子，如神經(jīng)營養(yǎng)因子3 (neurotrophin 3, NT-3)、NT-4/5、類胰島素生長因子I (insulin-like growth factor I, IGF-I)、類胰島素生長因子II (insulin-like growth factor II, IGF-II) 等，這些因子可通過阻斷神經(jīng)的退化進程、阻斷凋亡通路、增加損傷和未損傷神經(jīng)的存活／恢復通路、保護和恢復神經(jīng)微環(huán)境、調(diào)節(jié)神經(jīng)-免疫失衡等方式緩解NP。此外，干細胞還可能使部分損傷的神經(jīng)恢復正常，從而達到治療作用[21]。

慢性NP前沿領域正在嘗試用干細胞治療各類NP，不同來源的干細胞表現(xiàn)出不同的作用機制及效果。大量基礎實驗結果表明，早期移植骨髓間充質(zhì)干細胞 (bone marrow-derived mesenchymal stem cells,BM-MSCs)、脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞 (adipose tissue-derived mesenchymal stem cells, AT-MSCs )及臍帶血來源的間充質(zhì)干細胞 (umbilical cord-derived mesenchymal stem cells, UC-MSCs) 能明顯減輕CCI、SCI、SNI等多種NP動物模型的觸誘發(fā)痛及痛覺過敏，且靜脈和鞘內(nèi)注射均能達到效果[21,22]。而神經(jīng)干細胞 (neural stem cells, NSCs) 對NP的緩解效果不一，但移植后NSCs存活及到達損傷部位的數(shù)量可能與NP的緩解有關，通過改善移植技術或增加移植細胞的存活率，能明顯增加NSCs對NP的緩解作用[23]。此外，程建國實驗室比較了不同來源、不同治療途徑干細胞移植對神經(jīng)損傷引起NP的小鼠與大鼠的療效和安全性，證實了無論是靜脈注射或是鞘內(nèi)注射大鼠來源的BM-MSCs、AT-MSCs，均能強效、持續(xù)的逆轉(zhuǎn)NP，且無任何毒性作用。通過進一步的免疫化學熒光染色發(fā)現(xiàn)這些干細胞著床于脊髓膜的軟膜層，降低了神經(jīng)組織炎性反應，并加速了CGRP與植物凝集素陽性的非肽類神經(jīng)纖維的修復[22]。這些都說明干細胞能通過神經(jīng)的修復和抗炎癥免疫反應來逆轉(zhuǎn)NP。

目前干細胞治療NP的研究大部分仍停留在動物實驗階段，臨床研究仍較少。Vickers研究發(fā)現(xiàn)，人自體AT-MSCs移植能明顯減輕病人的三叉神經(jīng)痛，并且具有很好的安全性和耐受性[24]。Shin等通過對大腦來源的NSCs移植到15個頸部脊髓損傷的病人后發(fā)現(xiàn)移植后耐受性和安全性均很好[25]。雖然該研究并未證實NSCs對于NP的緩解作用，但表明了其在治療中的安全性，通過改善移植技術等方法，NSCs有望成為治療NP的一個新希望。

七、總結與展望

NP是嚴重影響人們生活質(zhì)量的一種疾病，目前對于NP的治療仍存在不足之處，可供選擇的治療藥物缺乏，且治療效果不佳，副作用多。NGF抗體、VGSCs阻滯劑、WNT信號通路抑制劑、線粒體抗氧化劑、消退素及干細胞作為治療NP的新靶點，其治療作用得到了實驗驗證，為新藥的開發(fā)提供了理論依據(jù)，但尚存在一定的缺陷，如各作用靶點與NP發(fā)生的機理仍不完全清楚、實驗技術的缺陷、臨床試驗的缺乏、許多動物實驗與臨床試驗以及臨床試驗之間的結果存在矛盾之處等，這些均需要投入更多努力去深入探討和研究。

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