血管內(nèi)皮生長因子在神經(jīng)病理性疼痛中作用的研究進展

張 慧 申 文

（1徐州醫(yī)科大學，徐州221000；2徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院疼痛科，徐州221000）

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NP)是由軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病所產(chǎn)生的疼痛[1]。機體由于機械性創(chuàng)傷、代謝障礙疾病、神經(jīng)毒性化學物質(zhì)、脊髓損傷等造成體感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變，在應(yīng)對傷害性和非傷害性刺激時，疼痛感受被病理性放大，由此引發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。人類血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 家族在1983年被發(fā)現(xiàn)，最初被命名為血管通透性因子(vascular permeability factor, VPF)，是調(diào)節(jié)血管生成和血管通透性的關(guān)鍵因子。近十幾年來，VEGF家族對神經(jīng)細胞的作用被廣泛研究，尤其是 VEGFA (vascular endothelial growth factor A, 血管內(nèi)皮生長因子A)在神經(jīng)系統(tǒng)中表達最為豐富，是其中最重要的家族成員[2,3]，參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能發(fā)揮的多個環(huán)節(jié)。其他VEGF家族成員在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達和功能尚不清楚。VEGF受體(VEGF receptors, VEGFRs)中VEGFR2表征良好，在神經(jīng)系統(tǒng)中參與多種神經(jīng)細胞的遷移、增殖、存活過程，介導(dǎo)VEGFA在神經(jīng)細胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[4]。VEGF是神經(jīng)與血管之間密切聯(lián)系的關(guān)鍵因子，在神經(jīng)系統(tǒng)具有多效性，參與多種疾病的病理過程。越來越多的學者開始關(guān)注VEGF在神經(jīng)病理性疼痛治療領(lǐng)域的潛力。本文將簡要綜述VEGF參與神經(jīng)病理性疼痛的相關(guān)研究最新進展，期待隨著國內(nèi)外研究的深入，這一研究方向可為開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物和疼痛治療提供新思路。

1. VEGF結(jié)構(gòu)與功能

VEGF是廣泛存在于組織中高度特異的血管內(nèi)皮細胞有絲分裂原，屬于胱氨酸結(jié)生長因子超家族，由五種結(jié)構(gòu)相關(guān)的二聚體糖蛋白，VEGFA，VEGFB，VEGFC，VEGFD及胎盤生長因子(placenta growth facor, PlGF)組成，通過結(jié)合酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinases, RTKs) VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3發(fā)揮生物學效應(yīng)。蛋白水解VEGFA（以下簡稱VEGF）可產(chǎn)生各種具有不同生物學活性的異構(gòu)體，因成熟蛋白質(zhì)中末端氨基酸殘基的數(shù)量不同，人類主要為VEGF121，VEGF165和VEGF189三型，VEGF165是在正常組織及腫瘤中表達最多的一型[5]。人類的vegfa基因包含8個外顯子和7內(nèi)含子。外顯子特定剪接后產(chǎn)生兩種蛋白亞型：通過近端剪接位點(proximal splice site, PSS)產(chǎn)生經(jīng)典的VEGFxxxa，可促進血管生成；而最近研究較多的是通過遠端剪接位點(distal splice site, DSS)產(chǎn)生可抗血管生成的VEGFxxxb。這個過程產(chǎn)生的兩個多肽家族具有相同的大小，二聚化和受體結(jié)合域保持一致，僅C-末端序列不同[6]，這種構(gòu)象上的差異，導(dǎo)致VEGFxxxb無法綁定VEGFR2的復(fù)合受體神經(jīng)纖毛蛋白 (neuropilin-1, NRP1)，并被認為是造成下游信號差異的原因。

VEGF主要結(jié)合特異的酪氨酸激酶受體VEGFR1和 VEGFR2，并通過下游 Src、PLCγ、PI3K和MAPK四條胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮生物學效應(yīng)（VEGFR3不屬于主要受體）。生理條件下，神經(jīng)系統(tǒng)中的VEGFR1和VEGFR2的表達位置不同。VEGFR2是促進神經(jīng)前體細胞、分化的神經(jīng)元細胞有絲分裂的主要受體，而VEGFR1則為促進膠質(zhì)發(fā)育及存活的主要受體。兩者都介導(dǎo)VEGF誘導(dǎo)的神經(jīng)保護以及成年視網(wǎng)膜中Müller膠質(zhì)細胞的存活過程。VEGFR2是性質(zhì)最為明確的VEGF受體，介導(dǎo)絕大部分VEGF的分子應(yīng)答，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)[7]。VEGF對VEGFR1的親和力遠高于VEGFR2，但VEGFR1-VEGF復(fù)合物的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)很弱，因此VEGFR1常被認為在競爭性結(jié)合VEGF后，作為“誘餌受體”降低VEGFR2在促血管生長方面的生物活性[8]。VEGF與VEGFR2結(jié)合后，促進受體二聚體形成，從而進一步通過細胞膜基部免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域間的交互作用增強穩(wěn)固性，使胞內(nèi)酪氨酸殘基磷酸化作用得以發(fā)生。現(xiàn)已有大量研究證實，在神經(jīng)系統(tǒng)中，VEGF可直接作用于神經(jīng)細胞，參與多種疾病的病理過程，例如帕金森癥[9,10]、阿爾茨海默病[11,12]；化療[13～15]、糖尿病[16,17]引起的周圍神經(jīng)病變；以及缺血性腦病[18,19]、脊髓損傷[20～22]等。

2. VEGF與神經(jīng)病理性疼痛

（1）機械性創(chuàng)傷導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛

多種外傷動物模型可模擬人類神經(jīng)病理性疼痛的表現(xiàn)，產(chǎn)生痛覺過敏、觸誘發(fā)痛、持續(xù)性痛等行為學表現(xiàn)。而VEGFRs表達于多種細胞，包括神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞及星形膠質(zhì)細胞。通過與復(fù)合受體神經(jīng)纖毛蛋白相互作用，VEGF可影響神經(jīng)細胞的功能和發(fā)育，構(gòu)成治療神經(jīng)外傷的基礎(chǔ)，從而減輕外傷性神經(jīng)病理性疼痛。此外，有研究表明軸突重生趨向于沿血管發(fā)生，因此促進損傷后血管生長有利于為軸突重生提供生長框架。有研究發(fā)現(xiàn)大鼠脊髓背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)和脊髓背角的VEGFR2，P2X2/3受體存在共表達，且在神經(jīng)慢性束窄性損傷(chronic constriction injury, CCI)大鼠表達上調(diào)。CCI大鼠鞘內(nèi)給予VEGF抗體后行為學表現(xiàn)與假手術(shù)組無明顯差異，DRG中P2X2/3受體明顯減少（Lin等，2010）；而鞘內(nèi)給予VEGFR2抑制劑瓦他拉尼(Vatalanib)于CCI大鼠，大鼠DRG中P2X2/3受體、VEGF和VEGFR2 mRNA相對水平同時降低，機械縮足閾值和熱縮足潛伏期都明顯增高，提示DRG中VEGFR2的減少可能抑制了P2X2/3的活動，從而緩解模型鼠的疼痛行為（Liu等，2012；Li等，2012）。P2X受體為三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)門控離子通道，表達于神經(jīng)元、腫瘤細胞及免疫細胞等多種細胞。嘌呤能信號通路經(jīng)P2X受體作為疼痛信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要通路近年來得到了大量關(guān)注。上述研究表明，VEGF/VEGFR2與P2X2/3受體在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生過程中存在協(xié)同作用，VEGF可作為促炎性神經(jīng)肽參與嘌呤能信號的增強從而影響疼痛。Kiguchi等[23]通過部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎 (partial sciatic nerve ligaion, PSL)小鼠實驗，發(fā)現(xiàn)VEGF在受損神經(jīng)周圍表達上調(diào)，并延長小鼠疼痛行為學表現(xiàn)，提示在神經(jīng)受損時VEGF信號通路是發(fā)生外周敏化從而誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛的基礎(chǔ)。Lee等[24]發(fā)現(xiàn)VEGF可促進坐骨神經(jīng)損傷大鼠模型脊髓再生，減輕機械痛行為，促進神經(jīng)功能恢復(fù)。而在外周神經(jīng)損傷 (partial saphenous nerve injury, PSNI) 小鼠實驗中，VEGF165b與VEGFR2結(jié)合后通過激活MEK1/2通路，對DRG神經(jīng)元起保護作用（Beazley等，2013）。綜上，VEGF/VEGFR2與機械損傷相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛密切相關(guān)，但關(guān)于VEGF是否發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)，上述實驗得出了不同的結(jié)論。Hulse等[25]針對這些矛盾的實驗結(jié)論，使用正常大鼠實驗，發(fā)現(xiàn)在外周局部阻滯VEGFR2導(dǎo)致正常大鼠痛覺異常，腹腔注射VEGFR2抑制劑亦顯著降低正常大鼠機械縮足閾值。進一步腹腔給藥于坐骨神經(jīng)部分損傷 (partial sciatic nerve injury, PSNI)模型大鼠后發(fā)現(xiàn)，VEGF165b發(fā)揮抗機械痛敏效果，模型鼠雙側(cè)痛覺遲鈍，而VEGF165a不僅加劇術(shù)側(cè)機械痛敏，更誘發(fā)雙側(cè)熱痛覺過敏。外源性VEGF165a不能引起TRPV1 (Transient receptor potential Vanilloid receptor 1, TRPV1) 敲除小鼠產(chǎn)生機械痛敏，拮抗TRPV1受體可逆轉(zhuǎn)外源性VEGF165a導(dǎo)致機械縮足閾值降低。在原代培養(yǎng)的DRG神經(jīng)元中加入TRPV1拮抗劑辣椒素 (Capsaicin)，胞內(nèi)鈣離子增加，并且鈣內(nèi)流可被VEGF165a加強，但加入PKC抑制劑后這種加強效應(yīng)被抑制。TRPV1是一種多覺型感受器，是無脊椎動物感覺轉(zhuǎn)導(dǎo)，如觸覺、嗅覺、光傳導(dǎo)和溫度感知，必需的一類辣椒素受體，在哺乳動物中可被熱和質(zhì)子激活，并導(dǎo)致大量陽離子內(nèi)流，細胞極化發(fā)生，從而產(chǎn)生動作電位，在機體炎癥和損傷時敏感性增強且表達上調(diào)。然而有研究指出，活性絲氨酸-精氨酸激酶1(serine-arginine protein kinase, SPK1)使剪切因子SRF1活化，與pre-mRNA近端剪接位點的選擇，共同導(dǎo)致可變剪切產(chǎn)生VEGF165a而且非VEGF165b（Amin等，2011）。使用SRPIN340阻滯SRPK后，DRG神經(jīng)元中VEGF165a mRNA的表達降低，SRSF1的激活水平下降，PSNI造成的大鼠機械痛敏行為得以緩解。抑制剪切因子激酶SRPK1可控制VEGF異構(gòu)體的可變剪切過程，并可預(yù)防神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生[26]。上述實驗表明，VEGF165b可能發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而VEGF165a可能通過PLC/PKC通路誘發(fā)痛覺過敏，且對疼痛調(diào)節(jié)過程中可能有TRPV1的參與?？刂苝re-mRNA的剪切過程可能得到不同的實驗結(jié)果。

（2）神經(jīng)毒性化學物質(zhì)導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛

多種抗腫瘤的化療藥物具有神經(jīng)毒性，并導(dǎo)致化療性周圍神經(jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)。這些藥物作用于感覺神經(jīng)，造成持續(xù)性疼痛和功能障礙，包括外周神經(jīng)損害，感覺缺陷、步態(tài)障礙或嚴重的神經(jīng)病理性疼痛[13,14]，其中感覺癥狀最常見，例如麻木感（皮膚感覺異常）、刺痛感、跳痛及灼燒感。除非減量或停用抗腫瘤藥物，否則CIPN難以預(yù)防與控制。臨床上，anti-VEGF (receptor) 制劑聯(lián)合化療藥物在原代培養(yǎng)的DRG神經(jīng)元中加入化療藥物奧沙利鉑后造成細胞毒反應(yīng)，而VEGF165b通過激活VEGFR2和MEK1/2通路，抑制凋亡因子天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3 (caspase-3, AC3)，保護神經(jīng)元免受化療導(dǎo)致的神經(jīng)毒性作用（Beazley等，2013）。此外，VEGF通過激活VEGFR2通路，降低Hsp90去乙酰化水平，從而升高抗凋亡因子Bcl-2，保護背根神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元，減輕紫杉醇造成的化療相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛大鼠神經(jīng)病變的產(chǎn)生（Verheyen A等，2012，2013），神經(jīng)元VEGFR2過表達可減少紫杉醇誘發(fā)的小鼠外周神經(jīng)?。╒erheyen A，2013）。Vencappa等[15]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可預(yù)防順鉑造成小鼠感覺神經(jīng)退行性改變，從而減輕模型小鼠的疼痛行為。由此可見，VEGF/VEGFRs可發(fā)揮內(nèi)源性神經(jīng)保護作用。臨床上，anti-VEGF (receptor)聯(lián)合化療藥物可使腫瘤病人生存時間延長，但由于VEGF作用于多種神經(jīng)細胞，起神經(jīng)保護、神經(jīng)滋養(yǎng)作用，可誘發(fā)或加劇用藥者感覺神經(jīng)病變，因此，應(yīng)嚴格監(jiān)測長時間接受anti-VEGF (receptor)治療的病人。

（3）代謝障礙疾病導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛

糖尿病神經(jīng)病理性病變時，外周運動神經(jīng)、感覺/自律神經(jīng)軸索發(fā)生退行性改變，導(dǎo)致病人出現(xiàn)肌無力、麻木、疼痛[16]等癥狀，同時機體血管基底膜增厚，血管-神經(jīng)屏障崩解。VEGF在神經(jīng)病變時增加神經(jīng)滋養(yǎng)血管，從而營養(yǎng)外周神經(jīng)軸索。然而作為神經(jīng)保護和神經(jīng)滋養(yǎng)因子，其神經(jīng)重生、促功能恢復(fù)的功能也引起了大量關(guān)注。模型鼠雙側(cè)脛前(tibial anterior, TA) 肌肉通過電基因轉(zhuǎn)移法注入VEGF165質(zhì)粒后，傷害性感受閾上升兩周后降至正常水平，且未發(fā)生毒性副作用。VEGF165質(zhì)粒注入單側(cè)TA肌肉，雙側(cè)后肢的感覺遲鈍表現(xiàn)被逆轉(zhuǎn)，且經(jīng)證實這并非神經(jīng)內(nèi)皮血管的直接效應(yīng)（Murakami等，2006）。有研究人員將鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子(zinc fi nger protein-transcription factor, ZFPTF) 應(yīng)用于糖尿病相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型，增加 VEGF三個主要亞型（VEGF121，VEGF165，VEGF189）的內(nèi)源性表達，發(fā)現(xiàn)DRG中的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Ser/Thr kinase, AKT)磷酸化水平升高，模型大鼠的觸誘發(fā)痛行為減輕，VEGF有神經(jīng)保護效果（Pawson等，2010）。也有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病模型神經(jīng)病變過程中，高血糖早期通過損傷施萬細胞源VEGF/FLT-1信號通路影響神經(jīng)軸突生長，并且施萬細胞分泌VEGF產(chǎn)生的中和作用發(fā)揮神經(jīng)保護效果（Taiana等，2014）。Hulse等[17]發(fā)現(xiàn)VEGF165b治療Ⅰ型糖尿病模型大鼠時，可明顯逆轉(zhuǎn)大鼠病理性疼痛行為，降低被高血糖誘發(fā)的感覺神經(jīng)元AC3高活化水平，減少表皮感覺神經(jīng)纖維喪失及坐骨神經(jīng)畸形改變。在離體高糖環(huán)境中，永生化感覺神經(jīng)元中瞬時受體電位錨蛋白1 (transient receptor potential ankyrin 1, TRPA1) 介導(dǎo)的鈣離子活動增強，外周神經(jīng)末梢TRPA1敏化。雖然TRPA1的具體功能仍有爭議，但其在外周傷害感受器中作為增敏劑通道，常造成疼痛的發(fā)生，如機械性、化學性痛，尤其是高糖狀態(tài)下內(nèi)源性代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的疼痛。研究者認為，VEGF165b抑制高糖環(huán)境中TRPA1增強的鈣離子內(nèi)流從而減少神經(jīng)元損傷，同時抑制外周神經(jīng)末梢中和TRPA1活化造成的機械痛敏和熱痛敏，可能是其抗傷害性感受的機制。由此可見，VEGF165不僅可以通過促血管生成，改善組織血供，減輕糖尿病造成的多發(fā)神經(jīng)病變，同時也可通過非血管效應(yīng)改善糖尿病模型鼠的感覺障礙。其中VEGF165a發(fā)揮經(jīng)典的促血管生成效應(yīng)，而VEGF165b發(fā)揮抗血管生成功能，因此合理控制二者比例，持續(xù)小劑量釋放VEGF或許可改善糖尿病病人的感覺性多發(fā)性病理性改變。

（4）脊髓損傷導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛

脊髓損傷(spinal cord injury, SCI)觸發(fā)多種機制造成神經(jīng)元興奮性發(fā)生永久性改變，成為潛在的傷害感受信號，構(gòu)成疼痛發(fā)生的基礎(chǔ)。為了區(qū)分生理性改變及細胞病理性變化，脊髓損傷常被分為兩個階段：原發(fā)損傷，指脊髓受到的最初的機械創(chuàng)傷，而繼發(fā)性損傷指在原發(fā)傷后1分鐘到6個月內(nèi)發(fā)生的一系列病理改變。盡管原發(fā)傷引發(fā)了一系列的改變，但炎癥、缺血、脂質(zhì)過氧化、自由基的產(chǎn)生、離子通道的破壞、細胞壞死和凋亡等SCI相關(guān)損傷和變性過程常發(fā)生于繼發(fā)性損傷階段。SCI后脊髓組織繼發(fā)的炎癥及血管崩解對運動神經(jīng)元的存活及功能恢復(fù)起到關(guān)鍵作用。血流灌注減少、大量失血、低血壓、微循環(huán)和血-脊髓屏障 (blood-spinal cord barrier, BSCB) 被破壞，組織結(jié)構(gòu)喪失，最終加重了創(chuàng)傷后細胞損傷。大量實驗表明，VEGF及VEGFRs在脊髓和腦損傷后于多種細胞中表達，因此，研究者常認為VEGF介導(dǎo)的血管生成和神經(jīng)保護有利于CNS損傷后的修復(fù)。但迄今為止，SCI后VEGF相關(guān)的促血管生成治療是否有益仍存在爭議。在SCI后使用VEGF處理模型動物，研究者們得出多種結(jié)論。

有研究發(fā)現(xiàn)大鼠SCI模型內(nèi)源性VEGF165水平降低（Herrera等，2009）。Figley[20]等發(fā)現(xiàn)SCI大鼠凋亡細胞遍布脊髓灰質(zhì)、白質(zhì)，凋亡最嚴重處位于受損部位，VEGF165并不能產(chǎn)生最佳的神經(jīng)保護或促血管生成效果。使用VEGF觸發(fā)的鋅指蛋白(VEGFA-activating zinc finger protein, AdV-ZFPVEGF)增加大鼠體內(nèi)VEGF各型的表達(VEGF120，VEGF164，VEGF188)，模型大鼠細胞水平和分子水平表現(xiàn)，包括血管數(shù)量增加，新生血管增加，凋亡減少，神經(jīng)元增加等都得到了明顯的改善。此外，模型鼠后肢承重增加，觸誘發(fā)痛明顯減輕，對疼痛的忍耐度顯著提高。另有研究者使用低氧誘發(fā)SCI大鼠增加VEGF表達，發(fā)現(xiàn)VEGF表達增加起到神經(jīng)保護效果（Choi等，2007）。慢性壓迫脊髓損傷模型4周后，VEGF在星形膠質(zhì)細胞表達上調(diào)，且4-6周模型動物功能恢復(fù)顯著（Del等，2009）。通過腺病毒編碼VEGF165用于部分脊髓橫斷模型，模型鼠損傷部位血管數(shù)量顯著提升，皮質(zhì)脊髓束軸突逆行變性減少（Facchiano等，2002）。有研究通過臍帶血單核細胞增加小型豬脊髓損傷模型的VEGF表達，從而發(fā)揮神經(jīng)保護效果，增加受損神經(jīng)元的存活率[21]。在大鼠脊髓損傷模型，使用PLGA微球增加VEGF的釋放，可促進血管生成，增加神經(jīng)前體細胞向損傷部位的聚集。同時，刺激脊髓損傷SCI大鼠軸突生長，減小白質(zhì)喪失體積，加快神經(jīng)修復(fù)[22]。然而，有研究者在SCI后3天于脊髓挫傷部位直接注射2 μg VEGF165，導(dǎo)致?lián)p傷范圍擴大，感染加重 (Benton，2003)。VEGF165可增加 SCI大鼠背角中的有髓纖維，增加神經(jīng)絲蛋白，加劇SCI模型大鼠的觸誘發(fā)痛，而中和VEGF165卻不能減輕大鼠的疼痛。研究者分析或許是其他的VEGF亞型（如VEGF188）激活了同一通路，造成SCI后疼痛（Nesic等，2010）。關(guān)于VEGF在SCI中的作用，在多個原因可解釋這些看似矛盾的實驗結(jié)論。首先，不同研究的給藥方式存在差異。Figley等直接向受損脊髓注射VEGF165，而Facchiano等人使用Matrigel基質(zhì)膠包裹蛋白后植入切口腔中，此法可能降低肽物質(zhì)向薄壁組織的釋放效率，且此前有研究表明，VEGF加入中腦外植體培養(yǎng)環(huán)境中可促進血管生成，而大劑量時則明顯增加星形膠質(zhì)細胞生成，起到神經(jīng)保護和神經(jīng)滋養(yǎng)的功能。此外，也有研究表明通過慢性輸注或病毒介導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因表達的方式，VEGF介導(dǎo)新生血管的形成效應(yīng)可達到最大化。其次，作為調(diào)節(jié)血管通透性的關(guān)鍵因子，VEGFxxx亞型眾多，且VEGFxxxpre-mRNA剪切產(chǎn)物效應(yīng)也存在差異，僅以VEGF165a和VEGF165b為例，VEGF165a可促血管生成，增加血管通透性，而VEGF165b在非促血管生成組織中高度表達，并中和VEGF165a的血管效應(yīng)，在腫瘤及其他異常血管生成病理過程中表達下調(diào)，抑制血管生成過程。因此，不同實驗中，VEGFxxxmRNA剪切體及蛋白表達比例的差異也可能造成研究結(jié)果不同。

3.小結(jié)與展望

近年來，大量研究表明VEGF/VEGFR可從外周和中樞層面參與影響正常動物和多種神經(jīng)病理性疼痛動物模型的行為學表現(xiàn)。VEGF是通過何種機制的哪些環(huán)節(jié)參與神經(jīng)病理性疼痛的，仍有待于進一步研究。關(guān)于VEGF在神經(jīng)病理性疼痛動物實驗中發(fā)揮的作用仍存在爭議：其治療效果包括促血管生成，神經(jīng)滋養(yǎng)，保護、修復(fù)血管，減少細胞凋亡，使組織免受缺血損傷等；其負性效果包括增加血管通透性，造成組織水腫等。由上述研究中我們可以看出，在神經(jīng)病理性疼痛的環(huán)境中，VEGF pre-mRNA剪切體之間平衡關(guān)系是調(diào)節(jié)神經(jīng)元性質(zhì)和行為的基礎(chǔ)，控制pre-mRNA的剪切過程對控制疾病發(fā)展的十分關(guān)鍵。而關(guān)于剪切機制及其下游信號的報道很少，原因之一在于要定量VEGFxxxmRNA和蛋白質(zhì)的表達十分困難。另外，VEGFxxx特異抗體仍未上市，針對不同亞型ELISA的敏感性也沒有得到驗證。因此，仍需要發(fā)現(xiàn)合理的方法，對不同亞型進行準確定量，以提高治療效率。目前已有anti-VEGF (receptor) 制劑因其抑制腫瘤血管生成作用被批準上市，用于治療一系列癌癥的治療，若其同時通過相應(yīng)潛在途徑緩解疼痛，可作為抗癌鎮(zhèn)痛藥物為腫瘤病人帶來福音。然而，有關(guān)VEGF/VEGFR于疼痛領(lǐng)域的研究僅限于臨床前動物實驗，臨床研究報道較少，且其神經(jīng)營養(yǎng)活性的實驗基礎(chǔ)建立在可促進外周神經(jīng)微循環(huán)的神經(jīng)血管新生的治療潛力上。相信隨著國內(nèi)外研究的深入，更多特異性佳、副作用小的制劑將會為神經(jīng)病理性疼痛的治療開辟新的天地。

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