慢性術(shù)后疼痛的機制和圍術(shù)期防治*

萬 琴 薛慶生 于布為

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院麻醉科，上海200025）

慢性術(shù)后疼痛 (chronic post-surgical pain,CPSP)是手術(shù)后較為常見的并發(fā)癥之一，近年來，隨著手術(shù)方式的改良、微創(chuàng)手術(shù)的廣泛應用以及多模式鎮(zhèn)痛、預防性鎮(zhèn)痛等理念的實踐，術(shù)后急性疼痛管理水平較前明顯提高。但是，由于對CPSP的危險因素、發(fā)病機制、嚴重程度缺乏足夠的認識，目前仍缺乏有效的早期識別手段和防治措施，這也使得CPSP成為臨床上噩待解決的難題之一。

國際疼痛學會 (International Association for the Study of Pain,IASP) 將CPSP定義為：由手術(shù)引起、繼發(fā)于術(shù)后急性疼痛且持續(xù)時間超過3個月的疼痛。具體包括：①手術(shù)后在手術(shù)區(qū)域或相鄰部位新出現(xiàn)的疼痛，數(shù)字評分法(numerical rating scale,NRS)評分≥1分；②疼痛在被調(diào)查前一周內(nèi)持續(xù)存在；③排除其它原因引起的疼痛(如進展期的惡性腫瘤或慢性感染)；④排除慢性疼痛為術(shù)前已有的疼痛狀態(tài)的延續(xù)或惡化，如手術(shù)部位術(shù)前存在疼痛，但目前疼痛的性質(zhì)（如神經(jīng)病理性疼痛、傷害性疼痛等）較術(shù)前不同，則判定目前疼痛為慢性術(shù)后疼痛[1]。與術(shù)后急性疼痛不同，慢性術(shù)后疼痛有其自身特點：①其疼痛主訴與其在常規(guī)體檢和診斷的結(jié)果的嚴重程度不成比例，常常存在手術(shù)刀口已愈合、局部炎癥已消失的情況下病人仍有疼痛主訴；②疼痛主訴的時間超過預期恢復時間；③客觀上存在一定程度的功能障礙或功能減退；④病人常有抑郁或焦慮性的心理問題。

CPSP常見于截肢術(shù)、乳房手術(shù)、開胸術(shù)、冠狀動脈旁路搭橋術(shù)以及剖宮產(chǎn)術(shù)。大型臨床研究表明，外科術(shù)后約15%～60%的病人可能經(jīng)歷CPSP[2]。一項回顧性分析表明，胸科術(shù)后CPSP發(fā)生率可高達30%～60%[3]。值得注意的是，術(shù)后嚴重疼痛并非只見于大型外科術(shù)后。國外一項大樣本隊列研究表明：在行腔鏡手術(shù)、疝氣手術(shù)、痔切除術(shù)等日間小手術(shù)的病人中，仍可能存在NRS為6～7分的情況[4]。目前國內(nèi)外文獻對于CPSP的研究多集中在藥物治療方面，而事實上，CPSP一旦發(fā)生，很難通過藥物治療來減輕疼痛，改善生活質(zhì)量。本文在總結(jié)近些年CPSP研究進展的基礎(chǔ)上，著重強調(diào)對高危人群的早期識別和預防，呼吁麻醉醫(yī)生和外科醫(yī)生在圍術(shù)期中，發(fā)揮各自的臨床職能，優(yōu)化圍術(shù)期疼痛管理，以減少CPSP的發(fā)生。

一、CPSP的高危因素

1.病人因素

大量研究表明，CPSP可能與病人的性別、年齡、體重指數(shù)、基礎(chǔ)疾病和個體特異性等各項因素有關(guān)。目前，關(guān)于性別對CPSP的影響尚無定論。有研究發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后，女性發(fā)生CPSP的風險較男性更高[5]。有學者認為性別與疼痛之間的關(guān)系可能與性激素水平有關(guān)。但也有研究指出CPSP的發(fā)生無性別差異。對于接受乳房手術(shù)的女性病人來說，年輕病人往往更容易發(fā)生CPSP，且年齡越大，CPSP的發(fā)生率越低。這可能與年輕人疼痛感知系統(tǒng)更加敏感有關(guān)[6]。病人體重指數(shù)越大，發(fā)生CPSP的風險越高[4]。

病人術(shù)前合并的基礎(chǔ)疾病，如偏頭痛、纖維肌痛綜合癥、腸易激綜合癥等，可能是損傷后慢性疼痛的高危因素。病人對疼痛的認知水平也會影響慢性疼痛的發(fā)生和發(fā)展。病人若在術(shù)前能較好地了解術(shù)后疼痛的發(fā)生情況，可能有助于減輕其焦慮情緒。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前焦慮狀態(tài)是術(shù)后6個月后發(fā)生慢性疼痛的獨立危險因素[7]。近期有研究表明，對于攜帶亞甲基四氫葉酸還原酶基因多樣性的亞洲人群來說，吸入麻醉聯(lián)合一氧化二氮能降低CPSP風險，而在非亞洲人群組，聯(lián)合使用一氧化二氮并不能降低該風險，提示CPSP可能存在遺傳方面因素[8]。對于開胸手術(shù)病人來說，若術(shù)前已存在慢性疼痛，發(fā)生CPSP的危險性高達90%[3]，說明既往疼痛經(jīng)歷也會影響CPSP的發(fā)生率，因為術(shù)前存在疼痛的病人可能對疼痛更敏感。

2.手術(shù)因素

術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率與手術(shù)方式相關(guān)。乳房切除聯(lián)合重建的CPSP 發(fā)生率為53%，而單純?nèi)榉壳谐g(shù)CPSP 為31%，縮乳術(shù)則為22%。Raf i que等[9]比較了剖宮產(chǎn)術(shù)后是否關(guān)閉腹膜對CPSP的影響，結(jié)果顯示，手術(shù)中未關(guān)閉腹膜者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥使用較少，CPSP發(fā)生率較低。國內(nèi)有研究證實，切口感染是術(shù)后6月CPSP發(fā)生的一個強烈預測因子。此外，手術(shù)時間長短、切口大小、術(shù)后引流管數(shù)目、術(shù)后是否行局部放射治療、帶有神經(jīng)毒性的化療等因素均可能影響CPSP的發(fā)生。

3.麻醉因素

麻醉藥物和麻醉方式對慢性術(shù)后疼痛的影響尚無定論。目前尚未發(fā)現(xiàn)手術(shù)中使用的麻醉藥物(地氟醚、七氟醚和丙泊酚)與手術(shù)后急性疼痛的發(fā)生有關(guān)。一項研究表明，在亞洲人群中，吸入麻醉聯(lián)合一氧化二氮組，CPSP風險較對照組降低30%[8]。有研究對子宮切除后1年病人CPSP的發(fā)生情況進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)腰麻病人僅有14.5%出現(xiàn)CPSP，相比之下，全麻病人CPSP的發(fā)生率卻高達33.6%。同樣，在剖宮產(chǎn)術(shù)中，術(shù)后1年內(nèi)腰麻病人CPSP的發(fā)生率要低于全麻病人。對于接受開胸手術(shù)的病人來說，椎旁神經(jīng)阻滯較胸段硬膜外阻滯能同樣有效地控制術(shù)后疼痛，且能減少低血壓、惡心、嘔吐、尿潴留等不良事件的發(fā)生，更有利于病人的術(shù)后恢復。

4.術(shù)后急性疼痛

Katz等[10]于1996年首次提供了明確的證據(jù)，證實術(shù)后急性痛及其發(fā)展與慢性疼痛之間的顯著相關(guān)性，指出術(shù)后急性疼痛可能是發(fā)生慢性疼痛的預示。此后，大量臨床研究表明，術(shù)后急性疼痛的發(fā)生及嚴重程度與CPSP的發(fā)生存在相關(guān)性，對急性疼痛的有效控制可能會降低CPSP的發(fā)生。一項關(guān)于開胸術(shù)后慢性疼痛高危因素的研究表明，術(shù)后第1～4天活動時疼痛程度是影響CPSP發(fā)生的重要因素。目前關(guān)于急性疼痛向慢性疼痛的轉(zhuǎn)化機理并不十分清楚，可能是多方面因素綜合作用的結(jié)果。手術(shù)引起的組織損傷導致外周敏化和中樞敏化，這在術(shù)后疼痛的發(fā)生及急性疼痛向慢性疼痛的轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。敏化的神經(jīng)元痛閾降低，反應更加強烈，神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的重塑使疼痛的持續(xù)時間更長。

二、CPSP發(fā)病機制

1.神經(jīng)損傷

有學者認為，大部分的CPSP均與術(shù)中周圍神經(jīng)組織損傷有關(guān)。神經(jīng)損傷是形成神經(jīng)病理性疼痛的必要前提，神經(jīng)部分或完全損傷會導致神經(jīng)纖維瘤的形成。一項關(guān)于乳腺術(shù)后慢性疼痛的研究表明，慢性疼痛的發(fā)生與術(shù)中危險區(qū)域的神經(jīng)損傷有關(guān)，發(fā)生術(shù)后疼痛的病人中，42%的病人因機械性神經(jīng)創(chuàng)傷形成了肋間神經(jīng)纖維瘤[11]。有研究對疝修補術(shù)后1年發(fā)生及未發(fā)生慢性疼痛的病人行定量感覺測定，評估其感覺功能障礙的類型、位置和嚴重程度，發(fā)現(xiàn)病人疼痛的位置和感覺障礙之間存在對應關(guān)系，表明術(shù)后慢性疼痛在本質(zhì)上是神經(jīng)病理性疼痛[12]。神經(jīng)病理性疼痛具有持續(xù)性、難以治療的特點，與傷害性疼痛、炎癥性疼痛有很大不同。傷害性疼痛是因物理、化學或其他刺激激活傷害性感受器而產(chǎn)生的，隨著外周刺激的停止而消失。炎癥性疼痛是通過釋放炎癥介質(zhì)，提高外周和中樞對疼痛的敏感性，使機體痛閾降低。這兩種疼痛會隨著傷口愈合、炎癥減弱而逐漸消失，被認為是產(chǎn)生術(shù)后急性疼痛的主要機制。而神經(jīng)病理性疼痛是繼發(fā)于神經(jīng)或感覺傳導系統(tǒng)損傷的疼痛，一旦發(fā)生，阿片類藥物等傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛方法很難達到滿意的鎮(zhèn)痛效果。手術(shù)造成的組織損傷、炎性反應和神經(jīng)損傷形成傷害性傳入刺激，引起脊髓后角細胞釋放興奮性氨基酸 (excitatory amino acids,EAA)，EAA反復刺激使君子酸(a-amino-3-hydroxy-5-methyI-4-isoxazoIe-propionicacid,AMPA)受體/海人藻氨酸(Kainate)受體，引起神經(jīng)細胞膜的去極化，并激活N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid,NMDA) 受體，提高神經(jīng)元的興奮性，使細胞內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)發(fā)生改變，從而產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、功能的改變，導致中樞敏化。

2.神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應與免疫應答

神經(jīng)損傷是CPSP形成的必要條件，阿片類鎮(zhèn)痛藥作用于神經(jīng)元，阻斷異常神經(jīng)興奮的傳遞以減輕疼痛，但用于防治CPSP卻效果甚微。近年來大量研究表明，神經(jīng)病理性疼痛是免疫細胞、炎癥細胞與神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞所介導的炎性介質(zhì)、趨化因子、補體、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體等物質(zhì)共同作用的結(jié)果。神經(jīng)組織發(fā)生損傷后，激發(fā)固有免疫及適應性免疫反應，外周神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)及脊髓后角中，多種免疫細胞及膠質(zhì)細胞活化，產(chǎn)生大量細胞因子、趨化因子等免疫物質(zhì)，導致組織微環(huán)境中促炎癥細胞因子與抗炎癥細胞因子、致痛物質(zhì)與鎮(zhèn)痛物質(zhì)比例失衡[13]，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應或炎性損傷，進而導致慢性痛的產(chǎn)生。

（1）外周敏化

手術(shù)或創(chuàng)傷導致的組織或神經(jīng)損傷，可在損傷周圍產(chǎn)生大量壞死物質(zhì)，吸引多種免疫細胞聚集活化，分泌大量細胞因子和趨化因子，通過神經(jīng)免疫反應介導外周敏化。例如，肥大細胞活化脫顆粒，釋放組胺、5-羥色胺等血管活性胺及P物質(zhì)、緩激肽等血管活性肽，可增加血管通透性，并直接作用于感覺神經(jīng)末梢，產(chǎn)生疼痛感覺，緩激肽還能調(diào)節(jié)TRPV1通道的活性，從而介導痛覺的傳遞和調(diào)制。巨噬細胞聚集活化，吞噬壞死物質(zhì)并釋放CCL2、CX3、CL1等趨化因子，可直接作用于神經(jīng)元，增強傷害性感受器敏感性。中性粒細胞在神經(jīng)損傷后的最初幾小時內(nèi)，即可迅速浸潤在損傷周圍，分泌炎性介質(zhì)，引起痛覺敏化并募集巨噬細胞和T淋巴細胞至損傷部位，釋放IL-1β、TNF-α等多種炎癥細胞因子[14]。這些炎性介質(zhì)均可直接或間接作用于初級傳入纖維上相關(guān)受體，并通過第二信使 (PKA,PKC,ERK,JNK,p38 MAPK)的作用，激活細胞內(nèi)復雜的信號傳導通路，使神經(jīng)元細胞膜上的電壓門控鈉離子通道和TRPV1通道表達增加并發(fā)生磷酸化，離子通道通透性改變，從而降低周圍神經(jīng)元閾值，使其對傷害性刺激的敏感性提高，形成外周敏化。若這種炎癥反應長期存在，由于神經(jīng)元興奮性增加，神經(jīng)元之間聯(lián)系加強，可使神經(jīng)元內(nèi)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子水平上調(diào)，基因表達活動異常，引起神經(jīng)遞質(zhì)、細胞膜表面離子通道和受體表達水平的長期改變，造成周圍神經(jīng)突觸重塑，最終導致長期外周敏化。

（2）中樞敏化

手術(shù)損傷導致傷害性感受器外周敏化后，可向脊髓后角神經(jīng)元傳遞大量異常興奮性電活動。脊髓后角神經(jīng)元是痛覺傳導路徑中的二級神經(jīng)元，其突觸傳遞的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)是谷氨酸，持續(xù)傷害性刺激使突觸后去極化電位增強，谷氨酸的NMDA受體被激活，細胞膜對鈣離子通透性增加，Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)鈣離子濃度依賴的級聯(lián)反應被激活，形成長時程增強，導致神經(jīng)元的興奮性增高[15]。此外，神經(jīng)損傷可引起K+-Cl-共轉(zhuǎn)運體2 (KCC2)的表達降低，膜內(nèi)外Cl-濃度梯度改變，GABA抑制性突觸的傳遞被阻斷，也使得神經(jīng)元興奮性增高。脊髓后角神經(jīng)元突觸前膜電活動增強，大量釋放CCL2、ATP、P物質(zhì)等多種趨化因子和炎性介質(zhì)。其中，突觸前膜CCL2、ATP及神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1的釋放增加，可以促進脊髓后角小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞大量浸潤，進一步釋放IL-1β、組織蛋白酶S、TNF-α等炎癥因子。CCL2與小膠質(zhì)細胞上的CCR2結(jié)合，在胞內(nèi)發(fā)生p38磷酸化而激活小膠質(zhì)細胞，進而釋放促炎性細胞因子。星形膠質(zhì)細胞上也可表達CCR2，CCL2與其結(jié)合后，胞內(nèi)發(fā)生ERK磷酸化并激活星形膠質(zhì)細胞，引起IL-1β、TNF-α等促炎因子的合成和釋放。這些炎性介質(zhì)又可通過正反饋機制再次作用于神經(jīng)元，增加興奮性突觸傳遞，易化神經(jīng)病理性疼痛。趨化因子CX3CL1主要表達于神經(jīng)元中，有膜結(jié)合型和游離型兩種存在形式。膠質(zhì)細胞可釋放組織蛋白酶S，將神經(jīng)元膜結(jié)合型CX3CL1裂解生成可溶性CX3CL1，進而與小膠質(zhì)細胞表面的CX3CR1結(jié)合，進一步激活小膠質(zhì)細胞[16]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，CX3CL1可誘導觸誘發(fā)痛和溫痛覺過敏，但CX3CR1基因敲除后CX3CL1則無法誘導痛覺過敏。膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元相互激活，興奮性增高，最終導致中樞敏化和神經(jīng)元重塑。

三、CPSP的防治措施

1.與麻醉有關(guān)的防治措施

麻醉醫(yī)生進行術(shù)前訪視時，應根據(jù)CPSP的風險因素，篩選出高危人群，完善術(shù)前評估，制定合理的圍術(shù)期（包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后）疼痛管理方案，早期予以心理、藥物等方面的干預。

（1）完善術(shù)前訪視，識別高危人群

麻醉醫(yī)生應在術(shù)前與病人充分溝通交流，告知術(shù)后疼痛的發(fā)生情況，這可能有助于減輕病人焦慮情緒，提高其對術(shù)后疼痛治療的滿意度。有研究表明，慢性疼痛與焦慮抑郁間存在相關(guān)性，二者在生物學上有相似之處，包括腦脊液中的5-羥色胺代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸濃度降低、皮質(zhì)醇分泌亢進等[17]。對于術(shù)前已經(jīng)存在慢性疼痛或者阿片類藥物耐受的病人來說，發(fā)生CPSP的風險明顯升高。術(shù)前對藥物進行干預或調(diào)整可能有利于提高圍術(shù)期疼痛管理質(zhì)量。例如減少術(shù)前阿片類藥物用量，適當增加鎮(zhèn)痛藥物輔劑（如抗抑郁、抗焦慮藥物等）的使用[18]。多項臨床研究表明，圍術(shù)期使用加巴噴丁有利于降低術(shù)后神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率，并能減少術(shù)中阿片類藥物使用量。有研究報道，術(shù)前使用1 200 mg加巴噴丁，術(shù)后連續(xù)使用2周，每天3次，每次600 mg，可達到良好的臨床鎮(zhèn)痛效果[19]。

（2）麻醉鎮(zhèn)痛藥物與方法的選擇

近年來，隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，外周神經(jīng)阻滯由于其鎮(zhèn)痛效果好、操作便捷和并發(fā)癥少等特點，越來越多地應用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。一項系統(tǒng)性綜述和Meta分析表明，與傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛方法（阿片類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合非甾體抗炎藥）相比，椎旁神經(jīng)阻滯可使乳腺癌術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率降低20%[20]。開胸或開腹手術(shù)中應用區(qū)域麻醉技術(shù)，亦能明顯降低CPSP發(fā)生率。與靜脈鎮(zhèn)痛相比，區(qū)域神經(jīng)阻滯技術(shù)能減少阿片類藥物所引起的惡心、嘔吐、排氣延遲甚至呼吸抑制等不良反應，硬膜外鎮(zhèn)痛雖是術(shù)后鎮(zhèn)痛的“金標準”，但對于伴有嚴重感染、凝血功能異常等病人屬于禁忌，且若不慎誤入血管，發(fā)生局部麻醉藥中毒可危及生命。NMDA受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中興奮性遞質(zhì)谷氨酸受體的一種類型，一氧化二氮作為NMDA受體拮抗劑，具有早期鎮(zhèn)痛作用。近期有研究表明，在亞洲人群中，吸入麻醉聯(lián)合一氧化二氮能使CPSP降低30%，而更多研究表明，一氧化二氮對CPSP的影響尚未明確，且有報道指出其可能存在的毒性反應限制了目前的臨床應用[21,22]。一項關(guān)于羅哌卡因切口周圍局部浸潤對大鼠慢性術(shù)后疼痛影響的實驗表明，在行皮膚/肌肉切開牽拉模型的大鼠中，切口周圍予以羅哌卡因局部浸潤相對于對照組（等容積生理鹽水局部浸潤）而言，機械縮足反射閾值 (paw withdrawal mechanical threshold,PWMT) 升高，表明術(shù)中羅哌卡因切口周圍局部浸潤可以抑制術(shù)后疼痛。

（3）多模式鎮(zhèn)痛

20世紀初，美國外科醫(yī)生Crile首次提出“超前鎮(zhèn)痛”的概念，指出外科手術(shù)切皮之前給予一定藥物治療措施，以阻斷傷害性刺激傳入大腦，從而降低術(shù)中痛和預防術(shù)后痛。1983年Woolf的一項動物神經(jīng)生理學研究表明，在電刺激大鼠造成脊髓后角神經(jīng)元中樞敏化模型中，在給予傷害性刺激前阻斷刺激的傳入可以有效減少或消除中樞敏化，預防中樞敏化比逆轉(zhuǎn)中樞敏化所需的嗎啡劑量小得多。“超前鎮(zhèn)痛”著重強調(diào)鎮(zhèn)痛的時機在外科手術(shù)操作之前而非之后，目的是減少由手術(shù)誘發(fā)的傳入性傷害感受信號所引起的生理反應。隨著麻醉與鎮(zhèn)痛研究的不斷深入，“超前鎮(zhèn)痛”的概念和內(nèi)涵也在不斷更新和修正。2000年Dionne等對超前鎮(zhèn)痛相關(guān)研究進行了綜述并提出“預防性鎮(zhèn)痛”的概念，主張鎮(zhèn)痛治療應貫穿整個圍術(shù)期，而非僅限于手術(shù)之前，其關(guān)注重點是減輕圍術(shù)期有害刺激的影響，降低外周和中樞敏化，從而降低術(shù)后疼痛強度。研究者在一項Meta分析中發(fā)現(xiàn)，超前鎮(zhèn)痛能夠減少術(shù)后痛覺過敏和異常性疼痛。超前鎮(zhèn)痛的方式有硬膜外麻醉、切口局部浸潤及使用非甾體類抗炎藥。Blumenthal等人[23]的一項關(guān)于取自體髂骨行肩關(guān)節(jié)修補術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，髂骨取骨術(shù)完成后留置導管，局部予以0.5%羅哌卡因30 ml并在術(shù)后連續(xù)48 h輸注0.2%羅哌卡因5 ml/h，與對照組（等量生理鹽水）相比，術(shù)后48 h內(nèi)羅哌卡因組的疼痛程度和嗎啡消耗量均低于對照組，術(shù)后3個月時髂嵴部位的疼痛明顯低于對照組，說明在手術(shù)操作后進行鎮(zhèn)痛治療，也能達到預防性鎮(zhèn)痛效應。

多模式鎮(zhèn)痛強調(diào)在圍術(shù)期應用不同的鎮(zhèn)痛藥物及方式，有助于降低CPSP的發(fā)生。有研究表明，在神經(jīng)受損之后，鈣離子通道的α2δ亞單位表達也會明顯上調(diào)，加巴噴丁和普瑞巴林可與該亞單位結(jié)合，從而抑制中樞敏化，可能減少慢性疼痛的發(fā)生。Clarke等[24]進行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)在圍術(shù)期給予加巴噴丁和普瑞巴林可以降低術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生。Pesonen等[25]發(fā)現(xiàn)普瑞巴林可以使老年心臟手術(shù)病人在術(shù)后3個月時的疼痛發(fā)生率由23%降至4%。但目前該類藥物預防術(shù)后慢性疼痛的作用還存在爭議，Valeria Martinez等人[26]對多項隨機對照研究行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期應用普瑞巴林并不能預防術(shù)后慢性疼痛。氯胺酮為NMDA受體拮抗劑，可抑制中樞敏化，有研究表明，鞘內(nèi)給予可樂定或硬膜外給予氯胺酮，會降低切口周圍機械性刺激的痛覺敏感。近期，一項關(guān)于開胸手術(shù)圍術(shù)期應用氯胺酮的Meta分析表明，圍術(shù)期應用氯胺酮能有效的減輕術(shù)后急性疼痛的發(fā)生，但并不能減輕或預防開胸CPSP的發(fā)生[27]。非甾體類抗炎藥(NSAIDs)通過抑制前列腺素的合成，可有效地對抗術(shù)后炎性刺激引起的疼痛反應，聯(lián)合阿片類藥物使用，可獲得良好的鎮(zhèn)痛效果，并能減少阿片類藥物用量及相關(guān)不良反應的發(fā)生。文拉法辛是選擇性去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制劑，有研究發(fā)現(xiàn)，在行乳腺手術(shù)的女性病人中，文法拉辛能明顯減少術(shù)后6個月CPSP發(fā)生率[28]。局麻藥也是多模式鎮(zhèn)痛的重要組成部分。Grigoras等人[29]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌手術(shù)中持續(xù)靜脈應用利多卡因，術(shù)后疼痛評分降低，且術(shù)后3個月CPSP發(fā)生率降低。

多模式鎮(zhèn)痛中，尤其強調(diào)對術(shù)后急性疼痛的有效控制。有研究表明，形成慢性疼痛的最主要因素是術(shù)后早期疼痛的嚴重程度，未控制的急性術(shù)后疼痛是形成慢性疼痛的重要因素。對于存在CPSP高危因素的病人，應制定個體化的出院用藥方案，并在術(shù)后3個月內(nèi)加強隨訪。然而，80%的病人在術(shù)后最初3個月內(nèi)的持續(xù)性疼痛并沒有得到及時有效的干預措施，從而導致疼痛的慢性化。因此我們強調(diào)，應建立完善的過渡期疼痛治療服務，早發(fā)現(xiàn)、早治療，以預防或減少CPSP的發(fā)生[30]。

2.與手術(shù)有關(guān)的防治措施

由于CPSP大多表現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛，而神經(jīng)損傷是形成神經(jīng)病理性疼痛的必要條件，因此，外科醫(yī)生在操作過程中，應采用更精細的操作手法和分離技巧，盡量避免主要神經(jīng)的損傷。肋骨牽開器用于開胸手術(shù)，可使肋間神經(jīng)損傷率高達50%～100%，隨著腔鏡技術(shù)的應用，這一比率大大降低，有效減少了開胸病人CPSP的發(fā)生。此外，外科醫(yī)生還需根據(jù)手術(shù)需要，盡可能選擇損傷小的手術(shù)入路及切口，并加強術(shù)后早期相關(guān)并發(fā)癥的防治工作，盡可能促進病人術(shù)后恢復良好。

四、結(jié)語

CPSP的發(fā)生對病人健康和社會醫(yī)療均造成了嚴重負擔，目前對CPSP尚缺乏足夠的認識和重視，但隨著生活質(zhì)量和醫(yī)療水平的進步，人們對解決這一難題的愿望將愈加強烈，這給我們臨床工作者帶來了一個嚴峻挑戰(zhàn)。因此，麻醉醫(yī)生和外科醫(yī)生需加強合作，在整個圍術(shù)期做好CPSP的防治工作，以改善病人預后，減輕社會負擔。

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