急診卒中模擬病的鑒別及靜脈溶栓的安全性研究進展

范學慧，鐘鏑，陳洪蘋，李國忠，趙秀麗

臨床表現(xiàn)類似急性卒中發(fā)作的神經(jīng)功能缺損（突發(fā)語言、肢體活動障礙、意識改變等），但最終被證實為非卒中疾病的臨床綜合征，被稱為卒中模擬病（stroke mimics，SM）[1]。一項大樣本研究顯示，高達30%疑診為卒中的患者為SM[2]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者從靜脈溶栓中獲益有時間的依賴性，然而這種獲益會隨著從卒中癥狀出現(xiàn)到溶栓治療開始時間的增加而減少，對此，美國心臟協(xié)會建議縮短急診到靜脈溶栓的時間（door-to-needle time，DTN），以增加對AIS患者行組織型纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）溶栓治療的獲益[3]。此外，AIS患者能否在有效時間窗內(nèi)獲得靜脈溶栓和DTN＜60 min的比率已經(jīng)成為用來衡量卒中中心醫(yī)療服務質(zhì)量的核心指標[4]。然而tPA使用率的增加和DTN的減少可能導致急診和神經(jīng)科醫(yī)師對SM患者的誤判。研究顯示，SM患者溶栓的比率為1%～16%[5-9]。因此，如何在短時間內(nèi)鑒別缺血性卒中和SM，以及對SM患者進行靜脈溶栓的安全性問題成為近幾年研究的熱點。

1 缺血性卒中與卒中模擬病的鑒別

1.1 卒中模擬病和急性缺血性卒中臨床特點

急診常見的SM有癲癇、暈厥、膿毒血癥、偏頭痛、腦腫瘤、代謝類疾病、周圍神經(jīng)病、周圍血管病、癡呆、腦出血、藥物酒精中毒、功能性疾病等[10]。SM可分為兩類，一類是功能性模擬病，即癥狀可能為精神或心理性原因的疾??；一類是器質(zhì)性模擬病，即多種原因造成器官或組織損害的疾病。在臨床癥狀上，功能性模擬病可能更多地表現(xiàn)為肢體無力或言語不清[11]。

1.1.1 常見危險因素 研究表明，SM患者女性多于男性，年齡較缺血性卒中患者輕，血管危險因素如高血壓、糖尿病、心房顫動、高膽固醇血癥等較少，入院時的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分也更低，臨床癥狀也相對較輕[3，7，12-15]。一項最新的研究使用多變量分析SM的危險因素發(fā)現(xiàn)，年齡＜40歲的患者更可能為SM，同時高血壓和肌酐水平也是其獨立的預測因素。對于年輕女性，血管危險因素較少的患者更可能是SM[16]。

1.1.2 臨床特點 在一項針對326例急性卒中樣起病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)癲癇發(fā)作可能提示非卒中發(fā)作，癲癇發(fā)作后的Todd麻痹和缺血性卒中很難鑒別，約占SM的20%，大部分Todd＇s癱瘓持續(xù)時間較短，但也可持續(xù)48 h，強直陣攣性發(fā)作可能延長時間。如果患者有反復發(fā)作的運動性癲癇，診斷可能輕而易舉，但很多癲癇繼發(fā)于缺血性或出血性卒中，如果依賴既往影像可能誤診為缺血事件復發(fā)，這無疑增加了診斷的難度[17]。有研究中發(fā)現(xiàn)，不伴有偏癱的失語患者在SM患者中的比率（54%）要遠高于在卒中患者中的比率（7%）[3]。另一些研究顯示SM患者較少出現(xiàn)構音障礙、面癱、輕偏癱、水平凝視麻痹和視覺空間忽視等這些卒中的癥狀，而失語和癲癇發(fā)作則更常見；認知障礙、失語和癲癇發(fā)作更是SM的獨立預測因素[3，7，18-19]。對于不伴有偏癱的失語、認知障礙疾病、癲癇發(fā)作的患者可能更提示為SM。

1.2 通過量表鑒別缺血性卒中和卒中模擬病

近年來一些神經(jīng)病學量表廣泛用于急診疑似卒中患者的輔助篩選，包括面臂語言評分量表（face，arm，speech，time，F(xiàn)AST）、洛杉磯院前卒中篩查量表（Los Angeles prehospital stroke screen，LAPSS）和急診卒中識別評分量表（recognition of stroke in the emergency room scale，ROSIER）等。FAST量表具有操作簡易、評估速度快、準確率高的特點[20]。LAPSS量表包括年齡＞45歲、既往無癲癇病史和活動受限、發(fā)病時間＜24 h、血糖范圍在3.3～22.2 mmol/L、3項查體檢查（面部表情、握力、臂力），上述6項內(nèi)容全部為是（或不詳），則符合卒中篩選標準[21]。ROSIER量表中若有意識障礙和驚厥病史，每項各減一分，若有顏面不對稱、單側上下肢無力、言語模糊、視野缺損，每項各加一分，當總分＞0分時，發(fā)生卒中的可能性＞90%，當總分≤0分時，發(fā)生卒中的可能性較小[22]。上述量表各有側重，但很難達到準確度和特異度的完美統(tǒng)一。

為了快速識別急診的SM，2016年Nitin Goyal等[23]提出了面癱、心房顫動/年齡、血壓、癲癇發(fā)作（facioplegia，atrial-fibrillation/age，blood-pressure，seizure，F(xiàn)ABS）量表，F(xiàn)ABS評分包括無面癱、無心房顫動史、年齡＜50歲、癲癇發(fā)作史、就診時收縮壓＜150 mm Hg和就診時無肢體無力的孤立感覺癥狀等6項變量，每項變量1分。通過驗證發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABS評分≥3分確定SM的敏感度為90%，特異度為91%，評分≥4分特異度為98%，敏感度為45%。此量表的目的在于篩選出疑似SM的患者以接受進一步的檢查，如彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI），因此，F(xiàn)ABS≥3分可以作為篩選參考。FABS量表操作方便，但對后循環(huán)引起的卒中缺乏敏感性。

近期一項針對國人的簡易FABS量表（sFABS）由Xiaoming Qin等[24]提出并進行了校正，sFABS量表包含無面癱、無心房顫動病史、年齡＜50歲及收縮壓＜150 mm Hg這4項變量，每項變量1分，結果發(fā)現(xiàn)FABS≥3分確定SM敏感度為85.7%，特異度為92.1%。sFABS量表具有良好的鑒別能力和校正能力，但此量表研究對象為單中心的中國人群，代表性欠佳，存在一定的選擇偏倚。Syed F Ali等[25]在2014年提出了TeleStroke模擬評分（telestroke mimic，TM）用于遠程卒中醫(yī)療來識別SM患者，該分數(shù)包含了SM相關的6項獨立因素，包括年齡、心房顫動、高血壓、癲癇發(fā)作的病史、面癱和NIHSS評分＞14分，計算公式為TM分數(shù)=（年齡×0.2）+6（如有心房顫動）+3（如有高血壓病史）+9（如有面癱）+5（如NIHSS評分＞14分）-6（如有癲癇病史），TM分數(shù)≤5分時，SM的可能性更高[25]。從FABS評分和TM評分中發(fā)現(xiàn)，面癱在查體中是高度敏感的，對于SM的診斷也是相當明確，但對于后循環(huán)梗死引起的癥狀如眩暈、共濟失調(diào)、視覺癥狀等缺乏敏感性。

1.3 影像學檢查鑒別缺血性卒中和卒中模擬病

計算機斷層掃描（computed tomography，CT）被廣泛用作tPA靜脈溶栓的篩選工具[26-27]。O Y Chernyshev等[28]分析了512例被診斷為缺血性卒中而進行tPA靜脈溶栓治療的患者，這些患者溶栓前接受平掃CT的檢查，入院后完善相關檢查發(fā)現(xiàn)其中有69例（14%）為SM。雖然CT應用較為廣泛，但對急診SM的鑒別存在不足，多模式CT是在平掃CT的基礎上聯(lián)合CT血管造影（CT angiography，CTA）和CT灌注成像（CT perfusion，CTP），可以降低SM的診斷率，有助于急診SM的鑒別[12]。

研究證實，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）比CT指導溶栓更安全有效[29]。由于對AIS的敏感性非常高，MRI越來越多地被用作溶栓前診斷[30-31]。MRI在10 min內(nèi)就可以排除血腫和SM以確定是否為缺血性卒中，指導靜脈溶栓，MRI的對缺血性卒中診斷的敏感度、特異度和準確度分別為83%、97%和89%，CT則分別為17%、98%和54%[32]。利用DWI可以準確識別缺血性病變（88%～100%敏感度和95%～100%特異度），單獨DWI序列檢查5 min就可以完成。一項研究對不能確定為缺血性卒中的124例患者僅行DWI檢查，定義DWI陽性為AIS（46例），DWI陰性為SM（78例），研究期間共592例考慮為缺血性卒中的患者入院，在行DWI檢查后，SM的診斷率由20.9%降到了13.1%[33]。但也有研究表明DWI對缺血性卒中診斷的敏感性并不是100%，尤其是后循環(huán)卒中[34-35]。

雖然多模式CT和DWI均可以降低SM的診斷率，在臨床中通過結合患者的臨床癥狀、病史及相應的影像學檢查更能提高SM的診斷。

2 卒中模擬病靜脈溶栓的安全性

雖然臨床上多種方法都有助于鑒別SM，但是診斷程度有限，很多檢查方法在急診中都存在局限性，而對于卒中樣發(fā)作的患者，DTN上的限制和tPA的使用不可避免地會帶來治療錯誤，因此對SM患者靜脈溶栓的安全性應得到重視。

有研究發(fā)現(xiàn)，接受靜脈溶栓的SM患者醫(yī)療費用增加了5400美元[36]。從溶栓時間上看，一項入選了489例溶栓患者（其中50例SM患者）的單中心研究發(fā)現(xiàn)，SM患者從卒中樣癥狀出現(xiàn)到使用溶栓藥物的時間要長于卒中的患者（170 minvs138 min）[13]。另一項對326例進行靜脈溶栓治療患者（其中23例SM患者）的研究發(fā)現(xiàn)，從卒中樣癥狀出現(xiàn)到治療的時間，SM患者也要長于卒中的患者（208 minvs156 min）[19]。

有研究分析了接受靜脈溶栓的621例患者（其中15例SM患者）溶栓后的并發(fā)癥和功能恢復，結果顯示，SM患者均無顱內(nèi)出血的發(fā)生，且3個月后改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分均為0～2分，說明患者并沒有留下殘疾等后遺癥[3]。另一項入選了985例靜脈溶栓患者（其中15例SM患者）的單中心研究中，在溶栓前后分別對患者進行CT和MRI的掃描，結果發(fā)現(xiàn)SM患者的功能恢復也較好，3個月后mRS評分0～1分的患者為9例（69%），卒中患者為342例（35%），SM患者中未出現(xiàn)癥狀性腦內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH），卒中患者中出現(xiàn)69例（7%）sICH[5]。Y. Chen等[14]對488例靜脈溶栓的患者（其中7例SM）進行評估，對這些患者進行了CT或MRI的掃描，這7例SM患者影像學治療前后均沒有明顯的異常，也無顱內(nèi)出血的事件發(fā)生。一項研究收集了250例從發(fā)病到溶栓在3 h內(nèi)的患者，所有患者溶栓之前均行CT檢查，而在溶栓之后行CT或MRI檢查，最終診斷為SM的患者為7例，這7例患者中口舌神經(jīng)性水腫、顱內(nèi)出血等溶栓相關的并發(fā)癥均未出現(xiàn)，3個月后，這7例患者mRS評分為0～1分的患者為6例（85.7%），而卒中患者為86例（35.4%）[7]。A F?rster等[18]從卒中和MRI資料庫中前瞻性收集了2004-2010年的648例患者（其中42例SM），這些患者從發(fā)病到溶栓均在4.5 h內(nèi)，溶栓前CT檢查均無出血，溶栓后SM患者均未出現(xiàn)sICH，僅有1例出現(xiàn)口舌水腫，但其他癥狀未發(fā)生惡化，而卒中患者出現(xiàn)sICH者有11例（1.8%）。

上述研究都顯示大多數(shù)SM患者接受溶栓治療后有較好的功能恢復，但以上研究均有樣本量小的缺點。也有研究觀察到了少數(shù)SM患者溶栓后出現(xiàn)顱內(nèi)出血的現(xiàn)象。一項多中心的觀察性隊列研究中納入5581例靜脈溶栓的患者（其中100例SM），SM患者中溶栓后sICH為1例（1%），卒中患者有403例（7.9%）發(fā)生sICH[12]。但這項研究中，大多數(shù)患者并沒有行MRI檢查，這可能導致診斷為SM的患者比率較低。在一項入選了516例靜脈溶栓患者（其中75例SM）并隨訪5年的單中心研究中，SM患者中有1例患者出現(xiàn)了sICH，而無口舌水腫或嚴重顱外出血并發(fā)癥的病例；隨后該課題組對9個中心的8942例（其中392例SM）靜脈溶栓治療的患者進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，SM患者中2例出現(xiàn)sICH，比例低于卒中患者（0.5%vs5.2%）；對其中4個中心的患者（SM總例數(shù)為296，卒中患者總例數(shù)為6732）出院時或3個月后進行mRS評分，其中0～1分的SM患者為252例（84.5%），卒中患者為2520例（37.4%），可見SM患者預后良好也是卒中患者的3倍[37]。另一項系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，只有4例SM患者在溶栓后出現(xiàn)了sICH，其中一個病例是2007年在Neurology雜志上報道的一例溶栓后出血的多形性膠質(zhì)母細胞瘤的患者，一例是5581例靜脈溶栓患者（其中100例SM）中的1例SM患者出現(xiàn)sICH，最終診斷為癲癇，另2例出現(xiàn)在對9個中心的8942例靜脈溶栓治療的患者的研究中，392例SM患者中2例出現(xiàn)sICH：一例患者在溶栓后12 h發(fā)生出血且其既往有高血壓史和酗酒史，最終診斷為代謝性腦病，但另一例研究者并未給出明確的診斷[12，37-38]。

綜上所述，整體而言SM患者行靜脈溶栓治療是安全的，不會導致嚴重的并發(fā)癥，潛在的獲益可能高于溶栓后出現(xiàn)并發(fā)癥的風險，但也有少數(shù)SM患者出現(xiàn)溶栓后出血等不良反應。

目前，雖然臨床對急診卒中患者中SM患者還無法完全并快速鑒別，但是可以通過患者的年齡、血管危險因素、臨床表現(xiàn)及一些輔助工具（如FABS量表和TM評分）和影像學檢查來輔助鑒別，而且大量的研究顯示對SM患者進行溶栓治療出現(xiàn)sICH等并發(fā)癥的概率很小，這些患者出院后的功能恢復也較好。盡管如此，對SM患者進行溶栓治療也導致了醫(yī)療費用的增加，期望未來能有更好的方法在有效的時間內(nèi)對卒中的患者進行快速診斷，以甄別SM。