骨小梁分?jǐn)?shù)在風(fēng)濕病并發(fā)骨質(zhì)疏松管理中的應(yīng)用價(jià)值

靳尚宜，于 琛，李夢(mèng)濤，Evelyn D. Hsieh，夏維波，田新平，曾小峰

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)損傷為特征的全身性骨骼疾病。骨質(zhì)疏松癥患者骨強(qiáng)度明顯下降，低創(chuàng)傷和非暴力條件下易發(fā)生脆性骨折，又稱(chēng)低創(chuàng)傷性骨折。多項(xiàng)研究及薈萃分析顯示，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)[1-4]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[5]、強(qiáng)直性脊柱炎[6]、系統(tǒng)性硬化癥[7]、銀屑病關(guān)節(jié)炎[8]等多種患者罹患繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、并發(fā)脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于正常人群，其中RA作為常見(jiàn)的骨折危險(xiǎn)因素之一已被納入WHO推薦的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具(FRAX，F(xiàn)racture Risk Assessment Tool)[9]。風(fēng)濕病并發(fā)骨質(zhì)疏松的主要機(jī)制包括炎癥反應(yīng)對(duì)骨代謝的影響、疾病引起的活動(dòng)減少以及糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)等[10]。作為風(fēng)濕病預(yù)后不良的主要危險(xiǎn)因素之一，骨質(zhì)疏松及脆性骨折可降低患者的生活質(zhì)量，增加患者致殘率和病死率，帶來(lái)嚴(yán)重的家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10-11]。因此，風(fēng)濕病并發(fā)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的早期預(yù)測(cè)、診斷和及時(shí)干預(yù)對(duì)患者的長(zhǎng)期管理、實(shí)現(xiàn)疾病的達(dá)標(biāo)治療具有重要意義。

目前臨床上以雙能X線吸收測(cè)定法(dualenergy X-ray absorptiometry，DXA)測(cè)量的骨密度值(bone mineral density，BMD)作為骨質(zhì)疏松診斷、骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及療效評(píng)估的最佳定量標(biāo)準(zhǔn)[12]。然而，骨質(zhì)疏松患者骨強(qiáng)度的下降包括骨密度和骨質(zhì)量?jī)蓚€(gè)方面，其中骨密度僅反映70%的骨強(qiáng)度變化[13]，BMD正常的患者亦可出現(xiàn)脆性骨折，因此易造成漏診[14]。其他影響骨強(qiáng)度的因素包括骨幾何學(xué)特性、骨微結(jié)構(gòu)、骨轉(zhuǎn)換、骨礦化等，統(tǒng)稱(chēng)為骨質(zhì)量[15]。對(duì)骨質(zhì)量因素進(jìn)行臨床評(píng)估有利于更全面地評(píng)估骨強(qiáng)度水平。高分辨外周骨定量CT(high-resolution peripheral quantitative computed tomography，HR-pQCT)是3D骨微結(jié)構(gòu)信息的定量評(píng)估方法[16]。利用有限元分析法(finite element analysis，F(xiàn)EA)可進(jìn)一步分析骨骼力學(xué)特性，對(duì)骨強(qiáng)度水平進(jìn)行評(píng)價(jià)。這些方法在風(fēng)濕病并發(fā)骨質(zhì)疏松評(píng)估中有較好的應(yīng)用前景[17-18]，但由于其價(jià)格昂貴、技術(shù)復(fù)雜、參考標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用性缺乏驗(yàn)證等原因目前主要用于科學(xué)研究，難以在臨床普及[14]。近年來(lái)，骨小梁分?jǐn)?shù)(trabecular bone score，TBS)作為一種新型的骨微結(jié)構(gòu)指標(biāo)受到了廣泛關(guān)注。

1 TBS

TBS是一種基于DXA的新型骨結(jié)構(gòu)指標(biāo)，通過(guò)評(píng)估DXA圖像中的局部灰階變化能夠從2D平面信息間接反映骨小梁的3D微結(jié)構(gòu)狀態(tài)。對(duì)尸體骨骼標(biāo)本的研究顯示，TBS與各種3D骨微結(jié)構(gòu)參數(shù)明顯相關(guān)[19-20]，較高的TBS數(shù)值代表著良好的骨微結(jié)構(gòu)，相反，較低的TBS值則提示骨微結(jié)構(gòu)的不完整性。根據(jù)國(guó)際TBS小組于2012年提出的標(biāo)準(zhǔn)，TBS值不低于1.350者為正常，TBS值在1.200～1.35范圍為部分降低，低于1.200為降低[21]。

目前，BMD和FRAX是臨床上最為常用的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。Hans等[22]對(duì)29 407名絕經(jīng)后婦女的研究提示，TBS具有獨(dú)立于BMD的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值，TBS與BMD的聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。究其原因，雖然TBS與BMD的測(cè)量均基于DXA，但兩者分別針對(duì)骨強(qiáng)度評(píng)價(jià)的兩個(gè)方面，即骨質(zhì)量和骨密度，因此它們的變化并非總是平行的。如前所述，骨質(zhì)量與骨密度的異常均可導(dǎo)致骨骼強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，因此聯(lián)合兩種指標(biāo)可能時(shí)評(píng)估DXA的理想方式。另一方面，McCloskey等[23]在薈萃分析中指出，TBS具有獨(dú)立于FRAX的骨折預(yù)測(cè)能力，在FRAX系統(tǒng)中加入TBS校正系統(tǒng)有助于提高骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效力。目前較為公認(rèn)的觀點(diǎn)是，TBS可以作為BMD、FRAX的補(bǔ)充指標(biāo)[24]，幫助我們更為全面、準(zhǔn)確地對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，特別是對(duì)于BMD、FRAX結(jié)果處于干預(yù)臨界值的患者，TBS可以為起始治療的時(shí)機(jī)提供更多的判斷依據(jù)[25-26]。除原發(fā)性骨質(zhì)疏松外，TBS在各種繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用價(jià)值也得到認(rèn)可[27-28]。

作為一種新型的骨質(zhì)量評(píng)估方法，TBS具有如下優(yōu)勢(shì)：(1)基于DXA可與BMD同時(shí)測(cè)量及直接比較。對(duì)現(xiàn)有DXA圖像進(jìn)行回顧性分析可減少患者的重復(fù)射線暴露。(2)TBS測(cè)量不會(huì)受到椎體骨關(guān)節(jié)炎、退行性變或韌帶骨贅等老年人常見(jiàn)病變的干擾[29]，應(yīng)用范圍較廣。(3)與其他骨微結(jié)構(gòu)評(píng)估方法相比(如HR-pQCT)，TBS測(cè)量設(shè)備易得，花費(fèi)較低，更易在臨床推廣[22,28]。盡管如此，TBS在應(yīng)用中仍需注意如下問(wèn)題：首先，X線管老化、傳感器缺陷等原因產(chǎn)生的DXA圖像噪聲會(huì)導(dǎo)致TBS結(jié)果偏低。其次，TBS的測(cè)量準(zhǔn)確性會(huì)受到軟組織的影響。軟組織厚度增加會(huì)遮蓋所測(cè)量的椎體，造成TBS值下降[30]。雖然可以通過(guò)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)校正來(lái)減少異常軟組織厚度的影響，但目前仍不建議將TBS用于BMI值在15～37 kg/m2范圍之外的患者。此外，TBS結(jié)果仍缺乏國(guó)際統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)，除了上述國(guó)際TBS小組的推薦標(biāo)準(zhǔn)，目前有部分研究采用McCloskey等[23]在2016年提出的標(biāo)準(zhǔn)，或其他自定標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)的制定將有利于TBS的進(jìn)一步發(fā)展。

2 TBS在風(fēng)濕病并發(fā)骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用

2.1 TBS與骨質(zhì)量、骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.1.1 RA：研究顯示，RA患者的TBS值明顯低于同年齡、同性別正常人群。Povoroznyuk等[31]在對(duì)185名女性RA患者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，與相同年齡的正常對(duì)照組相比，RA患者TBS顯著下降，且隨著年齡的增長(zhǎng)以及絕經(jīng)和絕經(jīng)后時(shí)間的延長(zhǎng)，TBS有繼續(xù)下降的趨勢(shì)。Kozhemyakina等[32]的研究進(jìn)一步顯示，除患者年齡外，TBS的下降還與RA病程長(zhǎng)、長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療等因素有關(guān)?？梢?jiàn)，RA患者TBS的降低可能受多方面因素的影響，既有骨質(zhì)疏松傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的作用，亦有RA特征性因素參與其中。

RA患者低TBS與椎體骨折相關(guān)。Breban等[33]對(duì)185名女性RA患者進(jìn)行橫斷面研究并比較TBS、BMD及兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)椎體骨折的識(shí)別能力。結(jié)果顯示，椎體骨折患者TBS水平顯著低于非骨折患者，對(duì)于BMD處于骨量減少范圍但尚未達(dá)骨質(zhì)疏松的患者，TBS可輔助BMD對(duì)椎體骨折進(jìn)行識(shí)別。由于近50%的骨折患者BMD均高于骨質(zhì)疏松診斷閾值，TBS的這一補(bǔ)充價(jià)值是有意義的。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TBS對(duì)椎體骨折識(shí)別能力甚至優(yōu)于BMD。Kim等[34]在2016年招募了100位50歲以上的韓國(guó)女性RA患者，研究26例現(xiàn)患椎體骨折者與TBS、BMD、MOF-FRAX評(píng)分(應(yīng)用FRAX計(jì)算出的10年重要骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生率)的相關(guān)性。結(jié)果顯示，TBS識(shí)別椎體骨折的能力優(yōu)于BMD，在接受糖皮質(zhì)激素治療的患者亞組中這一優(yōu)勢(shì)尤為突出。

然而，TBS與非椎體骨折的相關(guān)性尚未明確。Gracheva等[35]對(duì)141例非椎體骨折的RA患者進(jìn)行橫斷面研究，未發(fā)現(xiàn)TBS對(duì)非椎體部位骨折具有識(shí)別能力。

2.1.2 系統(tǒng)性硬化癥：系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)患者的TBS水平亦低于正常人群。在一項(xiàng)橫斷面研究中，Koumakis等[36]通過(guò)測(cè)量TBS比較了女性SSc患者、RA患者及正常對(duì)照組的骨質(zhì)量情況。結(jié)果顯示，SSc患者TBS水平較正常對(duì)照組顯著下降，與RA組無(wú)差異。該研究首次證實(shí)SSc患者骨健康受累機(jī)制既包括骨量減少，也包括骨質(zhì)量下降。Botticella等[37]對(duì)74名絕經(jīng)后女性SSc患者和60名正常對(duì)照進(jìn)行研究，再次證實(shí)了SSc與低TBS的相關(guān)性。此外，利用甲皺毛細(xì)血管鏡檢查對(duì)SSc患者進(jìn)行分類(lèi)，發(fā)現(xiàn)甲皺微循環(huán)破壞嚴(yán)重者TBS水平更低，提示微血管病導(dǎo)致的低血流灌注可能會(huì)造成骨質(zhì)量的進(jìn)一步下降。在SSc患者中，TBS與脆性骨折是否存在相關(guān)性尚需要更多的研究加以證實(shí)。

2.1.3 脊柱關(guān)節(jié)炎：Paolino等[38]在19例強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者與18名正常對(duì)照者的初步研究中發(fā)現(xiàn)，AS患者椎體BMD顯著高于對(duì)照組，而TBS顯著低于對(duì)照組，并發(fā)椎體骨折的AS患者TBS低于非骨折組?？梢?jiàn)對(duì)于AS患者，TBS比BMD更能反映患者骨強(qiáng)度的變化，可能具有更好的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能力。

如前所述，韌帶骨贅是影響脊柱關(guān)節(jié)炎(spondyloarthritis，SpA)患者BMD準(zhǔn)確性的原因之一。那么，韌帶骨贅是否同樣會(huì)影響TBS測(cè)量的準(zhǔn)確性？ Wildberger等[39]將51例男性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者按有無(wú)韌帶骨贅?lè)譃閮山M，比較組間腰椎TBS、腰椎BMD和股骨頸BMD的差異。結(jié)果顯示，除了有韌帶骨贅組的腰椎BMD值，其余各指標(biāo)在兩組患者中均顯著低于正常水平。因此，腰椎TBS和股骨頸BMD是更適于SpA患者的骨強(qiáng)度評(píng)估指標(biāo)。

2.1.4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡：目前，針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systematic lupus erythematosis，SLE)的TBS相關(guān)研究報(bào)道較少，且樣本量較小，樣本的代表性有限。Mena-Vazquez等[40]對(duì)37例SLE患者的初步研究顯示，51.2%的患者TBS值低于正常水平。TBS與椎體BMD相關(guān)，但與髖部、股骨頸BMD無(wú)關(guān)。TBS與患者的SLEDAI評(píng)分、SLICC評(píng)分、FRAX骨折預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)顯著相關(guān)性。TBS在SLE患者評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值尚需要進(jìn)一步的探索。

值得注意的是，雖然上述多項(xiàng)研究均提示風(fēng)濕病患者TBS水平低于正常人群，但鑒于糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕病治療中的廣泛應(yīng)用以及該類(lèi)藥物與骨質(zhì)疏松的明確相關(guān)性，疾病本身對(duì)TBS的影響需要更多的研究加以證實(shí)。

2.1.5 TBS與藥物作用監(jiān)測(cè)：長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療在風(fēng)濕病患者中是非常普遍的，因此，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)是風(fēng)濕病患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松與脆性骨折的重要原因[41]。Povoroznyuk等[42]研究了糖皮質(zhì)激素對(duì)RA患者TBS水平的影響，134例RA患者按糖皮質(zhì)激素的使用情況分為未使用激素、>5 mg/d超過(guò)3年組和僅在疾病重度活動(dòng)時(shí)使用糖皮質(zhì)激素，且療程短于6個(gè)月組。結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素劑量>5 mg/d超過(guò)3年組患者TBS顯著低于未使用糖皮質(zhì)激素組(TBSL1-L4: 1.147±0.168vs. 1.250±0.135,P=0.003)，而使用或非使用糖皮質(zhì)激素組間的腰椎、髖部BMD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪1年觀察TBS動(dòng)態(tài)變化，糖皮質(zhì)激素劑量>5 mg/d超過(guò)3年組患者TBS下降更嚴(yán)重(1.4%vs. 5.8%)，提示TBS比BMD更能反映糖皮質(zhì)激素對(duì)RA患者的骨損傷作用，在隨訪過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)TBS變化情況。Koumakis等[36]探討了糖皮質(zhì)激素對(duì)SSc患者TBS水平的影響，發(fā)現(xiàn)使用糖皮質(zhì)激素劑量>5 mg/d的患者比服用更小劑量者TBS下降更明顯，每日糖皮質(zhì)激素用量是低TBS的獨(dú)立相關(guān)因素(OR=5.6)。因此，TBS對(duì)糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨損傷的評(píng)估價(jià)值可能適用于各種風(fēng)濕病。

風(fēng)濕病并發(fā)骨質(zhì)疏松的另一主要原因是長(zhǎng)期的全身炎癥作用。近年來(lái)有多項(xiàng)研究探討抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等生物制劑對(duì)風(fēng)濕病患者骨強(qiáng)度的改善作用。Killinger等[43]在一項(xiàng)為期12個(gè)月的前瞻性臨床試驗(yàn)中比較傳統(tǒng)改善病情藥物(disease-modifying anti-rheu-matic drugs，DMARDs)和生物改善病情抗風(fēng)濕藥(biologic disease modifying anti-rheumatic drugs，bDMARDs)對(duì)活動(dòng)性RA患者TBS、BMD的影響，結(jié)果顯示，生物制劑組治療1年后患者TBS、腰椎BMD較治療前明顯升高，股骨頸BMD保持不變，而傳統(tǒng)DMARDs組患者腰椎、股骨頸BMD較治療前下降，TBS保持不變。然而，Toussirot等[44]對(duì)20例接受抗TNF-α治療的RA或AS患者進(jìn)行2年的監(jiān)測(cè)，觀察患者BMD、TBS的變化情況，結(jié)果顯示，患者的腰椎、髖部BMD治療后逐漸升高，TBS卻未見(jiàn)明顯改善(RA組TBS下降，AS組保持穩(wěn)定)，提示TBS作為療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)的應(yīng)用價(jià)值尚需更多研究加以證實(shí)。

另一方面，Ebina等[45]對(duì)TBS在抗骨質(zhì)疏松藥物療效監(jiān)測(cè)中的作用進(jìn)行研究，采用非隨機(jī)分組方法將194例接受雙磷酸鹽(bisphosphonate，BP)治療的RA患者分為繼續(xù)接受BP組、換用地諾單抗(denosumab，DMab)(一種抗RANKL抗體)組和換用特立帕肽(teriparatide，TPTD)組。患者均隨訪18個(gè)月，發(fā)現(xiàn)DMab組與TPTD組比較，患者BMD值的改善顯著優(yōu)于繼續(xù)接受BP組，而TPTD組TBS明顯提高(與BP組相比，2.1%vs. -1.8%，P<0.05；與DMab組相比，2.1%vs. -0.7%，P<0.05)。隨訪期間BP組、DMab組和TPTD組新發(fā)骨折率分別為8.8%、4.1%、2.5%，提示與僅有BMD升高的DMab組相比，BMD、TBS均升高的TPTD組對(duì)新發(fā)骨折的預(yù)防效果更佳?？梢?jiàn)，TBS與BMD聯(lián)合可以更好地評(píng)估抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)骨折的預(yù)防作用，在新藥開(kāi)發(fā)的過(guò)程中可能會(huì)起到一定的指導(dǎo)意義。

3 總結(jié)

各種風(fēng)濕病會(huì)增加患者罹患繼發(fā)性骨質(zhì)疏松和脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后造成不利影響。因此，有必要對(duì)風(fēng)濕病患者的骨健康狀況進(jìn)行定期檢測(cè)，以實(shí)現(xiàn)骨質(zhì)疏松的早期發(fā)現(xiàn)與及時(shí)干預(yù)。TBS是一種基于DXA圖像的新型結(jié)構(gòu)指標(biāo)，通過(guò)評(píng)估骨微結(jié)構(gòu)信息反映骨質(zhì)量、骨強(qiáng)度水平，具有獨(dú)立于BMD、FRAX等指標(biāo)的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力。目前，多項(xiàng)研究已證實(shí)TBS在RA、系統(tǒng)性硬化癥、AS等多種風(fēng)濕病并發(fā)骨質(zhì)疏松評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。除評(píng)估骨質(zhì)量與骨折風(fēng)險(xiǎn)外，TBS還可用于監(jiān)測(cè)糖皮質(zhì)激素、生物制劑、抗骨質(zhì)疏松藥物等對(duì)骨質(zhì)量的影響。但是，目前絕大多數(shù)的相關(guān)研究均為橫斷面分析，TBS在風(fēng)濕病的長(zhǎng)期應(yīng)用價(jià)值還需更多的大規(guī)模隨訪研究加以證實(shí)。