祖師麻膏藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎：多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

焦 娟，黃慈波，王海東，王 北，蘇 曉，宋 慧，趙綿松，姜德訓(xùn)，姜 泉

骨關(guān)節(jié)炎是一種常見的關(guān)節(jié)退行性疾病，主要累及膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、手和脊柱，是常見的關(guān)節(jié)疾病之一，也是老年人殘疾的主要原因[1-2]，大約12%的60歲及以上的老年人會(huì)出現(xiàn)有癥狀的膝骨關(guān)節(jié)炎[3]，近年來(lái)骨關(guān)節(jié)炎的患病率呈逐年上升的趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)美國(guó)具有臨床癥狀的骨關(guān)節(jié)炎患者從1995年的2100萬(wàn)例增加到2005年的近2700萬(wàn)例[3]。

祖師麻為瑞香科瑞香屬植物黃瑞香的根皮和莖皮，生于山地疏林中，主要分布在山西、陜西、甘肅、四川、青海等地，主要用于散瘀止痛、祛風(fēng)通絡(luò)，治療頭痛、胃痛、跌打損傷、四肢麻木、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛等[4]。20世紀(jì)80年代即有應(yīng)用祖師麻膏藥外敷治療閉合性軟組織損傷疼痛取得滿意療效的報(bào)道[5]，此后祖師麻膏藥作為臨床常用的外用制劑廣泛用于治療關(guān)節(jié)及軟組織疼痛等，但近30余年來(lái)關(guān)于祖師麻膏藥的臨床研究報(bào)道很少。本研究對(duì)祖師麻膏藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，擬評(píng)估其療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

1.1.1 受試者來(lái)源：于2016年5月至2017年4月收集中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、上海市中醫(yī)醫(yī)院、衛(wèi)生部北京醫(yī)院、北京積水潭醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)世紀(jì)壇醫(yī)院、北京軍區(qū)總醫(yī)院、甘肅省中醫(yī)院門診就診并確診為膝關(guān)節(jié)炎的患者。

1.1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1995年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)膝骨關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[6]：年齡40～75歲；發(fā)病后曾接受過非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)或止痛藥治療者，應(yīng)已經(jīng)過1周洗脫期，患者和醫(yī)生對(duì)關(guān)節(jié)炎的總體評(píng)估為“一般”、“差”或“很差”。采用一條長(zhǎng)100 mm的標(biāo)尺，一端標(biāo)示無(wú)痛，另一端標(biāo)示最劇烈的疼痛，患者根據(jù)疼痛的程度進(jìn)行打分，分值在0～100 mm之間。平地行走時(shí)疼痛視覺模擬評(píng)分≥20 mm，且與1周前相比增加至少10 mm；沒有接受NSAID或止痛藥治療者則平地行走時(shí)疼痛視覺模擬評(píng)分≥40 mm，患者和醫(yī)生對(duì)關(guān)節(jié)炎的總體評(píng)估為“差”或“很差”；入組前簽署知情同意書者。(2)患者排除標(biāo)準(zhǔn)：膝關(guān)節(jié)腫熱者；內(nèi)分泌疾病導(dǎo)致的代謝性骨病患者；合并慢性嚴(yán)重疾病者；妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女以及精神病患者；近2個(gè)月內(nèi)接受過糖皮質(zhì)激素治療或膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)鏡檢查者；近6個(gè)月內(nèi)膝關(guān)節(jié)有創(chuàng)傷或者接受外科手術(shù)者；對(duì)研究藥物祖師麻膏藥中任一成分過敏者；病變部位有皮膚破損、有皮膚病或有皮膚過敏者；正在參加其他臨床研究者。

1.2 方法

1.2.1 藥物：祖師麻膏藥(批號(hào)：20150679，甘肅泰康制藥有限責(zé)任公司)；吲哚美辛巴布膏[批號(hào)：EM002，尼普洛外用藥品株式會(huì)社(原日本埼玉第一制藥株式會(huì)社)]。

1.2.2 隨機(jī)方案：采取中央隨機(jī)化網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，由第三方通過網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)統(tǒng)一分配隨機(jī)號(hào)和藥物號(hào)。隨機(jī)化步驟為：根據(jù)研究方案選擇中央隨機(jī)方法，確定隨機(jī)數(shù)發(fā)生器，確認(rèn)隨機(jī)化分配的總例數(shù)、分組組數(shù)及其比例、分層因素個(gè)數(shù)及其水平，確定區(qū)組長(zhǎng)度，確定各組對(duì)應(yīng)的隨機(jī)數(shù)字、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字、關(guān)聯(lián)藥物編號(hào)。

1.2.3 研究分組及樣本量：納入396例膝骨關(guān)節(jié)炎患者，以1∶1∶1的比例、依據(jù)膏藥貼敷時(shí)間長(zhǎng)短不同隨機(jī)分組，分別為祖師麻膏藥貼敷12 h組、祖師麻膏藥貼敷24 h組和吲哚美辛巴布膏貼敷24 h組，每組132例，療程為2周。各組均用膏藥2貼/次，雙膝關(guān)節(jié)各1貼，1次/d，根據(jù)分組確定貼敷持續(xù)時(shí)間。3個(gè)組患者人口基線特征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者人群主要為漢族中老年女性(表1)。

1.2.4 療效評(píng)價(jià)方法：分別于第0周和第2周評(píng)估主要和次要療效。(1)主要療效指標(biāo)：雙膝關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬評(píng)分(Pain Visual Analog Scale，PVAS)0～100 mm，評(píng)估雙膝關(guān)節(jié)近1周的平均疼痛程度。(2)次要療效指標(biāo)：采用西安大略和麥克馬斯特骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index，WOMAC)評(píng)分量表[7]，總分0～96分，含24個(gè)條目，分為3個(gè)維度，分別為疼痛(0～20分)、僵硬(0～8分)和生理功能(0～68分)，分值越高膝關(guān)節(jié)功能越差。

1.2.5 安全性評(píng)價(jià)方法：分別于試驗(yàn)前后檢查患者血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝功能(ALT、AST)、腎功能(BUN、Cr)以及血鉛水平。參照文獻(xiàn)[8]描述的方法，采用皮膚刺激性強(qiáng)度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)記錄試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的皮膚刺激癥狀，包括紅斑、水腫、瘙癢，按照癥狀程度分為無(wú)刺激性、輕度刺激性、中度刺激性、強(qiáng)刺激性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)所有符合試驗(yàn)方案、完成所有評(píng)分量表填寫內(nèi)容者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)描述和統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)采用SPS Statistics 21軟件，不良事件發(fā)生率計(jì)算采用SAS 9.1軟件。計(jì)量資料中，3組基線時(shí)的年齡數(shù)據(jù)經(jīng)Shapiro -Walk檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間差異的總體比較采用單因素方差分析； 3組基線時(shí)病程、ESR和C反應(yīng)蛋白數(shù)據(jù)資料經(jīng)Shapiro-Walk檢驗(yàn)均為非正態(tài)分布，以M(Q1，Q3)表示，總體差異比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組治療前后的PVAS和WOMAC評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)資料經(jīng)Shapiro-Walk 檢驗(yàn)均不符合非正態(tài)分布，以M(Q1，Q3)表示，各組不同時(shí)間點(diǎn)總體差異比較采用Friedman檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;多重比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，P<0.017為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及構(gòu)成比表示，組間差異比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 3組患者基線特征比較Table 1 Demography of patients among three groups

a：?jiǎn)我蛩胤讲罘治觯籦: 卡方檢驗(yàn)；c:Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；ESR：紅細(xì)胞沉降率

2 結(jié)果

2.1 患者治療完成情況

治療過程中，祖師麻膏藥24 h貼敷組有15例失訪，5例因不良事件退出，1例因出國(guó)退出；祖師麻膏藥12 h貼敷組有13例失訪，4例因不愿復(fù)診退出；吲哚美辛巴布膏組有9例失訪，1例因不良事件退出，2例因療效不明顯退出，1例因不愿復(fù)診退出。最終祖師麻膏藥24 h貼敷組、祖師麻膏藥12 h貼敷組和吲哚美辛巴布膏組完成治療和隨訪者各111例、115例和119例，進(jìn)入符合方案數(shù)據(jù)集。

2.2 療效性指標(biāo)改善情況

2.2.1 PVAS評(píng)分改善情況

治療前3組患者PVAS具有可比性。各組患者治療2周后PVAS較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義(P<0.001)；3組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.2.2 WOMAC改善情況

2.2.2.1 WOMAC疼痛、僵硬、生理功能維度評(píng)分改善情況：治療前3組WOMAC疼痛、僵硬、生理功能評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組患者治療2周后各維度評(píng)分較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；3組組間疼痛、僵硬、生理功能評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3-5)。

表2 3組患者治療前后PVAS比較[M(Q1，Q3)]Table 2 Comparison of PVAS before and after treatment among three groups[M(Q1，Q3)]

PVAS：疼痛視覺模擬評(píng)分; 與各自0周值比較，aP<0.001(Freidman 檢驗(yàn)，Mann-WhitneyU檢驗(yàn))

表3 3組患者治療前后WOMAC疼痛評(píng)分比較[M(Q1，Q3)]Table 3 Pain scores of WOMAC before and after treatment among three groups[M(Q1，Q3)]

WOMAC：西安大略和麥克馬斯特骨關(guān)節(jié)炎指數(shù); 與各自0周值比較，aP<0.001(Freidman檢驗(yàn)，Mann-WhitneyU檢驗(yàn))

表4 3組患者治療前后WOMAC僵硬評(píng)分比較[M(Q1，Q3)]Table 4 Stiff scores of WOMAC before and after treatment among three groups[M(Q1，Q3)]

WOMAC：西安大略和麥克馬斯特骨關(guān)節(jié)炎指數(shù); 與各自0周值比較，aP<0.001(Freidman 檢驗(yàn)，Mann-WhitneyU檢驗(yàn))

表5 3組患者治療前后WOMAC生理功能評(píng)分比較[M(Q1，Q3)]Table 5 Function scores of WOMAC before and after treatment among three groups[M(Q1，Q3)]

WOMAC：西安大略和麥克馬斯特骨關(guān)節(jié)炎指數(shù); 與各自0周值比較，aP<0.001(Freidman 檢驗(yàn)，Mann-WhitneyU檢驗(yàn))

2.2.2.2 WOMAC各條目評(píng)分改善情況：3組患者治療2周后WOMAC各條目評(píng)分進(jìn)行組間比較，疼痛維度中的“平地走路時(shí)”條目,生理功能維度中的“上樓”、“平地走路”、“繁重家務(wù)勞動(dòng)”條目評(píng)分的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.022，表6)。祖師麻膏藥24 h貼敷組疼痛維度中的“平地走路時(shí)”條目評(píng)分、生理功能維度中的“上樓”和“繁重家務(wù)勞動(dòng)”條目評(píng)分均低于吲哚美辛巴布膏24 h貼敷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005、0.005、0.006)；祖師麻膏藥24 h貼敷組生理功能維度中的“平地走路”條目評(píng)分低于祖師麻膏藥12 h貼敷組(P=0.006)。

2.3 不良反應(yīng)

治療2周后，3組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)仍處于正常值范圍內(nèi)，與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

祖師麻膏藥12 h貼敷組、祖師麻膏藥24 h貼敷組和吲哚美辛巴布膏24 h貼敷組不良事件發(fā)生率分別為20.5%、28.0%和19.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，祖師麻膏藥12 h貼敷組和24 h貼敷組的不良事件發(fā)生率明顯高于吲哚美辛巴布膏24 h貼敷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。祖師麻膏藥12 h貼敷組紅斑、水腫、瘙癢3種不良事件分別出現(xiàn)23、7、22例次，祖師麻膏藥24 h貼敷組分別為32、13、34例次，吲哚美辛巴布膏24 h貼敷組分別為8、2、8例次，祖師麻膏藥12和24 h貼敷組的紅斑、水腫和瘙癢例次明顯多于吲哚美辛巴布膏24 h貼敷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.005)。

表6 3組患者治療2周后WOMAC各條目評(píng)分變化Table 6 Changes of various items in WOMAC before and after treatment among 3 groups

3 討論

本研究為膝骨關(guān)節(jié)炎外用藥物的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，探討了祖師麻膏藥不同貼敷時(shí)間的療效與安全性，結(jié)果表明治療2周后，在改善膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛方面，不論貼敷12 h或是24 h，祖師麻膏藥的止痛效果均與陽(yáng)性對(duì)照藥吲哚美辛巴布膏等效；祖師麻膏藥貼敷24 h在改善平地走路的疼痛以及上樓、繁重家務(wù)勞動(dòng)的膝關(guān)節(jié)功能方面較之吲哚美辛巴布膏效果更好，在改善平地走路的膝關(guān)節(jié)功能方面也優(yōu)于祖師麻膏藥貼敷12 h。祖師麻膏藥貼敷12 h或24 h后患者皮膚刺激的發(fā)生率均高于吲哚美辛巴布膏。祖師麻膏藥可以作為治療膝骨關(guān)節(jié)炎的良好外用藥物。

祖師麻，《陜西中藥志》載其辛苦，溫，有小毒，可治風(fēng)濕痹痛、四肢麻木、頭痛、胃痛、跌打損傷等，有祛風(fēng)除濕及止痛散瘀之功。祖師麻膏藥是以高海拔地區(qū)生長(zhǎng)的祖師麻為原料，將水提后的祖師麻干膏粉加入到傳統(tǒng)工藝煉制的武威膏藥基質(zhì)中制成的一種黑膏藥。祖師麻膏藥成分單一，每張祖師麻膏藥含祖師麻甲素不少于600 μg。目前外用制劑治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床報(bào)道較少，王彥軍等[9]采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)觀察在運(yùn)動(dòng)和生活指導(dǎo)以及口服雙氯芬酸鈉的基礎(chǔ)上，采用祖師麻膏藥配合針刺治療膝骨關(guān)節(jié)炎并與陽(yáng)性藥物硫酸氨基葡萄糖做對(duì)照，發(fā)現(xiàn)治療12～18 d后，祖師麻膏藥在疼痛緩解、關(guān)節(jié)功能改善方面優(yōu)于硫酸氨基葡萄糖。此外，王海東等[10]還將祖師麻膏藥用于治療寒濕痹阻型腕關(guān)節(jié)腫痛僵硬的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，取得了較為滿意的療效。此外，其他中藥成分外敷治療膝骨關(guān)節(jié)炎研究結(jié)果[11-12]與本研究相似，均取得了較好的療效。

近年來(lái)從祖師麻中分離出來(lái)并鑒定的化合物主要包括香豆素類、木質(zhì)素類、黃酮類、二萜類等多種化學(xué)成分。祖師麻甲素的藥理活性研究表明，祖師麻提取物具有抗炎、鎮(zhèn)痛等作用，祖師麻甲素為其中的有效成分之一，通過抑制環(huán)氧合酶-2蛋白的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到抑制前列腺素E2生成的效果[13]。Gao等[14]對(duì)大鼠抗佐劑性關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，祖師麻甲素能緩解足腫脹，降低關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度。Fylaktakidou 等[15]發(fā)現(xiàn)祖師麻甲素及相關(guān)的香豆素衍生物能抑制中性粒細(xì)胞所導(dǎo)致的氧化損傷。

未來(lái)可進(jìn)一步對(duì)祖師麻膏藥配合內(nèi)服藥物進(jìn)行研究，如雙醋瑞因、氨基葡萄糖等對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療，同時(shí)增加隨訪，以觀察祖師麻膏藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎的遠(yuǎn)期效果，在用藥方法上可以進(jìn)行改進(jìn)、增加給藥間隔，減少皮膚刺激性。由于藥物外觀相差較大以及外用藥模擬劑制備的困難，本次研究未采用盲法設(shè)計(jì)，不能排除存在測(cè)量偏倚的可能性。未來(lái)研究可以進(jìn)行外用黑膏藥模擬劑的探索，如僅使用武威膏藥的基質(zhì)而不加入祖師麻干膏粉作為模擬劑等方法。

綜上，祖師麻是一種有重要藥用價(jià)值的中藥，本研究結(jié)果證實(shí)了祖師麻膏藥改善膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)疼痛和功能的有效性，且不良反應(yīng)輕微，操作簡(jiǎn)便，適應(yīng)證易于掌握，是治療膝骨關(guān)節(jié)炎的良好外用藥物。我國(guó)植物資源非常豐富, 深入開展對(duì)祖師麻臨床應(yīng)用和藥理研究具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和應(yīng)用前景。