既往非瓣膜性心房顫動(dòng)合并急性心肌梗死患者住院期間抗栓治療研究

趙明磊，畢齊

20%～30%的心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）患者合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病[1]，且21%的心房顫動(dòng)患者需行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）或冠脈旁路移植術(shù)[2]。心房顫動(dòng)是缺血性卒中的重要危險(xiǎn)因素之一，可顯著增加急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者住院期間缺血性卒中發(fā)生[3]。二級預(yù)防方面，國內(nèi)外指南或共識指出，心房顫動(dòng)患者需使用口服抗凝藥物（oral anticoagulants，OAC）預(yù)防缺血性卒中等栓塞事件，ACS尤其PCI術(shù)后患者需行抗血小板治療以減少心血管事件[4-8]。2014歐洲關(guān)于非瓣膜性心房顫動(dòng)（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）合并ACS和擬接受經(jīng)皮冠脈或瓣膜介入術(shù)患者的抗凝治療管理共識（簡稱2014年歐洲共識）指出，NVAF合并ACS患者分別應(yīng)用CHA2DS2-VASc評分（非瓣膜性心房顫動(dòng)卒中風(fēng)險(xiǎn)評分）和HAS-BLED評分（不穩(wěn)定、年齡、藥物治療或者飲酒評分）評估卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)指導(dǎo)抗栓治療，但目前ACS合并心房顫動(dòng)患者住院期間和二級預(yù)防抗栓策略的選擇仍是挑戰(zhàn)[9]。本研究回顧性調(diào)查既往NVAF合并急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者抗栓治療實(shí)際應(yīng)用情況，并比較住院期間雙抗治療和腸外抗凝聯(lián)合雙抗治療兩者間的抗栓療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 檢索首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院2010年1月1日-2015年12月31日因AMI住院且出院診斷為AMI和心房顫動(dòng)患者785例，納入既往NVAF合并AMI患者143例，其中男96例，平均年齡（67.90±9.71）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，男女不限；②臨床診斷符合NVAF合并AMI，其中AMI包括急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）和急性非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI），且NVAF病史≥1個(gè)月；③病例信息完整，資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①活動(dòng)性出血；②伴出血風(fēng)險(xiǎn)增加疾病如血小板＜50×109/L、動(dòng)脈瘤和凝血功能障礙等；③伴嚴(yán)重疾病如嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤等；④伴華法林和腸外抗凝等抗凝藥物或阿司匹林等抗血小板藥物禁忌證；⑤患者或家屬拒絕抗凝治療。

1.2 研究方法

1.2.1 采集內(nèi)容 采用回顧性分析病歷方法，閱讀住院病歷資料。所有的醫(yī)療記錄由1名醫(yī)生調(diào)查，保證收集數(shù)據(jù)一致性，填寫紙質(zhì)病例報(bào)告表，然后輸入電子數(shù)據(jù)庫。采集如下內(nèi)容：①一般資料（包括年齡、性別、住院天數(shù)）。②既往病史：有無高血壓病、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、PCI術(shù)史、腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、腦出血、消化道出血。③風(fēng)險(xiǎn)評估：卒中風(fēng)險(xiǎn)評估（CHA2DS2-VASc評分）和出血風(fēng)險(xiǎn)評估（HAS-BLED評分）。④住院期間抗栓治療和出院帶藥情況：包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛抗血小板治療及腸外抗凝（普通肝素、低分子肝素、依諾肝素、磺達(dá)肝癸鈉和比伐蘆定）和OAC（華法林、達(dá)比加群酯、阿哌沙班和利伐沙班）。⑤住院期間不良事件：包括出血性事件、缺血性事件和全因死亡事件。其中出血性事件采用出血學(xué)術(shù)研究會（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）出血定義：分為總出血事件（BARC 2～5）；輕微出血事件（BARC 2）；重大出血事件（BARC 3a，3b，3c和5）[10]。缺血性事件包括缺血性卒中、ACS再發(fā)和外周動(dòng)脈栓塞。

1.2.2 抗栓治療情況 ①住院期間：雙抗（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛）；腸外抗凝聯(lián)合雙抗；華法林聯(lián)合雙抗；單抗（阿司匹林或氯吡格雷或替格瑞洛）；抗凝聯(lián)合單抗（腸外抗凝或華法林聯(lián)合單抗）；單獨(dú)抗凝（腸外抗凝或華法林）。②出院帶藥：雙抗；華法林聯(lián)合雙抗；單抗；抗凝聯(lián)合單抗；單獨(dú)抗凝。將住院期間使用雙抗治療和腸外抗凝聯(lián)合雙抗患者分為雙抗組和三抗組，比較兩組間基線資料、住院期間缺血性事件和出血性事件發(fā)生。

1.2.3 相關(guān)定義 ①心房顫動(dòng)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2012年歐洲心臟病學(xué)會（The European Society of Cardiology，ESC）心房顫動(dòng)患者管理指南，其中NVAF指不包含風(fēng)濕性心臟?。ǘ獍戟M窄為主）與心臟瓣膜置換術(shù)后的心房顫動(dòng)[4]。②急性心肌梗死：STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2012年ESC的STEMI管理指南[6]；NSTEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2015年ESC的非ST段抬高型ACS（non ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）管理指南[5]。③CHA2DS2-VASc評分包括充血性心力衰竭（左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%）、高血壓病、年齡≥75歲、糖尿病、卒中/TIA/血栓栓塞、血管疾病（既往心肌梗死、外周動(dòng)脈疾病或主動(dòng)脈斑塊）、年齡65～74歲、性別（女性），其中年齡≥75歲和卒中/TIA/血栓栓塞各為2分，其余均為1分[11]。HAS-BLED評分包括高血壓病、異常肝腎功能、卒中、出血、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）不穩(wěn)定、年齡＞65歲、藥物或飲酒，其中異常肝腎功能各為1分、藥物或飲酒各為1分，其余均為1分[12]。④缺血性事件：缺血性卒中需影像學(xué)檢查或經(jīng)神經(jīng)科醫(yī)生會診證實(shí)存在。ACS再發(fā)定義為住院期間再發(fā)胸痛、胸悶等癥狀并且心電圖出現(xiàn)相應(yīng)缺血性改變等。外周動(dòng)脈栓塞需經(jīng)超聲證實(shí)血栓存在。⑤全因死亡事件定義為各種原因?qū)е禄颊咚劳觥?/p>

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料如符合正態(tài)分布用（）表示，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（率）表示，采用χ2檢驗(yàn)及Logistic多因素回歸分析。以P＜0.05為差異有顯著性（連續(xù)正態(tài)分布變量應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的變量采用秩和檢驗(yàn)，所有分析采用雙側(cè)檢驗(yàn)）。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共納入既往NVAF合并AMI患者143例，平均年齡（67.90±9.71）歲；男性96例（67.1%），女性47例（32.9%）；NS T EMI 72例（50.3%），S T EMI 71例（49.7%）；平均住院（8.07±6.32）d；CHA2DS2-VASc評分≥2分132例（92.3%）；HAS-BLED評分≥3分58例（40.6%）；既往合并高血壓105例（73.4%），糖尿病37例（25.9%），腦梗死或TIA 31例（21.7%），冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病62例（43.4%），PCI術(shù)后26例（18.2%），腦出血1例（0.7%），消化道出血5例（3.5%）；住院期間行PCI術(shù)68例（47.6%）。

2.2 既往NVAF合并AMI患者抗栓治療情況 ①入院前使用華法林抗凝治療比例占12.6%（18/143例）。②住院期間：大部分患者使用腸外抗凝聯(lián)合雙抗治療，比例占71.3%（102/143例）；其次23.1%（33/143例）使用雙抗治療。其余抗凝聯(lián)合單抗治療占2.1%（3/143例），均選用腸外抗凝聯(lián)合單抗；華法林聯(lián)合雙抗、單抗和華法林單獨(dú)抗凝治療比例分別占0.7%（1/143例）、2.1%（3/143例）和0.7%（1/143例）。③出院患者：134例出院患者中超過2/3患者使用雙抗治療，占76.9%（103/134例）；其次10.4%（14/134例）僅使用單抗治療。而華法林聯(lián)合雙抗比例僅占4.5%（6/134例），其余抗凝聯(lián)合單抗占6.0%（8/134例），華法林單獨(dú)抗凝占2.2%（3/134例），但無使用新型口服抗凝劑。

2.3 雙抗組和三抗組基線資料比較 雙抗組和三抗組兩組間基線資料比較，差異無顯著性。見表1。

2.4 住院期間雙抗組和三抗組不良事件比較①143例既往NVAF合并AMI患者平均住院天數(shù)（8.07±6.32）d，住院期間出現(xiàn)不良事件21例（14.7%），缺血性事件6例（4.2%），出血性事件9例（6.3%），全因死亡事件9例（6.3%）。②出血性事件：雙抗組輕微出血1例；三抗組重大出血1例（住院期間因腦出血死亡），輕微出血7例。雙抗組總出血事件、重大出血事件和輕微出血事件發(fā)生率均低于三抗組（3.0%vs7.8%，0vs1.0%，3.0%vs6.9%），但兩組間差異無顯著性（P＞0.05）。③缺血性事件：雙抗組1例患者同時(shí)發(fā)生腦梗死、外周動(dòng)脈栓塞和ACS再發(fā)（住院期間因腦梗死死亡），TIA 1例。三抗組腦梗死1例（經(jīng)頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描證實(shí)存在大面積腦梗死，于神經(jīng)外科行去骨瓣減壓術(shù)，住院期間死亡），ACS再發(fā)3例。雙抗組總?cè)毖允录?、腦梗死/TIA、外周動(dòng)脈栓塞的發(fā)生率均高于三抗組（6.1%vs3.9%，6.1%vs1.0%，3.0%vs0），但兩組間差異無顯著性（P＞0.05）。見表2。

表1 既往NVAF合并AMI患者住院期間雙抗組和三抗組基線資料比較

3 討論

心房顫動(dòng)是缺血性卒中的危險(xiǎn)因素之一[3]。2012年ESC的心房顫動(dòng)指南中建議CHA2DS2-VASc≥2分的NVAF患者需OAC抗凝治療[4]。本研究中143例入選患者存在NVAF病史≥1個(gè)月，CHA2DS2-VASc評分≥2分占92.3%（92/143例），而院前使用OAC抗凝治療患者僅占12.6%（18/143例），提示大多數(shù)既往NVAF合并AMI患者卒中栓塞風(fēng)險(xiǎn)高，而院前使用抗凝比例更低。

表2 既往NVAF合并AMI患者住院期間雙抗組和三抗組不良事件比較

ESC 2012年的STEMI管理指南和2015年的NSTE-ACS管理指南[5-6]，均指出STEMI和NSTE-ACS早期治療中無論是否行再灌注治療均需腸外抗凝聯(lián)合抗血小板治療。2014年歐洲共識對于正在使用OAC抗凝治療的NVAF患者發(fā)生ACS，早期抗栓策略傾向于持續(xù)性O(shè)AC抗凝聯(lián)合雙抗治療（Ⅱa，C），然而對于入院后超過24 h行有創(chuàng)治療且低風(fēng)險(xiǎn)NSTE-ACS患者和急性期直接行PCI術(shù)的STEMI患者傾向于停用OAC，建議腸外抗凝聯(lián)合雙抗治療（Ⅱb，B）[9]。本研究中18例（12.6%）入選患者院前正在使用華法林，然而住院期間持續(xù)性華法林聯(lián)合雙抗治療僅1例（0.7%）。值得注意的是，143例既往NVAF合并AMI患者雙抗治療占23.8%（34/143例），單抗治療占2.1%（3/143例），這些患者未使用任何抗凝治療，與本研究入組標(biāo)準(zhǔn)未規(guī)定AMI的發(fā)病時(shí)間有關(guān)，而且本研究未統(tǒng)計(jì)患者急診抗栓治療情況，這是本研究不足之處。

心房顫動(dòng)可顯著增加ACS患者急性期住院期間栓塞事件尤其缺血性卒中發(fā)生，Lopes等[13]納入來自美國309家醫(yī)院的69 255例AMI患者，結(jié)果顯示心房顫動(dòng)組較非心房顫動(dòng)組患者住院期間卒中發(fā)生率顯著增高（1.3%vs0.7%，P＜0.0001)。一份系統(tǒng)評價(jià)納入涉及9000多例ACS患者的多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，ACS患者急性期雙抗基礎(chǔ)上加用腸外抗凝藥物較雙抗治療顯著減少缺血性事件和降低死亡率，但是普通肝素和低分子肝素增加出血事件發(fā)生[14]。本研究比較AMI合并NVAF患者住院期間雙抗和腸外抗凝聯(lián)合雙抗的抗栓療效，雙抗組總出血性事件、重大出血事件和輕微出血事件發(fā)生率均較三抗組低（3.0%vs7.8%，0vs1.0%，3.0%vs6.9%），而總?cè)毖允录?、腦梗死/TIA、外周動(dòng)脈栓塞發(fā)生率均較三抗組高（6.1%vs3.9%，6.1%vs1.0%，3.0%vs0），但兩組間差異均無顯著性（P＞0.05）。然而值得注意的是，雙抗組發(fā)生缺血性事件2例，其中1例同時(shí)發(fā)生ACS再發(fā)、腦梗死和外周動(dòng)脈栓塞（病情嚴(yán)重最后死亡），1例TIA，而且三抗組仍發(fā)生1例腦梗死，頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描證實(shí)為大面積腦梗死（病情嚴(yán)重最后死亡）。結(jié)果提示既往NVAF合并AMI患者住院期間腸外抗凝聯(lián)合雙抗較單獨(dú)雙抗治療缺血性事件發(fā)生率降低和出血性事件發(fā)生率增加，但未顯著降低缺血性事件和增加出血性事件，可能與本研究樣本量少有關(guān)，而且既往NVAF合并AMI患者住院期間發(fā)生缺血性事件的疾病嚴(yán)重程度重。

關(guān)于N VA F合并A C S患者的二級預(yù)防，2014年歐洲共識建議采用三重抗栓治療（OAC+阿司匹林75～100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d）繼以雙重抗栓治療（OAC+氯吡格雷75 mg/d或阿司匹林75～100 mg/d，最好為氯吡格雷）12個(gè)月，而后終身OAC抗凝治療[9]。其中三重抗栓治療時(shí)長并未明確，需考慮急診/擇期PCI手術(shù)、出血風(fēng)險(xiǎn)（HAS-BLED評分）和支架類型（藥物型支架或裸型支架）等因素，建議低出血風(fēng)險(xiǎn)（HAS-BLED＜3分）患者三重抗栓治療6個(gè)月和高出血風(fēng)險(xiǎn)（HAS-BLED≥3分）患者三重抗栓治療4周（Ⅱa，C）。本研究中143例既往NVAF合并AMI患者，大多數(shù)患者二級預(yù)防使用雙抗治療，占76.9%（103/134例），華法林聯(lián)合雙抗治療僅占4.5%（6/134例），另10.4%（14/134例）僅僅使用單抗治療，并未給予相關(guān)抗凝治療。結(jié)果顯示，既往NVAF合并AMI患者中二級預(yù)防抗栓治療實(shí)際應(yīng)用三重抗栓治療比例很低，可能主要原因是增加出血風(fēng)險(xiǎn)，本研究僅僅記錄了出院患者的帶藥情況，并未隨訪進(jìn)行預(yù)后的分析，這是本研究的不足之處。

目前，關(guān)于新型口服抗凝劑對心房顫動(dòng)合并ACS患者的抗栓療效，數(shù)據(jù)主要來源于分別針對心房顫動(dòng)和ACS患者隨機(jī)對照試驗(yàn)的亞組分析，缺乏新型口服抗凝劑應(yīng)用于心房顫動(dòng)合并ACS患者的大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)[9]。2014年歐洲共識針對NVAF合并ACS患者抗栓治療，OAC推薦了華法林和新型口服抗凝劑，但均為最低劑量（達(dá)比加群酯110 mg 2次/天，利伐沙班15 mg 1次/天和阿哌沙班2.5 mg 2次/天）[9]。2014年吳昊等[15]對北京安貞醫(yī)院住院且診斷為缺血性卒中和心房顫動(dòng)的626例患者抗栓治療情況進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果表明僅1.3%患者使用新型抗凝劑（8/626例），3例為達(dá)比加群，5例為利伐沙班。本研究中無一例既往NVAF合并AMI患者使用新型口服抗凝劑，提示目前抗凝藥物仍以華法林為主，新型抗凝劑并沒有普及，還需要更多的臨床考驗(yàn)。

本研究中仍有接近1/3既往NVAF合并AMI患者住院期間未使用任何抗凝治療，一方面與此類患者急診已進(jìn)行再灌注治療（溶栓或直接PCI術(shù)）有關(guān)，另一方面與本研究入組標(biāo)準(zhǔn)未限定AMI的發(fā)病時(shí)間有關(guān)。由于本研究為回顧性研究，缺少急診就診數(shù)據(jù)和對隨后的抗栓策略效果進(jìn)行預(yù)后分析，這是本研究的不足之處。

綜上所述，既往NVAF合并AMI患者住院期間部分患者未使用任何抗凝治療，雙抗基礎(chǔ)上腸外抗凝治療并未顯著降低栓塞事件和增加出血事件，且該類患者二級預(yù)防大多數(shù)選擇雙重抗血小板治療，選擇三重抗栓治療比例很低。

1 Nabauer M，Gerth A，Limbourg T，et al.The Registry of the German Competence NETwork on Atrial Fibrillation：patient characteristics and initial management[J].Europace，2009，11：423-434.

2 Kralev S，Schneider K，Lang S，et al.Incidence and severity of coronary artery disease in patients with atrial fibrillation undergoing first-time coronary angiography[J].PLoS One，2011，6：e24964.

3 Wolf PA，Abbott RD，Kannel WB.Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke：the Framingham study[J].Stroke，1991，22：983-988.

4 Camm AJ，Lip GYH，de Caterina R，et al.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation：an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation.Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J].Eur Heart J，2012，33：2719-2747.

5 Roffi M，Patrono C，Collet JP，et al.2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation[J].Eur Heart J，2015，73：1207-1294.

6 Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC)，Steg PG，James SK，et al.ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation[J].Eur Heart J，2012，33：2569-2619.

7 楊柯君.《抗血小板治療中國專家共識》發(fā)表[J].上海醫(yī)藥，2013，(14)：4.

8 張澍，楊艷敏，黃從新，等.中國心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防規(guī)范[J].中華心律失常學(xué)雜志，2015，19：162-173.

9 Lip GY，Windecker S，Huber K，et al.Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions：a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis，European Heart Rhythm Association(EHRA)，European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society(APHRS)[J].Eur Heart J，2014，35：3155-3179.

10 Mehran R，Rao SV，Bhatt DL，el at.Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials：a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium[J].Circulation，2011，123：2736-2747.

11 Lip GY，Nieuwlaat R，Pisters R，et al.Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach：the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation[J].Chest，2010，137：263-272.

12 Pisters R，Lane DA，Nieuwlaat R，et al.A novel userfriendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation：the Euro Heart Survey[J].Chest，2010，138：1093-1100.

13 Lopes RD，Li L，Granger CB，et al.Atrial fibrillation and acute myocardial infarction：antithrombotic therapy and outcomes[J].Am J Med，2012，125：897-905.

14 Paikin JS，Wright DS，Eikelboom JW.Effectiveness and safety of combined antiplatelet and anticoagulant therapy：a critical review of the evidence from randomized controlled trials[J].Blood Rev，2011，25：123-129.

15 吳昊，畢齊.老年非瓣膜性心房顫動(dòng)合并缺血性腦血管病住院患者抗凝治療研究[J].心肺血管病雜志，2015，34：86-90.