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    卒中治療(4)
    ——他汀路上血與淚

    2018-01-12 03:44:46張和
    中國卒中雜志 2017年11期
    關(guān)鍵詞:株式會(huì)社諾貝爾獎(jiǎng)臨床試驗(yàn)

    張和

    日本的AKIRA ENDO(圖1)發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)他汀類(Statin)藥物。

    ENDO在1933年生于日本的秋田,在農(nóng)場(chǎng)長大,從小對(duì)真菌感興趣。1957年在仙臺(tái)的東北大學(xué)農(nóng)學(xué)系畢業(yè),1966年獲得生化博士學(xué)位。

    ENDO在美國的艾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院(Albert Einstein College of Medicine)進(jìn)修了兩年(1966-1968),研究膽固醇(cholesterol)。后在三共株式會(huì)社發(fā)酵研究所繼續(xù)做膽固醇研究。

    膽固醇是在1784年被法國醫(yī)生FRANCOIS POULLETIER在膽結(jié)石里發(fā)現(xiàn)的,三十年后由法國人MICHEL E CHEVREUL將其命名為膽固醇(Chole希臘語為膽汁,Stereos是晶體)。

    膽固醇的分子組成是1888年由奧地利的FRIEDRICH REINITZER揭示的。膽固醇的分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜,最后由HEINRICH O.WIELAND和ADOLF WINDAUS經(jīng)過多年研究完整建立(圖2),兩位研究者也因此分別獲得1927和1928年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

    從1950s起學(xué)者們開始合成膽固醇,KONRAD EBLOCH和FEODOR LYNEN貢獻(xiàn)最大并獲得1964年諾貝爾獎(jiǎng)。

    1960s后,人們開始了對(duì)膽固醇調(diào)節(jié)的研究。羥甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutary coenzyme A,HMG-CoA)還原酶受到重視,而抑制這個(gè)還原酶成為新的研究方向。

    圖1 Akira Endo(遠(yuǎn)藤章)

    ENDO從美國回來后,在三共株式會(huì)社里可以自己選擇課題,他的工作在1971年開始突破,他大膽地推測(cè)(或憑空想象)真菌通過抑制膽固醇合成而殺死其他細(xì)菌。

    圖2 膽固醇分子

    于是ENDO團(tuán)隊(duì)(4個(gè)人)在兩年中一個(gè)一個(gè)地篩選了6000多個(gè)真菌并找到3個(gè)抑制HMGCoA的,第一個(gè)是已知的橘霉素(Citrinin),它能抑制HMG-CoA還原酶但毒性太大。

    第二個(gè)他汀在1973年被發(fā)現(xiàn),是康百?。–ompactin),也是第一個(gè)他汀類藥物——美伐他?。∕evastatin)。但是在鼠模型研究中,Compactin沒有顯示降膽固醇的作用。對(duì)絕大多數(shù)人來說實(shí)驗(yàn)到此結(jié)束,但ENDO堅(jiān)持繼續(xù)研究Compactin。

    ENDO團(tuán)隊(duì)又用了二年時(shí)間才發(fā)現(xiàn)鼠能對(duì)Compactin產(chǎn)生增加膽固醇合成的能力,所以不能用鼠來研究膽固醇。ENDO幾近絕望時(shí)偶然知道有個(gè)同事正準(zhǔn)備殺掉實(shí)驗(yàn)后的母雞,ENDO要來了母雞做實(shí)驗(yàn),這次Compactin成功了。后來用狗和猴子來實(shí)驗(yàn)也證明Compactin是有效的(看來用老鼠實(shí)驗(yàn)藥物要警惕)。

    因?yàn)闊o法取得三共株式會(huì)社對(duì)他汀研究的支持,ENDO秘密地與臨床醫(yī)生AKIRA YAMAMOTO在1978年開始臨床試驗(yàn),兩人只能夜晚接觸而且對(duì)患者隱瞞藥物的作用(日本那時(shí)管理不嚴(yán)),臨床試驗(yàn)也成功了。但三共株式會(huì)社懷疑高劑量Compactin在狗身上引起腫瘤而停止了進(jìn)一步研究,并且早在1976年就與 Merck公司達(dá)成協(xié)議把ENDO所有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果都賣給了Merck。

    這件事對(duì)ENDO打擊很大,ENDO大概因此離開公司去了東京農(nóng)工大學(xué)(Tokyo University of Agriculture and Technology)任副教授。公司對(duì)ENDO離開很不滿并且不許任何人幫他拿東西送行,后來介紹他汀時(shí)對(duì)ENDO居然只字未提。

    ENDO在東京大學(xué)發(fā)現(xiàn)了第三個(gè)他汀,但是Merck公司也從ENDO的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了洛伐他汀(Lovastatin),后來證明是同一產(chǎn)品而Merck擁有專利。

    恒豐銀行昆明分行成立八周年以來,始終心系百姓日常金融所需,并在堅(jiān)持發(fā)展的同時(shí),致力于慈善公益事業(yè)的開展,用實(shí)際行動(dòng)回饋社會(huì)。

    Merck讓Lovastatin幾次下馬后,在ENDO、MICHAEL BROWN和JOSEPH GOLDSTEIN研究結(jié)果的不斷支持下,終于在1987年正式推入市場(chǎng)。

    Lovastatin是第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的他汀。因?yàn)槿仓晔綍?huì)社的反復(fù)猶豫,ENDO的“孩子”——Compactin從未上市,后來其衍生物帕伐他汀(Pravastatin)在1989年在其他國家上市。

    發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的道路曲折彎轉(zhuǎn),沒有ENDO的堅(jiān)持不懈,他汀研究會(huì)在1970s因在老鼠活體實(shí)驗(yàn)的失敗而告終。

    與ENDO合作的MICHAEL BROWN和JOSEPH GOLDSTEIN在1985年因?yàn)檠芯磕懝檀嫉恼{(diào)節(jié)獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。而ENDO卻顆粒未收。

    因?yàn)镋NDO在1979年離開三共株式會(huì)社而且他的結(jié)果都被賣給了Merck公司,所以ENDO沒有因藥物在1989年上市而得到任何經(jīng)濟(jì)利益(他當(dāng)時(shí)每月兩千美元的工資)。

    好在他在1986年被升到正教授(相當(dāng)于科主任),算是對(duì)他在學(xué)術(shù)上的補(bǔ)償。

    1997年退休后,ENDO建立了股份有限公司——Biopharm研究所,任所長兼代表董事。

    ENDO的偉大發(fā)現(xiàn)發(fā)表在FEBS Letters上,雜志的影響因子現(xiàn)在也只有3分,但這個(gè)研究的發(fā)表改變了世界。ENDO后來獲得日本國際獎(jiǎng),被稱為美國諾貝爾獎(jiǎng)的拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)(Lasker-DeBakey Clinical Research Prize)以及2017年的加拿大蓋爾德納獎(jiǎng)(Canada Gairdner Awards)等榮譽(yù)(圖3~4)。

    他汀與卒中的關(guān)系是在1990s年中后期左右建立的。一開始是在心血管疾病臨床試驗(yàn),1994年的斯堪的納維亞辛伐他汀生存研究(Scandinavian Simvastatin Survival Study)和1996年的膽固醇和再發(fā)事件試驗(yàn)(Cholesterol and Recurrent Events Trial)中發(fā)現(xiàn)他汀似乎在心血管疾病人群中有減少卒中發(fā)生的作用。

    圖3 ENDO獲得2008年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)(Lasker-DeBakey Clinical Research Prize)

    圖4 ENDO獲得2017年的加拿大蓋爾德納獎(jiǎng)(Canada Gairdner Awards)后記者見面會(huì)

    心血管疾病和卒中都是血管病變,于是有人開始研究他汀的腦保護(hù)作用。美國哈佛大學(xué)的MICHAEL MOSKOWITZ團(tuán)隊(duì)在1998年在Proc Natl Acad Sci USA(PNAS)上報(bào)道他汀預(yù)治療能增加腦血流,減少腦梗死,改善卒中小鼠的預(yù)后。第一作者是德國的MATTHIAS ENDRES,最后作者是亞裔JAMES LIAO,MOSKOWITZ是通信作者。

    在2000年時(shí),MOSKOWITZ團(tuán)隊(duì)再次報(bào)道他汀慢性治療對(duì)腦血流的作用,文章發(fā)表在J Cerebr Blood F Met(JCBFM)上。2001年Stroke雜志上,他們又報(bào)道了Mevastatin(Compactin)連續(xù)14 d治療有腦保護(hù)作用,減少因?yàn)樽渲性斐傻哪X梗死。

    這些動(dòng)物試驗(yàn)都提示他汀的腦保護(hù)與減少膽固醇無關(guān)。機(jī)理大概與血管內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮(nitric oxide)產(chǎn)生和釋放有關(guān)。

    隨后大量動(dòng)物和多數(shù)臨床試驗(yàn),檢測(cè)了各種他汀,包括 Pravastatin、阿托伐他?。ˋtorvastatin)、辛伐他?。⊿imvastatin)、瑞舒伐他?。≧osuvastatin)等,發(fā)現(xiàn)他汀可以預(yù)防卒中的發(fā)生,降低嚴(yán)重程度,改善患者預(yù)后,減少患者死亡(圖5)。

    圖5 阿托伐他汀在卒中中應(yīng)用文章

    他汀現(xiàn)在成為卒中患者的常用藥,與阿司匹林一樣,為延長卒中患者的生命做出貢獻(xiàn)。

    ENDO小時(shí)候家里很窮,幾乎連上高中的錢也沒有,在他決定去考大學(xué)時(shí),他的父母拿出55美元來誘惑他說如果他同意不上大學(xué)(家里無錢供他大學(xué)費(fèi)用),他可以拿這錢去買一身新衣服。

    全世界人民都高興ENDO沒有拿這55塊錢而是去上了大學(xué)(校長找了點(diǎn)獎(jiǎng)學(xué)金,但他經(jīng)常挨餓)。

    AKIRA ENDO的漢語名叫遠(yuǎn)藤章,與ORIE結(jié)婚。有3個(gè)孩子。

    到現(xiàn)在已經(jīng)有13人因做膽固醇有關(guān)的研究而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

    ENDO已經(jīng)83歲了,還需要每天吃著他汀的諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)成員們來證明什么呢?

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