不同抗凝方式的血液灌流序貫連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過在妊娠合并重癥高脂血癥性胰腺炎中的對(duì)比研究

高元妹 廖廣園 李靜 伍麗嬋 黃東健 徐仲 陳敦金

·論著·

不同抗凝方式的血液灌流序貫連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過在妊娠合并重癥高脂血癥性胰腺炎中的對(duì)比研究

高元妹1廖廣園1李靜1伍麗嬋1黃東健1徐仲1陳敦金2

目的對(duì)比阿加曲班和枸櫞酸鈉在血液灌流序貫連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過治療妊娠合并重癥高脂血癥性胰腺炎中的抗凝效果及安全性。方法回顧性分析2013年12月至2016年12月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院ICU收治的20例行連續(xù)性血液凈化治療的妊娠合并重癥高脂血癥性胰腺炎患者，隨機(jī)分組，枸櫞酸鈉組(9例)和阿加曲班組(11例)，對(duì)比兩組的血常規(guī)、凝血常規(guī)、血?dú)夥治龊蜕瘷z查，觀察兩組有無出凝血等不良反應(yīng)。結(jié)果兩組患者血液凈化治療后甘油三脂、血淀粉酶、血肌酐、動(dòng)脈血氧分壓、APACII評(píng)分均明顯改善，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。阿加曲班組治療后APTT明顯延長(zhǎng)，纖維蛋白原有所下降，與枸櫞酸鈉組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。阿加曲班組的出血事件發(fā)生率為9.1%，凝血事件發(fā)生率為18.2%，枸櫞酸組的出血和凝血事件的發(fā)生率均為0，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論與阿加曲班組相比，枸櫞酸鈉用于妊娠合并重癥高脂血癥性胰腺炎連續(xù)性血液凈化體外抗凝效果更佳，出凝血等不良事件發(fā)生率更低，值得臨床推廣應(yīng)用。

枸櫞酸鈉； 阿加曲班； 血液凈化； 抗凝； 妊娠合并重癥高脂血癥性胰腺炎

資料與方法

一、 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)20例患者均符合高脂血癥性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]及血液凈化治療標(biāo)準(zhǔn),并簽署治療知情同意書。(2)圍手術(shù)期。(3)活動(dòng)性出血。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腦干出血。(2)合并嚴(yán)重肝功能障礙患者。(3)未經(jīng)治療的惡性腫瘤。

共納入2013年12月至2016年12月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院ICU收治的20例行HP+CVVH治療的妊娠合并重癥高脂血癥性胰腺炎患者,其中枸櫞酸鈉組9例,阿加曲班組11例。年齡21～40歲,中位年齡31歲;妊娠期平均32(26～39)周;初產(chǎn)婦6例,經(jīng)產(chǎn)婦14例,均為單胎妊娠;腹部彩超基本排除膽源性胰腺炎可能。通過上腹部CT或MR掃描證實(shí)其中水腫型胰腺炎15例,壞死型胰腺炎5例。20例患者中7例合并妊娠糖尿病,4例合并急性腎損傷,8例合并急性呼吸窘迫綜合征,13例合并急性腹膜炎。

二、方法

1.常規(guī)治療:妊娠合并高脂血癥性重癥急性胰腺炎的治療原則與非妊娠期的處理原則基本相同。禁食、胃腸減壓、抑酸、抑制胰酶、抗感染、腹腔引流、糾正水電解質(zhì)紊亂及器官支持治療,必要時(shí)給予靜脈腸外營(yíng)養(yǎng)支持,對(duì)合并ARDS者予以機(jī)械通氣治療。此外,根據(jù)胎兒和母體的情況適時(shí)終止妊娠。

2.血液灌流+CVVH治療:給予常規(guī)治療的同時(shí),經(jīng)股靜脈留置臨時(shí)血液透析導(dǎo)管(艾貝爾),采用貝朗公司、費(fèi)森尤斯公司床旁CRRT機(jī)器,使用健帆HA330血液灌流器(珠海麗珠),濾器為一次性聚砜膜透析器(AV600,濾過面積1.6 m2；德國(guó)費(fèi)森尤斯公司),將灌流器串聯(lián)于濾器之前,設(shè)定血流量150～200 mL/min,血液灌流治療2～3 h后取下灌流器并單純行CVVH治療,每24 h更換濾器。CVVH采用前稀釋法,血流量150～250 mL/min,置換液(成都青山利康藥業(yè)有限公司)置換速度為2 000～3 000 mL/h。

3.抗凝方式:阿加曲班組給予阿加曲班(達(dá)貝,天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司) 在濾器前持續(xù)泵入,按照0.2～1 μg·kg-1·min-1的速度泵入,治療結(jié)束前半小時(shí)停止泵入。血液凈化開始后2～4 h行凝血常規(guī)檢查,并根據(jù)APTT結(jié)果調(diào)整阿加曲班泵入速度,使APTT維持在1.5～2倍以內(nèi)。枸櫞酸鈉組給予4%枸櫞酸鈉注射液(四川南格爾生物科技有限公司)抗凝,濾器前注入,維持血藥濃度3 mmol/L,通過對(duì)濾器后的iCa2+濃度進(jìn)行檢測(cè),控制iCa2+濃度在0.25～0.35 mmol/L,通過外周靜脈建立通路泵入5%氯化鈣5～10 mL/h,保持體內(nèi)iCa2+濃度為1.0～1.2 mmol/L。

4.觀察指標(biāo):(1)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):檢測(cè)兩組患者治療前、后血常規(guī)、凝血常規(guī)、血?dú)夥治觥⒀蜕笜?biāo)。(2)臨床指標(biāo):檢測(cè)兩組患者治療前、后APACⅡ評(píng)分、出凝血的發(fā)生率。(3)血液凈化治療中監(jiān)測(cè)指標(biāo):監(jiān)測(cè)血管路動(dòng)脈壓、靜脈壓變化,觀察管路、濾器凝血情況(分為三級(jí):0級(jí)為管路、濾器無凝血;Ⅰ級(jí)為濾器凝血;Ⅱ級(jí)為管路凝血)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者均符合《中華外科雜志》編委會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)肛腸外科學(xué)組2000年制定的《痔診治暫行標(biāo)準(zhǔn)》。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、實(shí)驗(yàn)與臨床指標(biāo)比較

兩組患者血液凈化治療前后白細(xì)胞總數(shù)(white blood cell count,WBC)、甘油三脂(triglyceride,TG)、膽固醇(cholesterol,TC)及AMS濃度均有明顯降低(P<0.05)。血肌酐、動(dòng)脈血氧分壓、APACHEⅡ評(píng)分血液凈化治療后也有明顯改善,組內(nèi)比較治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

二、與血液凈化抗凝相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)

比較兩組患者血液凈化前后血小板計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者血液凈化前后活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)：阿加曲班組治療后APTT延長(zhǎng),纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)有所下降,枸櫞酸鈉組治療后變化不大,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

三、比較兩組患者血液凈化前后碳酸氫根(HCO3-)、體內(nèi)iCa2+、血清鈉離子(Na+)水平,發(fā)現(xiàn)這三個(gè)指標(biāo)在血液凈化前均低于正常,血液凈化后恢復(fù)正常,組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

四、血液凈化合并癥

觀察兩組患者血液凈化合并癥,阿加曲班組出現(xiàn)1例腹壁血腫,血液凈化過程中出現(xiàn)濾器和管路凝血2例,枸櫞酸鈉組無一例出血或凝血事件的發(fā)生。阿加曲班的出血事件發(fā)生率為9.1%,凝血事件發(fā)生率為18.2%,枸櫞酸的出血和凝血事件的發(fā)生率均為0,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

五、母嬰結(jié)局

兩組患者無一例死亡,均治愈出院。其中5例入院時(shí)已發(fā)生死胎,10例發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫,予以即行急診剖宮產(chǎn)手術(shù),5例通過密切監(jiān)測(cè)病情通過剖宮產(chǎn)及時(shí)終止妊娠,胎兒出院時(shí)均體健。隨訪20例患者至今未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā),CT檢查證實(shí)有2例胰腺假性囊腫發(fā)生。

討 論

妊娠合并高脂血癥性重癥急性胰腺炎的臨床過程不同于其他原因引起的胰腺炎,對(duì)母嬰生命安全的威脅、早期臟器功能衰竭及后期感染、胰腺假性囊腫形成等并發(fā)癥發(fā)生率較高,其治療的關(guān)鍵在于迅速降低甘油三脂水平和阻斷全身炎癥反應(yīng)。常規(guī)的治療手段如禁食、抑制胰液分泌等措施的治療作用有限,且不能阻斷全身炎癥反應(yīng)的持續(xù)發(fā)展。持續(xù)血液濾過可通過對(duì)流的方式清除中、小分子物質(zhì),同時(shí)通過濾膜吸附部分大分子物質(zhì),阻斷全身炎癥反應(yīng),已廣泛應(yīng)用于胰腺炎的治療[5-6]。對(duì)于高脂血癥性胰腺炎,由于CVVH 濾器膜面積非常有限,限制其對(duì)血脂的清除效果,同時(shí)甘油三脂會(huì)阻塞濾器中空纖維導(dǎo)致炎癥分子、介質(zhì)的清除效率下降。因此,筆者采用HP+CVVH 聯(lián)合治療妊娠合并高脂血癥性重癥急性胰腺炎,首先通過血液灌流器的吸附作用,使甘油三脂水平迅速下降,利于CVVH進(jìn)行,然后利用CVVH持續(xù)清除炎癥分子及炎癥介質(zhì),阻斷全身炎癥的持續(xù)發(fā)展。

表1 兩組HP+CVVH治療前后血脂、血淀粉酶水平及APACⅡ評(píng)分比較

注：與本組治療前比較：aP<0.05。APACⅡ?yàn)榧毙陨韺W(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)

表2 兩組HP+CVVH治療前后血常規(guī)、凝血指標(biāo)的比較

注：與本組治療前比較：aP<0.05；與枸櫞酸鈉組比較：bP<0.05。WBC為白細(xì)胞總數(shù)，PLT為血小板，APTT為活化部分凝血活酶時(shí)間，F(xiàn)IB為纖維蛋白原

表3 兩組HP+CVVH治療前后血?dú)夥治龊蜕笜?biāo)比較

連續(xù)性血液凈化的抗凝目標(biāo):(1)盡量減輕血濾器的膜和血路對(duì)凝血系統(tǒng)的激活作用,長(zhǎng)時(shí)間維持血濾器和血路的有效性。(2)盡量減少全身出血的發(fā)生率。通常連續(xù)性血液凈化多采用肝素、低分子肝素抗凝,妊娠合并重癥高脂血癥性胰腺炎的孕產(chǎn)婦因存在多臟器功能障礙、剖宮產(chǎn)手術(shù)、活動(dòng)性出血、凝血功能障礙等高危出血狀況,傳統(tǒng)的以肝素、低分子肝素為基礎(chǔ)的全身抗凝可以顯著增加出血的風(fēng)險(xiǎn),而抗凝不足又可導(dǎo)致灌流器及管路的凝血,影響治療的順利進(jìn)行。阿加曲班及枸櫞酸鈉是近年來用于高危出血患者血液凈化的抗凝劑。阿加曲班可直接與凝血酶催化活性位點(diǎn)可逆性結(jié)合,滅活凝血酶,有效抑制纖維蛋白的形成、血小板聚集、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ和蛋白C的活性,對(duì)凝血酶具有高度的親和性,靜脈持續(xù)給藥后1～3 h可達(dá)到穩(wěn)定抗凝水平,半衰期40～50 min,停藥后l～2 h,APTT即可恢復(fù)正常水平。在使用阿加曲班過程中應(yīng)檢測(cè)基礎(chǔ)的APTT,初始給藥后2 h監(jiān)測(cè)APTT,直到APTT穩(wěn)定延長(zhǎng)1．5～3倍(不能超過100 s);阿加曲班由血液凈化管路動(dòng)脈端輸入,可達(dá)到濾器充分抗凝,回輸人體內(nèi)后可快速代謝,透析器對(duì)其清除有限,不需頻繁調(diào)整劑量,在相當(dāng)寬的劑量或濃度范圍內(nèi)無出血等不良反應(yīng),無明顯的副作用[7]。枸櫞酸鈉能與血液中的Ca2+形成能易溶于水卻不易解離的螯合物枸櫞酸鈣 ,而Ca2+則參與凝血過程的多個(gè)環(huán)節(jié)。通過在動(dòng)脈端持續(xù)泵入枸櫞酸鈉使得灌流器中Ca2+明顯降低,阻斷凝血的發(fā)生;通過在靜脈端補(bǔ)充Ca2+恢復(fù)凝血功能,整個(gè)抗凝過程均在體外完成,不影響體內(nèi)凝血過程。局部枸櫞酸抗凝獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在于:體外抗凝效果確切,體內(nèi)凝血功能不受影響,能安全地應(yīng)用于高危出血患者;不良反應(yīng)少,無過敏、肝素相關(guān)的白細(xì)胞及血小板降低等不良反應(yīng);做為人體中的生理物質(zhì),生物相容性好[9]。枸櫞酸除了其抗凝作用外,由于其本身的理化特性,決定了其可能產(chǎn)生枸櫞酸中毒、代謝性堿中毒、低鈣血癥、高鈣血癥,高鈉血癥等代謝并發(fā)癥[8]。本研究結(jié)果示,在一定的枸櫞酸鈉輸注范圍內(nèi),枸櫞酸鈣代謝后對(duì)體內(nèi)的血小板、APTT水平?jīng)]有明顯影響,而低水平的碳酸氫根(HCO3-)、iCa2+、血清鈉離子(Na+)在局部枸櫞酸抗凝的血液凈化后均得以改善,恢復(fù)正常,未發(fā)生代謝性堿中毒、低鈣血癥、高鈣血癥,高鈉血癥等代謝并發(fā)癥。本組患者血液凈化前低鈉血癥與高脂血癥有關(guān),由于血脂容積效應(yīng)使血鈉測(cè)定值比實(shí)際值低,當(dāng)血液凈化去除血脂后,血鈉值可恢復(fù)正常。

筆者對(duì)比觀察近年來用于臨床上高危出血患者血液凈化的抗凝劑阿加曲班及枸櫞酸鈉在HP+CVVH治療中的抗凝效果和安全性,發(fā)現(xiàn)兩組血液凈化治療的療效相當(dāng),兩組患者血液凈化治療后甘油三脂、血淀粉酶、血肌酐、動(dòng)脈血氧分壓、APACⅡ評(píng)分均明顯改善,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但對(duì)比兩組的凝血指標(biāo)發(fā)現(xiàn):阿加曲班組治療后APTT延長(zhǎng),纖維蛋白原有所下降,提示阿加曲班可有效的抑制血小板聚集及血栓形成,并可提高體內(nèi)纖溶酶原激活物的活性,從而激活纖溶酶,影響體內(nèi)的凝血。枸櫞酸鈉組治療后APTT、纖維蛋白原變化不大,與枸櫞酸鈉的抗凝作用主要與調(diào)節(jié)濾器前后的iCa2+水平有關(guān),整個(gè)抗凝過程均在體外完成,不影響體內(nèi)凝血過程。血液凈化指南指出阿加曲班主要用于HIT(肝素誘發(fā)的血小板減少癥)患者的抗凝[10]。在目前一項(xiàng)大型評(píng)價(jià)阿加曲班安全性的研究中,50例次CRRT治療共有3例次發(fā)生大出血(6%)[11]。文獻(xiàn)報(bào)道枸櫞酸鈉局部抗凝可降低危及生命大血的發(fā)生率[12],指南推薦[A級(jí)]高出血風(fēng)險(xiǎn)患者采用枸櫞酸鈉局部抗凝較為安全[10]。從出凝血發(fā)生率上來看,本組中阿加曲班組的出血事件發(fā)生率為9.1%,凝血事件發(fā)生率為18.2%,枸櫞酸組出血和凝血事件的發(fā)生率均為0。對(duì)比二者在妊娠合并重癥高脂血癥性胰腺炎HP+CVVH中的抗凝效果,與阿加曲班組相比,枸櫞酸鈉用于高危出血孕產(chǎn)婦患者連續(xù)性血液凈化體外抗凝效果更佳,出凝血等不良事件發(fā)生率更低。但由于本文中病例數(shù)有限,尚需大樣本、多中心的研究進(jìn)一步研究證實(shí)。

結(jié)論：本研究發(fā)現(xiàn)，與阿加曲班組相比，枸櫞酸鈉用于妊娠合并重癥高脂血癥性胰腺炎連續(xù)性血液凈化體外抗凝效果更佳，出凝血等不良事件發(fā)生率更低，值得臨床推廣應(yīng)用。

1 Scherer J,Singh VP,Pitchumoni CS,et al.Issues in hypertriglyceridemic pancreatitis: an update[J].J Clin Gastroenterol,2014,48(3):195-203.

2 He C,Zhang L,Shi W,et al．Coupled plasma filtration adsorption combined with continuous veno-venous hemofiltration treatment in patients with severe acute pancreatitis[J]．J Clin Gastroenterol,2013,47(1):62-68．

3 王興鵬,李兆申,袁耀宗,等.中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013年,上海)[J].中華消化雜志,2013,29(4):656-660.

4 遲心左.妊娠合并高脂血癥性重癥急性胰腺炎[J].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2012,6(1):147-149.

5 Wang HL,Yu KJ.Sequential blood purification therapy for critical patients with hyperlipidemic severe acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol,2015,21(20):6304-6309.

6 Wang S,Xu L,Feng X,et al.Is continuous venovenous hemofiltration effective against severe acute pancreatitis?[J].Artif Organs,2013,37(7):615-622.

7 肖青,孫雪峰.阿加曲班在血液凈化中的應(yīng)用[J].中國(guó)血液凈化,2009,8(4):223-225.

8 鄭寅,丁峰.局部枸櫞酸抗凝在連續(xù)性腎臟替代治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)血液凈化,2015,14(1):47-50.

9 楊靜,白智遠(yuǎn).局部枸櫞酸抗凝在連續(xù)性腎臟替代治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].臨床合理用藥,2016,9(6):176-178.

10 中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).ICU中血液凈化的應(yīng)用指南[EB/OL].(2011-12-15)[2017-07-27].http://www.csccm.org/cn/news.asp?id=121.html.

11 Reddy BV,Grossman EJ,Trevino SA,et al.Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia requiring renal replacement therapy[J].Ann Pharmacother,2005,39(10):1601-1605.

12 Brophy PD,Somers MJ,Baum MA,et al.Multi-centre evaluation of anticoagulation in patients receiving continuous renal replacement therapy (CRRT)[J].Nephrol Dial Transplant,2005,20(7):1416-1421.

Comparativestudyoneffectofdifferentanticoagulatorsonveno-venoushemofiltrationtreatinghypertriglyceridemia-inducedacutepancreatitisinpregnancy

GaoYuanmei1,LiaoGuangyuan1,LiJing1,WuLichan1,HuangDongjian1,XuZhong1,ChenDunjin2.

1CriticalCareMedicine,ThirdAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510150,China;2GuangzhouInstituteofObstetricsandGynecology,Guangzhou510150,China

GaoYuanmei,Email:gaoyuanmei@126.com

ObjectiveTo evaluate the anticoagulant effect and safety of Argatroba and sodium citrate in hemoperfusion combined with continuous veno-venous hemofiltration treating hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis in pregnancy．MethodsThe retrospective analysis was carried out on 20 patients with hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis in pregnancy, who were enrolled in the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University from December 2013 to December 2016．All patients were randomly divided to Argatroba group (n=11) and sodium citrate group (n=9). Clinical data on routine blood test, coagulation test, blood gas analysis and blood biochemistry were collected before and after therapy．ResultsThe clinical symptoms after treatment in the two groups were improved, while levels of triglyceride, Amylase, APACHE II scores were decreased, with no statistical difference between two groups (P>0.05). However, compared with sodium citrate group, the level of fibrinogen was decreased in Argatroba group (P<0.05) but APTT was extended significantly (P< 0.05). Compared with Argatroba group, rate of bleeding and coagulation was lower in sodium citrate group.ConclusionSodium citrate is more feasible and safer than Argatroba for veno-venous hemofiltration treating hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis in pregnancy.

Regional citrate； Argatroba； Anticoagulation； Acute pancreatitis； Hypertriglyceridemia

10.3877/cma.j.issn.2095-9133.2017.04.007

510150 廣東廣州,廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科1;510150 廣東廣州,廣州婦產(chǎn)科研究所2

高元妹,Email:gaoyuanmei@126.com

2017-07-27)

(本文編輯:徐冰心)

高元妹,廖廣園,李靜,等.不同抗凝方式的血液灌流序貫連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過在妊娠合并重癥高脂血癥性胰腺炎中的對(duì)比研究[J/CD].中華衛(wèi)生應(yīng)急電子雜志,2017,3(4):227-231.