接受免疫抑制治療患者肺孢子菌肺炎的診治進展

孫 丹 綜述 李世軍 審校

·危重腎臟病·

接受免疫抑制治療患者肺孢子菌肺炎的診治進展

孫 丹 綜述 李世軍 審校

肺孢子菌肺炎(PCP)是免疫抑制患者最嚴重的真菌疾病之一，是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者主要的機會性感染。隨著糖皮質(zhì)激素、化療及其他免疫抑制劑應(yīng)用的增多，非HIV患者PCP發(fā)病率明顯增加。這些患者病情更加嚴重，進展更加迅速，易延誤診治。新的診斷方法出現(xiàn)可提高這些患者的生存率。本文就此做一綜述。

耶氏肺孢子菌 免疫抑制 肺炎

肺孢子菌肺炎(PCP)是由子囊真菌耶氏肺孢子菌(P.jirovecii)引起的肺部感染，是免疫抑制[如人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、自身免疫性疾病、長期使用免疫抑制劑、接受放、化療]患者，最常見的致命性機會性感染之一。目前PCP的診斷主要依據(jù)病史資料、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查以及臨床醫(yī)師的經(jīng)驗判斷。但PCP早期臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，易造成漏診。近年來，PCP的診斷和治療取得了很大的進展，本文就此做一綜述。

流行病學(xué)特點

二十世紀40年代，PCP發(fā)現(xiàn)于營養(yǎng)不良兒童及士兵中；20世紀80年代以來，流行于HIV患者。近年來，隨著高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HARRT)和預(yù)防性藥物應(yīng)用，HIV患者PCP的發(fā)生率逐年下降。而隨著糖皮質(zhì)激素等藥物使用增多[1]以及檢測手段的改進，非HIV患者的PCP發(fā)病率明顯升高。

肺孢子菌系呼吸道常見定植菌，2周歲正常幼兒肺泡內(nèi)即可檢測到該菌。免疫功能正常的人群，CD4+細胞招募和激活效應(yīng)細胞清除肺孢子菌[2]。當人體免疫功能下降，特別是CD4+細胞數(shù)值及功能異常時，PCP患病率增加。幾乎所有PCP患者，外周血CD4+細胞計數(shù)<200個/μl[1]。某些疾病如腫瘤、自身免疫性疾病、器官移植術(shù)后，需使用糖皮質(zhì)激素、放化療或免疫抑制劑，造成免疫功能低下，肺孢子菌風(fēng)險升高(表1)。這些患者在治療過程中需密切監(jiān)測CD4+細胞計數(shù)；當CD4+細胞呈下降趨勢時，可予預(yù)防性治療[3]。

臨床及影像學(xué)表現(xiàn)

PCP早期以非特異性呼吸道癥狀為主，如發(fā)熱(54%～86%),呼吸困難(24%～81%),干咳(8%～76%)；未及時治療，迅速進展為急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)甚至多器官功能障礙綜合征(MODS)[1]。PCP的影像學(xué)改變以兩肺間質(zhì)性和肺泡性病變?yōu)榛A(chǔ)。疾病早期，影像學(xué)檢查可正常。隨著病情的進展，胸部CT出現(xiàn)以下改變：(1)磨砂玻璃(GGO)型：為雙肺均勻彌漫性透光度減低、密度增高影，多位于肺門周圍的中心肺區(qū)；(2)斑片型：多在GGO基礎(chǔ)上發(fā)展而來,可伴有小葉間隔或小葉內(nèi)間隔網(wǎng)格狀增厚,表現(xiàn)為網(wǎng)狀影；(3)間質(zhì)型：雙側(cè)間質(zhì)紋理增多，表現(xiàn)為雙側(cè)對稱或不對稱的彌漫網(wǎng)狀結(jié)節(jié)；(4)囊變型：為多發(fā)薄壁囊變，可相互融合,多分布于兩肺上葉或肺周邊,也可發(fā)展至整個肺實質(zhì)的囊性改變[4]。臨床上，不同類型的病變常同時存在(表2)。

相對于HIV患者，非HIV患者肺孢子菌感染有如下特點：(1)病灶中病原菌的含菌量較低[5]，實驗室指標更加不敏感，增加了非HIV患者的誤診率。(2)早期癥狀更不典型：由于糖皮質(zhì)激素等藥物的使用，非HIV患者呼吸道癥狀易被掩蓋。部分患者可僅表現(xiàn)為低氧血癥，而無其他癥狀及影像學(xué)改變[6]。(3)病情進展迅速：HIV患者潛伏期通常為25～58天，而非HIV患者潛伏期只有5～6d，有20%的患者甚至<3d[6]。(4)死亡率更高：HIV患者的死亡率只有10%～20%，而非HIV患者可達17.2%～52.9%，在需要使用呼吸機的患者中，死亡率高達62%[1]。

表1 常見疾病肺孢子菌肺炎發(fā)生率[1]

表2 臨床及影像學(xué)表現(xiàn)對肺孢子菌肺炎診斷的意義[1,7]

實驗室檢查

血清生物標志物常見的血清學(xué)標記物包括1,3-β-D-葡聚糖(G試驗)，II型肺泡細胞表面抗原(KL-6)，S-腺苷蛋氨酸(SAM)，乳酸脫氫酶(LDH)等(表3)。

1,3-β-D-葡聚糖存在于大多數(shù)真菌包囊表面，是目前診斷肺孢子菌敏感性最高的血清學(xué)標志物[8-9]。G試驗數(shù)值的高低可鑒別肺孢子菌的定植和感染，其界點一般設(shè)置在33.5～100 pg/ml，數(shù)值越高，感染可能性越大[10-11]。G試驗數(shù)值高低對評估PCP的預(yù)后沒有太大意義，但病程中數(shù)值下降，提示病情好轉(zhuǎn)[9]。

KL-6為 Ⅱ 型肺泡細胞分泌的黏蛋白樣糖蛋白，是間質(zhì)性肺疾病和急性肺損傷的標記物。KL-6聯(lián)合G試驗是目前診斷免疫抑制患者肺孢子菌感染敏感性和特異性最高的血清學(xué)方法[8]。LDH為糖酵解酶，是組織損傷敏感性高而特異性較低的指標。在肺孢子菌感染早期，LDH濃度就開始升高[8,12]?；仡櫺匝芯繄蟮繪DH聯(lián)合G試驗對肺孢子菌診斷的敏感性可達92.8%，且費用較低，適合推廣使用[13]。

表3 肺孢子菌肺炎常見檢測方法比較

GMS染色：高二氏烏洛托品銀染色；BAL：肺泡灌洗液；IS：誘導(dǎo)痰；ES：痰；G試驗：1,3-β-D-葡聚糖測定；KL-6：II型肺泡細胞表面抗原；LDH：乳酸脫氫酶

SAM為參與甲基化反應(yīng)和多胺合成的關(guān)鍵分子，肺孢子菌無法單獨合成SAM，而大量消耗血漿內(nèi)SAM。在HIV患者中，SAM水平下降診斷PCP敏感性和特異性均超過90%[20]，但在判斷非HIV患者有無肺孢子菌感染方面意義不大[8]。

血清生物學(xué)敏感性高，價格低廉，血清標本獲取簡單，適用于PCP篩查。但其特異性較低，診斷PCP時，需結(jié)合患者基礎(chǔ)情況、臨床表現(xiàn)、病原學(xué)及影像學(xué)檢查等，做綜合判斷。

肺孢子菌染色顯微鏡下檢測到肺孢子菌是確診PCP的主要方法。檢測標本以誘導(dǎo)痰(IS)、支氣管肺泡灌洗液(BAL)為主。染色方法分為細胞學(xué)染色和免疫熒光染色。

細胞學(xué)染色 常見方法有高二氏烏洛托品銀(GMS)染色、鈣熒光白(CW)染色、甲苯胺藍(TBO)染色、吉姆薩染色等(圖1)。GMS染色是組織切片的銀沉淀染色，可將肺孢子菌包囊染成深棕色；甲苯胺藍為人工合成的堿性染料，可將肺孢子菌包囊染成深紫紅色；兩者經(jīng)濟、快速、操作方便，敏感性相似[14]。但它們同時對標本中的其他真菌包囊染色，造成誤診。CW是一種熒光增白劑，與細胞壁的纖維素有很強的親和力，在紫外線的照射下，表現(xiàn)出很強的亮藍熒光[21]。它檢測肺孢子菌敏感性略遜于前二者；但是可對肺孢子菌整層包囊壁染色，其厚度通常為5～6 μm，呈腎豆形，有別于其他真菌[22]。吉姆薩或類吉姆薩染色則可將肺孢子菌的滋養(yǎng)體染成粉紫色，胞質(zhì)染成藍色，其無法染色的包囊在顯微鏡下呈透明光環(huán)。這種特殊的結(jié)構(gòu)不僅有別于其他真菌，亦不同于人體細胞[23]。

圖1 肺泡灌洗液涂片中檢測到的肺孢子菌A:甲苯胺藍染色，可見成簇的肺孢子菌[23];B:吉姆薩染色;上方箭頭為成熟的肺孢子菌，內(nèi)涵8個滋養(yǎng)體；中間箭頭為只有單個滋養(yǎng)體的肺孢子菌；下方箭頭為成簇滋養(yǎng)體，包囊壁成清晰的光環(huán)[23];C:鈣熒光白染色在紫外線照射下，肺孢子菌包囊表現(xiàn)出特殊腎豆形亮藍熒光，厚度通常為5～6 μm[22]

細胞學(xué)染色檢測肺孢子菌的特異性可達90%～100%，是診斷PCP“金標準”。但它們只能對肺孢子菌包囊或者滋養(yǎng)體染色，很大程度影響了(特別是已接受抗肺孢子菌治療的患者)檢測的敏感性[22]；另一方面，細胞學(xué)染色通常只檢測到BAL或IS等深部組織中的病原菌，這些標本的獲取比較困難，且質(zhì)量取決于操作醫(yī)生水平的高低，限制了其應(yīng)用。

免疫熒光染色 利用針對肺孢子菌的抗體，如肺孢子菌的包囊、滋養(yǎng)體及某些特殊的細胞成分，對病原菌染色。敏感性高于細胞學(xué)染色；但由于形態(tài)學(xué)特征不夠明顯，易造成假陽性[22]。另外，免疫熒光染色可檢測到咳出痰等相對易獲得的標本中的病原菌[14-15]，推薦有咳痰癥狀的免疫抑制患者常規(guī)行免疫熒光染色檢查。

基因檢測常用的檢測標本可包括口腔沖洗物、痰(ES)、IS、氣管分泌物、BAL甚至肺活檢等。

常規(guī)聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)：可以檢測出標本中低水平的肺孢子菌，陰性預(yù)測值達100%，用來排除肺孢子菌肺炎[3]。但其特異性低，無法區(qū)分感染或定植[24]。

實時定量熒光PCR(qPCR)：是近年來發(fā)展迅速的快速DNA分析技術(shù)。最新的qPCR方法診斷肺孢子菌的敏感性達83.3%，特異性為78.9%，可替代細胞學(xué)染色法[21,24-25]。

qPCR另一優(yōu)勢在于對起始模板進行定量分析。它可通過設(shè)定擴增循環(huán)閾值(Ct值)的方法將患者分為感染、疑似感染和定植。對疑似感染患者，即使肺孢子菌不是導(dǎo)致疾病的主要原因，它的存在會加重肺組織損傷，增加死亡率[26-27]，推薦疾病早期即予治療。對定植患者，抗孢子菌治療存在很大爭議。需要根據(jù)患者的綜合情況(如基礎(chǔ)病，未來治療策略，生活環(huán)境等)，制定個體化治療方案[5]。

新的基因測序技術(shù)：上世紀90年代，研究者們就發(fā)現(xiàn)肺孢子菌基因存在多態(tài)性。近年來，越來越多的基因測序技術(shù)，例如Sanger法測序、短串聯(lián)重復(fù)(STR)序列基因分型方法、多位點微衛(wèi)星基因分型芯片等，均證實同一患者的肺孢子菌存在多種基因型；且在疾病發(fā)展過程中，基因不斷發(fā)生突變[28]。超深焦磷酸測序超深焦磷酸測序(UDPS)表明有80%的患者為多基因型感染；加上線粒體基因，這一比例將達92%[28]。其中，fas基因(編碼二氫葉酸合成酶)突變與耐抗菌藥物有關(guān)[7]；mt85基因與非HIV患者病灶中病原菌的含量低有關(guān)[29]。

體外培養(yǎng)既往認為，肺孢子菌無法在體外培養(yǎng)。最近有文獻報道肺孢子菌在CuFi-8細胞中培養(yǎng)成功[30]。CuFi-8細胞系人分化的呼吸道上皮細胞，可在氣-液界面空氣側(cè)生長。將PCP患者的肺泡灌洗液接種至CuFi-8，可培養(yǎng)出肺孢子菌。盡管肺孢子菌的體外培養(yǎng)目前仍處在起步階段，但培養(yǎng)的成功無疑可將人們對肺孢子菌的認識上升到一個新的臺階。

治療與預(yù)防

非HIV患者抗肺孢子菌治療缺乏大樣本數(shù)據(jù)以及專家共識，用藥經(jīng)驗主要來自于HIV患者。

治療目前治療PCP的一線藥物為甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑(TMP/SMX)，包括已予SMX預(yù)防性治療患者。SMX系二氫葉酸合成酶(DHPS)抑制劑，用于PCP治療已超過40年。TMP系二氫葉酸還原酶抑制劑，可大幅度提高SMX抗菌作用，為SMX增敏劑。TMP/SMX復(fù)方制劑的優(yōu)點在于抗菌活性高，耐藥率低、副作用相對較小。其療程通常為21d。SMX較輕微的副作用包括發(fā)熱、皮疹、頭痛、全血細胞減少、高鉀血癥和腎功能障礙，嚴重的副作用則包括中毒性表皮壞死松解癥(Stevens-Johnson綜合征)及分布性休克( distributive shock)。出現(xiàn)輕-中度的毒副作用可僅予對癥處理，而不需要調(diào)整治療方案。出現(xiàn)嚴重毒副作用，則需切換至其他藥物[1,7]。

治療PCP的二線藥物包括氨苯砜、噴他脒、乙胺嘧啶，磺胺多辛，阿托伐醌，克林霉素和伯氨喹。其中，克林霉素聯(lián)合伯氨喹方案療效與TMP/SMX相似，但伯氨喹肝、腎毒性較大，易發(fā)生血液系統(tǒng)損害，如中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、高鐵血紅蛋白血癥等[31]。單用噴他脒療效遜于TMP/SMX，且會發(fā)生嚴重的腎功能損害，以及括胰腺炎、心律失常、低/高血糖等[7]。單用氨苯砜效果不佳，僅適用于無法使用上述藥物的輕-中度PCP患者[31]。

最近有小樣本病例報道棘白菌素聯(lián)合小劑量TMP/SMX治療重度PCP。棘白菌素通過抑制葡聚糖合成酶而影響肺孢子菌囊壁形成；由于人體不含有葡聚糖合成酶，從理論上講，棘白菌素安全性高。因其單用無法殺滅肺孢子菌滋養(yǎng)體，使用時需聯(lián)合TMP/SMX(表4)[32]。

表4 肺孢子菌肺炎治療方案的選擇[1,7]

TMP/SMX:甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑；*：重度患者指在未吸氧狀態(tài)下動脈氧分壓<70 mmHg或肺泡-動脈氧梯度>35 mmHg；G6PD：葡萄糖-6-磷酸胱氫酶

對于中-重度PCP(在未吸氧狀態(tài)下動脈氧分壓<70 mmHg或者肺泡-動脈氧梯度>35 mmHg)患者，使用糖皮質(zhì)激素可明顯提高患者生存率。機制為糖皮質(zhì)激素可減輕機體對死亡病原菌的炎癥反應(yīng)，從而防止抗菌治療后肺功能惡化。具體用藥方案為口服潑尼松龍(或靜滴75%潑尼松龍劑量的甲潑尼龍)40 mg/12h，5d后減量至40 mg/d，5d后減量至20 mg/d，再使用11d。激素通常與抗菌素同時或者加用抗菌素72h內(nèi)使用[7]。

預(yù)防預(yù)防性用藥適用人群以及持續(xù)時間仍有很大爭議。一般認為，預(yù)防性用藥適用于PCP發(fā)病率高以及用藥收益超過風(fēng)險(如毒副作用)的人群，例如，器官移植術(shù)后、CD4+細胞計數(shù)持續(xù)小于200/μl、持續(xù)較大劑量使用糖皮質(zhì)激素(潑尼松龍>20 mg/d)、嚴重的營養(yǎng)不良等人群[1,33]。PCP預(yù)防用藥目前仍首推TMP/SMX，它可使PCP發(fā)生率下降85%，推薦劑量為160/800 mg，1次/d或3次/周[33]。

小結(jié)：PCP為免疫抑制患者最嚴重的機會性感染之一，主要發(fā)生在T細胞免疫功能異常，特別是外周血CD4+細胞計數(shù)小于200個/μl患者。近年來，非HIV免疫抑制患者肺孢子菌感染呈顯著增加趨勢。這些患者臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)常不典型，但病情進展迅速，死亡率高。臨床醫(yī)師應(yīng)加強對PCP的認識，對高危人群提高警惕，充分利用新的檢測技術(shù)，早期診斷，及時治療以改善疾病的預(yù)后，降低死亡率。

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Updateonpulmonarypneumocystisjiroveciiinfectioninimmunosuppressedpatients

SUNDan,LIShijun

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing,210016,China

Pneumocystis pneumonia (PCP) is one of the most devastating fungal diseases in immunocompromised patients and remains the primary opportunistic infections in patients infected by human immunodeficiency virus (HIV). In addition, the increasingly frequent use of corticosteroids, chemotherapy, and other immunosuppressive drugs had led to an outbreak of PCP in non-HIV-patients. These patients presenting with PCP have more rapid and severe symptoms, leading to delay the initiation of a specific anti-infective therapy. Fortunately, the contribution of new diagnostic tools and should improve their survival.

pneumocystis jirovecii immunocompromised pneumonia

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.06.015

南京大學(xué)附屬金陵醫(yī)院(南京總醫(yī)院)碩士研究生(孫 丹) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2017-01-17

(本文編輯 凡 心)