碳酸鋰治療后腎病綜合征

黃 曉 葛永純 徐 峰 吳 燕

·臨床集錦·

碳酸鋰治療后腎病綜合征

黃 曉 葛永純 徐 峰 吳 燕

中年女性，雙相情感障礙，服用碳酸鋰治療15個(gè)月后出現(xiàn)腎病綜合征伴急性腎損傷，血壓正常。腎活檢病理提示腎小球足細(xì)胞病變合并急性腎小管損傷，停用碳酸鋰后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，血白蛋白升至正常，腎功能恢復(fù)。結(jié)合臨床、病理最終診斷為鋰相關(guān)微小病變腎病。

急性腎損傷 鋰 微小病變腎病

病例摘要

現(xiàn)病史40歲女性患者，因“雙下肢水腫10余天，尿檢異常4d”，于2016-12-12入院。

患者2016年12月初無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，尿量正常，后逐漸出現(xiàn)腹脹不適，尿量減少至約400 ml/24h，2016-12-08我院查尿蛋白定量15.0 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)266.1 /μl，非均一型，血清白蛋白(Alb)27.1 g/L，血清肌酐(SCr)77.8 μmol/L，總膽固醇 6.56 mmol/L，血紅蛋白110 g/L，血清抗磷脂酶A2受體抗體陰性，D-二聚體正常，血游離輕鏈正常，予呋塞米、復(fù)方阿米洛利、益腎丸等對癥治療，尿量仍持續(xù)400 ml/24h左右。 2016-12-10患者水腫加重，伴胸悶和腹脹不適，無咳嗽咳痰，夜間可平臥入睡，無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查尿蛋白定量3.98 g/24h，血白蛋白 19.3 g/L，SCr 114.9～132.6 μmol/L，尿素氮(BUN) 17.9 mmol/L，血糖和血鉀正常，予輸注白蛋白和利尿等對癥治療?；颊吒姑浐托貝灠Y狀緩解，仍明顯水腫。病程中無夜尿增多，無皮疹、關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍等腎外表現(xiàn)。為進(jìn)一步診治收住入院。患者精神尚可，體力正常，食欲欠佳，睡眠正常，體重較起病前增加7 kg，大便正常。

既往史2015年初出現(xiàn)情緒不穩(wěn)，行心理治療，2015年9月腦科醫(yī)院就診，診斷為雙相情感障礙，服用碳酸鋰(375 mg/d)和喹硫平(450 mg/d)治療，定期腦科醫(yī)院隨訪，近1年情緒穩(wěn)定，2016-12-10停用碳酸鋰，患者自訴治療期間檢測血清鋰濃度在治療窗內(nèi)(未見報(bào)告)。否認(rèn)傳染病、高血壓及糖尿病病史。

個(gè)人史和家族史無特殊。

體格檢查體溫36.3℃，脈搏77次/min，呼吸14次/min，血壓115/74 mmHg，身高156 cm，體重63 kg(水腫)，眼瞼水腫，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，雙下肺呼吸音減弱；心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，移動性濁音陽性；雙下肢中度凹陷性水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 尿蛋白定量8.74 g/24h(尿量380 ml)，尿沉渣紅細(xì)胞 17.8 /μl，非均一型，尿白細(xì)胞 357.6 /μl，管型陰性，尿糖陰性；C3 4.0 mg/L，α2-MG 5.0 mg/L，NAG 31.3 U/g·Cr，RBP 3.5 mg/L，Lyso 1.76 mg/L；鈉濾過分?jǐn)?shù)0.05%，腎衰指數(shù)0.07。

血常規(guī) Hb 100 g/L，Hct 0.306，MCV 93.0 fL，MCH 30.4 pg，Ret 0.54%，WBC 10.8×109/L，N/L 82.5%/12.1%，血小板143×109/L。

血生化 Alb 22.7 g/L，球蛋白(Glo)14.4 g/L，BUN 21.8 mmol/L，SCr 170.6 μmol/L，UA 478 μmol/L，總膽固醇7.26 mmol/L，三酰甘油 1.69 mmol/L，K+3.98 mmol/L，Na+138.8 mmol/L，Cl-106 mmol/L，TCO221 mmol/L，Ca2+1.87 mmol/L，P3+1.34 mmol/L。

免疫 ANA，抗dsDNA陰性，補(bǔ)體C3 0.807 g/L，補(bǔ)體C4 0.206 g/L。IgG 5.29 g/L、IgA 1.52 g/L、IgM 0.938 g/L、IgE<20 IU/ml、ASO 25.7 IU/ml、RF <20 IU/ml。外周血淋巴細(xì)胞亞群：CD3+892個(gè)/μl，CD4+554個(gè)/μl，CD8+241個(gè)/μl，CD20+165個(gè)/μl，Treg 24個(gè)/μl。

甲狀腺功能 TSH 1.22 mIU/L、T4 46.62 nmol/L、T3 0.25 nmol/L、FT4 6.3 pmol/L、FT3 1.91 pmol/L。

其他 乙型肝炎表面抗原陰性，丙型肝炎、梅毒、艾滋病抗體均陰性。

輔助檢查

雙腎超聲 左腎：107 mm×42 mm×53 mm，右腎：117 mm×44 mm×58 mm，左腎可見數(shù)個(gè)強(qiáng)回聲光團(tuán)，較大的約2 mm，未見后聲影。右腎內(nèi)可見數(shù)個(gè)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，未見后聲影。雙腎輪廓規(guī)則，包膜連續(xù)完整；雙腎內(nèi)未見腎盂腎盞擴(kuò)張(圖1)。心電圖：竇性心律，HR 76次/分；T波異常。胸腹部CT：胸腔、腹腔、盆腔積液，兩下肺索條影，肝右葉鈣化灶。頭顱CT未見異常。

圖1 雙腎超聲示雙腎輪廓規(guī)則，包膜連續(xù)完整;雙腎內(nèi)未見腎盂腎盞擴(kuò)張

診斷分析 中年女性，急性起病，腎損害表現(xiàn)為腎病綜合征，伴有急性腎損傷(AKI)；既往有雙相情感障礙病史，服用碳酸鋰和喹硫平治療，2016-12-10停用碳酸鋰。

結(jié)合患者性別，年齡，病史和既往用藥史，首先需考慮原發(fā)性腎病綜合征可能：(1)膜性腎?。夯颊咧心昱?，腎病綜合征起病，以膜性腎病最為常見，患者血清抗磷脂酶 A2 受體抗體雖陰性，但仍需考慮繼發(fā)性膜性腎病可能；(2)局灶節(jié)段性腎小球硬化癥或微小病變腎?。憾嘁娪谇嗌倌辏R床表現(xiàn)為腎病綜合征，可伴有少量鏡下血尿、高血壓和腎功能不全?；颊唠m然發(fā)病年齡不符合，但結(jié)合腎損害表現(xiàn)為腎病綜合征合并急性腎損傷，仍需考慮原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥或微小病變腎病可能。其次需鑒別各種病因引起的繼發(fā)性腎病綜合征：(1)腎淀粉樣變性：主要表現(xiàn)為腎病綜合癥，多無鏡下血尿及高血壓，腎臟體積增大及低血壓常見，該患者血壓正常，血游離輕鏈正常，行腎活檢可幫助鑒別；(2)藥物性腎損害：患者既往有碳酸鋰服用史，根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，碳酸鋰可導(dǎo)致腎病綜合征，需重點(diǎn)排除。(3)乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎：患者既往無乙型肝炎病史，入院查傳染病四項(xiàng)和乙肝兩對半陰性，暫不考慮。

患者同時(shí)合并AKI，并且在發(fā)生AKI之前曾服用利尿劑，入院查鈉濾過分?jǐn)?shù)<1%，腎衰指數(shù)<1，輸注白蛋白補(bǔ)充有效血容量，提高血管內(nèi)膠體滲透壓后，尿量增多，腎功能改善，考慮腎前性因素。為進(jìn)一步鑒別診斷，明確病因，于2016-12-14行B超引導(dǎo)下經(jīng)皮腎活檢術(shù)。

腎活檢病理

光鏡 皮質(zhì)腎組織2條，35個(gè)腎小球中1個(gè)球性廢棄。余腎小球外周袢足細(xì)胞胞質(zhì)少，節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，系膜基質(zhì)增多，毛細(xì)血管袢開放尚好，個(gè)別外周袢向尿極延伸，囊壁節(jié)段增厚分層。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)未見明確嗜復(fù)紅物。腎小管間質(zhì)急性病變重度，多灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，散在腎小管萎縮、基膜增厚，少量紅細(xì)胞管型和蛋白管型，間質(zhì)散在單個(gè)核細(xì)胞浸潤，小灶性水腫。小動脈節(jié)段內(nèi)滲，小葉間動脈節(jié)段內(nèi)膜增厚(圖2)。

免疫熒光 IgG、IgA、IgM、C3、C1q、κ輕鏈、λ輕鏈均陰性。

電鏡 腎小球足細(xì)胞足突融合廣泛，約50%～60%，胞質(zhì)較多微絨毛化，胞質(zhì)內(nèi)見空泡和吞噬溶酶體。腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，系膜細(xì)胞2～3個(gè)系膜區(qū)，系膜區(qū)未見電子致密物沉積。腎小球毛細(xì)血管袢開放好，節(jié)段袢內(nèi)皮細(xì)胞成對，基膜厚270～310 nm，少數(shù)基膜偏薄處約150～210 nm，內(nèi)皮下和上皮側(cè)未見電子致密物沉積。腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣稀疏、脫落(圖2)。

圖2 A、B：腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬(A:PAS，×400; B:Masson三色，×400)；C：急性腎小管壞死，間質(zhì)小灶性水腫(PAS，×200)；D：腎小球足細(xì)胞足突融合廣泛，胞質(zhì)較多微絨毛化(EM)

病理診斷(1)腎小球足細(xì)胞病變；(2)急性腎小管損傷。

治療及隨訪患者入院后停用碳酸鋰，間斷輸注白蛋白補(bǔ)充有效血容量，對癥利尿、保腎治療，未予糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，尿量逐漸增至2 000 ml/24h(未服用利尿劑)，水腫明顯緩解，血白蛋白上升至26.7 g/L，腎功能恢復(fù)至正常。2016-12-28門診復(fù)查尿蛋白定量0.47 g/24h，Alb 35.9 g/L，肝腎功能正常，總膽固醇 6.41 mmol/L，血紅蛋白 102 g/L。2017-02-08門診復(fù)查尿蛋白定量 0.32 g/24h，血白蛋白 46.8 g/L，肝腎功能和總膽固醇均正常，血紅蛋白 114 g/L。

該患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征合并AKI，停用碳酸鋰后2周后尿檢轉(zhuǎn)陰，腎功能恢復(fù)正常，根據(jù)上述臨床和病理特點(diǎn)，該患者可確診為鋰相關(guān)微小病變腎病。

最后診斷(1)鋰相關(guān)微小病變腎病;(2)急性腎小管損傷、AKI 2期;(3)雙相情感障礙。

討 論

碳酸鋰是一種常用的抗精神病藥物，主要用于治療雙相情感障礙[1]。碳酸鋰導(dǎo)致的腎損害可表現(xiàn)為腎性尿崩癥，慢性間質(zhì)性腎炎和腎病綜合征等[2-4]。其中腎性尿崩癥最為常見，一般在用藥最初幾年出現(xiàn)，發(fā)生率為20%[5-6]。腎性尿崩癥可能的致病機(jī)制是，鋰通過管腔膜表面的鈉通道在集合管上皮細(xì)胞中聚集，下調(diào)水通道蛋白2的表達(dá)，干擾抗利尿激素的作用，從而增加水的濾過[4,7-8]。早期患者停藥后尿崩癥可緩解[9]。鋰制劑相關(guān)的慢性腎臟病中，最突出的表現(xiàn)為慢性間質(zhì)性腎炎。有研究顯示，長期服用鋰劑促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生和上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達(dá)，從而導(dǎo)致腎間質(zhì)慢性纖維化[8]。有一項(xiàng)回顧性研究納入了24例診斷為鋰腎病相關(guān)慢性腎功能不全的患者，腎活檢病理均見慢性間質(zhì)性腎炎改變，包括腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，伴一定程度的腎小球硬化和(或)血管病變，比較特異性的病理表現(xiàn)為小管囊樣擴(kuò)張。41.7%的患者蛋白尿>1.0 g/24h，有12.5%患者表現(xiàn)為腎病綜合征[10]。

1973年首次報(bào)道鋰相關(guān)腎病綜合征，國外至今共報(bào)道25例，其中4例為兒童[3,11-13]，男性患者11例，女性患者14例，大多數(shù)患者服用碳酸鋰的時(shí)間不超過1年[14]。國外報(bào)道的所有病例中，有4例患者發(fā)病時(shí)未檢測血清鋰濃度，另外21例患者中有12例患者監(jiān)測血清鋰濃度在有效治療范圍內(nèi)。在23例行腎活檢的患者中，16例患者腎臟病理為微小病變腎病，4例患者為局灶性節(jié)段性腎小球硬化，3例患者為腎小球膜性病變[11,13-15]。國內(nèi)有相關(guān)研究報(bào)道了9例鋰中毒腎損害，其中5例患者腎損害表現(xiàn)為腎病綜合征，血清鋰濃度均超出有效治療窗范圍，鋰腎病病理顯示間質(zhì)炎浸潤和纖維化、腎小管變性和局灶性腎小管上皮細(xì)胞壞死，光鏡下腎小球無明顯病理改變，但未行電鏡檢查，無法明確足細(xì)胞病變[16]。本例患者中年女性，因雙相情感障礙服用碳酸鋰15個(gè)月，服藥期間監(jiān)測血清鋰濃度處于治療窗內(nèi)，腎損害表現(xiàn)為腎病綜合征，伴急性腎損傷，腎活檢病理示腎小球足細(xì)胞病變，合并急性腎小管壞死，其臨床和病理表現(xiàn)符合鋰相關(guān)微小病變腎病。

鋰相關(guān)腎病綜合征的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，可能致病機(jī)制有以下幾個(gè)方面：(1)腎小球?yàn)V過屏障由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基膜和足細(xì)胞三部分構(gòu)成，鋰的陽離子電荷可能損傷腎小球?yàn)V過屏障固有陰離子狀態(tài)，從而導(dǎo)致蛋白尿[10,14]。(2)有研究顯示，鋰可以調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素2和白細(xì)胞介素6等細(xì)胞因子被激活，從而使腎小球基膜通透性增加，產(chǎn)生蛋白尿[17-18]。(3)另外鋰可以調(diào)節(jié)磷酸化信號通路，有研究顯示小鼠靜脈注射氯化鋰[糖原合成酶β(GSK-β)的抑制劑]，可導(dǎo)致Wnt/β-Catenin信號通路的過度激活，促進(jìn)腎小球足突細(xì)胞的凋亡，從而導(dǎo)致鋰相關(guān)腎病綜合征的發(fā)生[19]。

關(guān)于鋰相關(guān)腎病綜合征的治療，國外報(bào)道病例中，76%患者停用碳酸鋰后腎病綜合征可達(dá)完全緩解。其余患者停用碳酸鋰后，仍有持續(xù)腎病綜合征，加用激素治療后可達(dá)完全緩解。再次服用鋰劑后腎病綜合征復(fù)發(fā)[2-3,10-11,14-15]。國內(nèi)報(bào)道的鋰相關(guān)腎病綜合征患者均接受口服潑尼松治療，腎病綜合征均獲得緩解，未觀察到潑尼松治療副作用，隨訪無復(fù)發(fā)[16]。本例患者停用碳酸鋰2周后復(fù)查尿檢轉(zhuǎn)陰，血白蛋白、腎功能均恢復(fù)正常，與上述病例報(bào)道一致，符合鋰相關(guān)微小病變腎病的診斷。

國外報(bào)道鋰相關(guān)腎病綜合征患者中42%可同時(shí)存在急性腎損傷，大多數(shù)停用鋰制劑或血液凈化后腎功能恢復(fù)正常，其余經(jīng)激素治療后腎功能恢復(fù)正常[14,16]。目前認(rèn)為，急性腎損傷可能的致病機(jī)制是，鋰制劑引起的腎病綜合征使腎臟間質(zhì)水腫，可能導(dǎo)致腎血管和腎小管的阻塞，從而出現(xiàn)急性腎損傷表現(xiàn)，但這一假說還有爭議[14]。長期服用碳酸鋰患者也可出現(xiàn)為慢性間質(zhì)性腎炎，若患者出現(xiàn)腎功能不全，還需鑒別慢性功能不全和急性腎損傷[10]。

小結(jié)：本文報(bào)道一例碳酸鋰導(dǎo)致微小病變腎病合并急性腎損傷患者，停用碳酸鋰后腎病綜合征完全緩解，腎功能恢復(fù)正常。鋰相關(guān)腎病綜合征臨床雖少見，但需引起重視，建議針對服用鋰制劑患者定期檢測血清鋰濃度，并篩查尿檢，一旦出現(xiàn)鋰相關(guān)腎病表現(xiàn)，及時(shí)停用鋰制劑，多數(shù)腎病綜合征患者和早期腎性尿崩癥患者可達(dá)到完全緩解，同時(shí)可延緩慢性腎功能不全的進(jìn)展。

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Nephroticsyndromeafterlithiumtherapy

HUANGXiao,GEYongchun,XUFeng,WUYan

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

A 40-year-old female with a medical history of bipolar disorder treated with lithium therapy for 15 months presented with nephrotic syndrome and acute kidney injury. Renal biopsy revealed effacement of podocyte foot processes and acute tubular necrosis. The patient was treated with discontinuation of lithium therapy, which decreased the proteinuria and resolved all the symptoms. The final diagnosis was lithium-induced minimal change disease.

acute kidney injury lithium minimal change disease

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.06.018

南京總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2017-04-09

(本文編輯 律 舟 凡 心)