益生元對(duì)早產(chǎn)兒、肥胖及老年群體腸道菌群調(diào)節(jié)機(jī)制的研究現(xiàn)狀

鄭志昌，陳映彤，郭娟娟，郭澤鑌，鄭寶東，盧 旭*

（福建農(nóng)林大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院，福建 福州 350002）

益生元對(duì)早產(chǎn)兒、肥胖及老年群體腸道菌群調(diào)節(jié)機(jī)制的研究現(xiàn)狀

鄭志昌，陳映彤，郭娟娟，郭澤鑌，鄭寶東，盧 旭*

（福建農(nóng)林大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院，福建 福州 350002）

腸道微生物是人體不可或缺的一部分，微生物多樣性和群落結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性與機(jī)體健康息息相關(guān)。臨床研究表明，腸道微生物數(shù)量在特殊人群的疾病發(fā)展中扮演著重要角色。益生元作為人體膳食重要的組成部分，主要為植物源的非消化性低聚糖和膳食纖維，其具有選擇性促進(jìn)腸道內(nèi)特定菌群增殖與活力的效果。本文以腸道微生物在人體中的變化過程為研究對(duì)象，主要對(duì)比3 類特殊人群（早產(chǎn)兒、肥胖人群及老年人）的腸道微生物定植差異以及益生元對(duì)此類人群腸道菌群的調(diào)節(jié)作用。為益生元的腸道菌群調(diào)節(jié)機(jī)理和益生元功能性食品開發(fā)提供理論依據(jù)。

益生元；腸道菌群；早產(chǎn)兒；肥胖；老年人

正常機(jī)體胃腸道中的微生物群落依照與機(jī)體間的關(guān)系大致可分為3大類[1]：有益菌、有害菌和潛在致病菌，三者間存在相互競爭和拮抗的關(guān)系，并構(gòu)成重要的微生態(tài)系統(tǒng)。近現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，腸道菌群對(duì)人體營養(yǎng)物質(zhì)代謝、機(jī)體發(fā)育、免疫及疾病的產(chǎn)生等方面都起到了極其重要的作用，因此被稱為人體的“超級(jí)組織”[2]或“虛擬器官”[3]。腸道微生物能夠利用廣泛的食物基質(zhì)和寄主分泌物產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，如膽汁酸衍生物、維生素、支鏈脂肪酸（branched-chain fatty acids，BCFAs）和短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）等，對(duì)寄主生理健康可產(chǎn)生局部或系統(tǒng)性的影響。同時(shí)，微生物也是導(dǎo)致腸道感染、炎癥性腸病、結(jié)腸癌、肥胖、糖尿病、心血管疾病、食物過敏等代謝或免疫性疾病的關(guān)鍵因素之一。

當(dāng)機(jī)體腸道中有益菌數(shù)量占優(yōu)勢(shì)時(shí)，有利于人體健康；反之當(dāng)腸道微生態(tài)系統(tǒng)中有害菌處于優(yōu)勢(shì)時(shí)，菌群結(jié)構(gòu)平衡遭受破壞后，則引發(fā)相關(guān)疾病的概率將會(huì)大為增加。益生元可選擇性地促進(jìn)雙歧桿菌、乳桿菌等益生菌的生長或活力，并通過益生菌形成優(yōu)勢(shì)菌群進(jìn)而競爭性地拮抗有害菌，或通過其代謝作用產(chǎn)生SCFAs和細(xì)菌素等物質(zhì)抑制有害菌的生長，此外益生菌內(nèi)部的競爭關(guān)系還可通過負(fù)反饋回路抵消菌群多樣性造成的不穩(wěn)定[4]。腸道微生物數(shù)量在不同時(shí)間和空間中將會(huì)產(chǎn)生巨大的差異，不同人群與發(fā)育階段對(duì)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性具有顯著性影響，膳食補(bǔ)充益生元作為干預(yù)腸道菌群的有效措施，近年來被廣泛應(yīng)用于某些特殊人群的腸道調(diào)理中。本文主要概述了有關(guān)益生元的發(fā)展、人體腸道微生物的演變過程及其影響因素、3 類特殊人群腸道菌群的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及益生元對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用。

1 益生元

益生元，最早在1995年由英國的Gibson等[5]提出，其被定義為一種不被消化的食物成分，攝入后不被小腸消化吸收而直接到達(dá)大腸，進(jìn)而通過選擇性地促進(jìn)大腸中一種或有限的幾種細(xì)菌的生長或活力對(duì)寄主產(chǎn)生健康效應(yīng)。最初的益生元物質(zhì)僅限于少數(shù)幾種非消化性的低聚糖，其中低聚果糖作為被廣泛認(rèn)可的一種益生元，已被視為功能性成分應(yīng)用于食品及保健品中。

經(jīng)過20余年的研究，益生元的定義和范圍不斷豐富。圖1為益生元定義被修改的歷程，最新的版本是由Bindels等[6]于2015年在Perspectives雜志上發(fā)表，其將益生元最終定義為“通過腸道內(nèi)微生物的代謝作用并可調(diào)節(jié)腸道微生物的組成或活力，從而對(duì)寄主健康產(chǎn)生有益的生理影響的非消化性成分”。文章在承認(rèn)低聚果糖、反式低聚半乳糖、菊粉以及人乳低聚糖（human milk oligosaccharide，HMOS）等公認(rèn)益生元地位的基礎(chǔ)上，同時(shí)將抗性淀粉、果膠、阿拉伯木聚糖、全谷物、膳食纖維以及其他具有調(diào)節(jié)腸道微生物作用的非碳水化合物列為潛在益生元。此次修訂恰逢益生元定義產(chǎn)生20周年，文章進(jìn)一步擴(kuò)大了益生元的范疇；文中認(rèn)為，以往有關(guān)益生元的研究大都集中于選擇性促進(jìn)作用、生理影響及其與腸道微生物組成或代謝的關(guān)系，而有關(guān)建立腸道菌群因果作用的研究仍然有限；因此，Bindels等希望今后將益生元的研究重點(diǎn)從對(duì)腸道菌群組成影響的定性研究轉(zhuǎn)移至對(duì)健康影響得以實(shí)現(xiàn)的機(jī)制上去。這對(duì)于幫助理解膳食-微生物-寄主之間相互作用關(guān)系具有重要的指導(dǎo)意義。

圖1 益生元定義的演變史Fig. 1 Evolutionary history of prebiotics

2 機(jī)體腸道微生物的組成與變化

2.1 腸道微生物組成

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，人類腸道菌群約有100余屬，超過400 個(gè)種，總質(zhì)量達(dá)到1 000 g，其個(gè)體總數(shù)約為1014個(gè)[7]。每克腸道內(nèi)容物約有1011～1012個(gè)細(xì)菌，占糞便干質(zhì)量的1/3以上，以西式飲食為主的人員，其腸道細(xì)菌總量可達(dá)腸道內(nèi)容物的50%以上。腸道微生物主要以厭氧和兼性厭氧菌為主，少數(shù)為需氧菌，大多數(shù)（70%～80%）為不可分離培養(yǎng)的細(xì)菌類型。微生物在腸道中的空間分布具有明顯的區(qū)域性，這與食物種類、通過速度和不同區(qū)域的pH值密切相關(guān)。大腸中食物緩慢的蠕動(dòng)速度和適宜的pH值環(huán)境使得微生物能夠建立復(fù)雜而相對(duì)穩(wěn)定的群體，因此大腸為非消化性食物成分以及內(nèi)源性黏蛋白發(fā)酵的理想場所；微生物群落空間分布區(qū)域根據(jù)特定微環(huán)境的不同可進(jìn)一步細(xì)分為內(nèi)腔、黏液、隱窩和上表皮細(xì)胞分布層。

2.2 腸道微生物隨年齡的變化歷程

人類胚胎初始為無菌狀態(tài)，此后由分娩到最初的幾個(gè)月相繼經(jīng)歷了各種微生物此消彼長的過程[8]。在嬰兒出生前，其從母體產(chǎn)道獲得接種物，隨后嬰兒腸道開始出現(xiàn)定植的微生物。最初以腸桿菌、腸球菌和鏈球菌等兼性厭氧菌為主體（第一階段），這部分細(xì)菌在早期48 h內(nèi)消耗腸道中的氧氣，降低腸道的氧化還原電位，為雙歧桿菌等絕對(duì)厭氧菌的生長創(chuàng)造有利環(huán)境（第二階段）。嬰兒出生后5 d左右，雙歧桿菌開始形成優(yōu)勢(shì)菌群，以母乳喂養(yǎng)的嬰兒雙歧桿菌數(shù)量在哺乳期中保持絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，在哺乳末期雙歧桿菌相對(duì)減少，隨著固體食物的攝入，哺乳期嬰兒的腸道菌群開始從低豐度與低復(fù)雜性逐漸演變成熟，1周歲嬰兒的腸道微生物構(gòu)成逐漸趨于成年人，菌群相對(duì)穩(wěn)定，不同嬰兒間的菌群功能差異逐漸減小[9]。隨著年齡遞增，腸道菌群受生理狀態(tài)、飲食模式、生活習(xí)慣等內(nèi)外因素的影響，維持著以厚壁菌-擬桿菌-放線菌門為主的成年人型菌群結(jié)構(gòu)[10-11]。直到中老年階段，雙歧桿菌數(shù)量顯著下降，梭菌和腸桿菌數(shù)量呈逐漸遞增趨勢(shì)。

3 影響腸道菌群結(jié)構(gòu)的環(huán)境因素

作為機(jī)體生態(tài)系統(tǒng)不可或缺的一部分，腸道微生態(tài)系統(tǒng)中的菌群結(jié)構(gòu)在菌群間、菌與寄主間的相互作用維持著相對(duì)穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)平衡。諸多因素可以影響腸道微生物的構(gòu)成與數(shù)量，主要因素包括寄主的遺傳特性、分娩方式[9,12]、出生胎齡、哺乳方式、膳食模式、年齡與身體狀態(tài)以及是否接受藥物治療等內(nèi)源性與環(huán)境因子。

已有大量研究結(jié)果表明，母乳喂養(yǎng)與人工乳粉喂養(yǎng)的嬰兒糞便中具有不同的微生物種群。相比于人工乳粉喂養(yǎng)，采用母乳喂養(yǎng)的嬰兒，其糞便中的雙歧桿菌數(shù)量和比例顯著較高，而以乳粉所喂養(yǎng)嬰兒腸道中的成人型細(xì)菌種類較多，且具有更加復(fù)雜的菌群組成。有學(xué)者認(rèn)為，嬰兒出生后的喂養(yǎng)過程為腸道菌群篩選過程[13]。在腸道微生物發(fā)展的第二階段，嬰兒的飲食組成對(duì)微生物種類起到了整合作用。

膳食模式是塑造腸道菌群的重要環(huán)境因素，膳食宏量營養(yǎng)素中的碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪的數(shù)量、種類和比例是影響腸道菌群構(gòu)成的主要原因。人體結(jié)腸中的龐大菌群是絕對(duì)的厭氧菌，現(xiàn)代基因組學(xué)研究表明，雙歧桿菌的基因組中有更多用于編碼與碳水化合物代謝相關(guān)的酶系的基因片段[14]，因此，雙歧桿菌能優(yōu)先發(fā)酵每天約40 g來源于上消化道的非消化性碳水化合物，生成乙酸和乳酸，降低大腸環(huán)境pH值，從而抑制腐敗菌的繁殖。而每天來源于上消化道的非消化性蛋白質(zhì)約為25 g，這些蛋白質(zhì)主要被擬桿菌和梭菌發(fā)酵轉(zhuǎn)變成異丁酸、異戊酸等BCFAs以及一些無機(jī)氮化合物，部分終產(chǎn)物可能對(duì)寄主產(chǎn)生毒性[15]。有學(xué)者認(rèn)為增加膳食中非消化性碳水化合物的供應(yīng)能夠促進(jìn)益生菌在增殖過程中的蛋白質(zhì)合成能力與多肽利用率，從而限制蛋白質(zhì)過度發(fā)酵所產(chǎn)生的有毒產(chǎn)物[16]。研究表明以植物性食物和以高蛋白食物為主食的兩種膳食模式對(duì)腸道微生物組成具有深遠(yuǎn)影響，前者腸道微生物以擬桿菌門為主，而后者以厚壁菌門為主[17]。

膳食性脂肪幾乎都在小腸消化吸收，但是過高脂肪攝入會(huì)導(dǎo)致膽汁酸等肝代謝產(chǎn)物和未參與肝內(nèi)循環(huán)的物質(zhì)更多地進(jìn)入大腸；因此有學(xué)者認(rèn)為，膳食脂肪對(duì)腸道菌群的影響可能是通過膽汁酸間接介導(dǎo)的結(jié)果[18]，但也有學(xué)者提出腸道微生物組成的改變與內(nèi)毒素含量增加所導(dǎo)致的腸道通透性提高和內(nèi)臟白色脂肪組織中基質(zhì)血管細(xì)胞數(shù)目的急劇增加有關(guān)[19]。動(dòng)物模型研究表明，高脂膳食可顯著降低糞便中SCFAs含量和雙歧桿菌、羅氏菌屬數(shù)量，而通過補(bǔ)充低聚果糖和阿拉伯木聚糖均能夠恢復(fù)二者的數(shù)量[20-21]。王志凡等[22]在高脂膳食誘導(dǎo)肥胖大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，高脂膳食組大鼠糞便鮮質(zhì)量、含水率以及腸球菌、雙歧桿菌、乳酸菌、類桿菌數(shù)量顯著下降。Anitha等[23]研究發(fā)現(xiàn)，高脂膳食小鼠糞便中厚壁菌門和大腸桿菌屬的數(shù)量與正常組相比更多，但擬桿菌門數(shù)量相對(duì)較少，高脂膳食組通過補(bǔ)充低聚果糖能夠防止腸道氮神經(jīng)元的損失，改善腸道蠕動(dòng)時(shí)間，減少糞便中厚壁菌門和大腸桿菌屬的數(shù)量。Serino等[19]對(duì)高脂膳食小鼠補(bǔ)充低聚半乳糖后發(fā)現(xiàn)，擬桿菌與厚壁菌門豐度比值急劇增加，而放線菌門幾乎消失。

4 益生元對(duì)特殊人群腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

4.1 益生元與早產(chǎn)兒

4.1.1 早產(chǎn)兒的微生態(tài)生理特點(diǎn)

早產(chǎn)兒一般泛指妊娠期小于37 周或出生體質(zhì)量小于1 500 g的新生兒，其出生后常無法獲得足夠的母乳喂養(yǎng)。由于其腸道消化系統(tǒng)和黏膜免疫系統(tǒng)還未發(fā)育成熟，導(dǎo)致其對(duì)食物的耐受性和腸道微生物的定植尤其敏感。早產(chǎn)兒腸道微生物定植延遲，且存在個(gè)別菌群過度生長、多樣性低以及存在與壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生有關(guān)的潛在致病菌，如梭菌、大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌屬等細(xì)菌是造成早產(chǎn)兒發(fā)病和致死的重要原因。由于早產(chǎn)兒對(duì)多數(shù)喂養(yǎng)食物的不耐受性，全胃腸外營養(yǎng)通常作為早產(chǎn)兒的初始喂養(yǎng)策略，但是這可能導(dǎo)致某些腸道微生物延遲定植[1]；另一方面，早產(chǎn)兒脆弱的免疫系統(tǒng)無法抵御環(huán)境微生物的入侵，從而增加了細(xì)菌過度繁殖的風(fēng)險(xiǎn)；此外抗生素的濫用進(jìn)一步干預(yù)了腸道天然微生物的多樣性定植。

4.1.2 HMOS對(duì)腸道微生態(tài)的重要性

HMOS是母乳中質(zhì)量濃度僅次于蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的第三大類活性成分，因個(gè)體差異其質(zhì)量濃度約為5～15 mg/mL，HMOS包含一系列以乳糖作為還原性末端的復(fù)雜糖鏈，已知的HMOS約有200 種，包括中性和酸性低聚糖[23]。它們對(duì)腸道免疫系統(tǒng)成熟、腸道功能完整性與微生物定植至關(guān)重要。HMOS被認(rèn)為是導(dǎo)致母乳與人工喂養(yǎng)的嬰兒在腸道菌落組成和發(fā)展差異的本質(zhì)原因。HMOS可作為雙歧因子直接促進(jìn)雙歧桿菌等益生菌的增殖，調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫通路，促進(jìn)黏膜免疫系統(tǒng)成熟，間接改善細(xì)菌定植的敏感性，從而調(diào)節(jié)腸道菌群數(shù)量。He Yingying等[24]研究發(fā)現(xiàn)，人初乳低聚糖（human colostrum oligosaccharides，cHMOS）能減少病原體相關(guān)分子模式刺激急性期的白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8、IL-6、IL-1β以及單核細(xì)胞趨化蛋白-1等促炎因子的水平，同時(shí)提高機(jī)體組織修復(fù)和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的有關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)。

4.1.3 其他益生元對(duì)早產(chǎn)兒腸道菌群的影響

由于HMOS對(duì)于嬰兒尤其是早產(chǎn)兒具有重要作用，因此可以通過在配方乳粉中添加益生元以減少其與人乳的營養(yǎng)差異，以提高兩者喂養(yǎng)的嬰兒腸道微生物的相似性。有研究表明，早產(chǎn)兒腸道中的雙歧桿菌和乳桿菌密度低于正常產(chǎn)期的嬰兒[25-26]，因此膳食喂養(yǎng)促進(jìn)二者在早產(chǎn)兒腸道中定植對(duì)于微生物在新生兒腸道中定植、腸道固有免疫和適應(yīng)性免疫的發(fā)展成熟不可或缺。Ripoll等[27]發(fā)現(xiàn)在配方乳粉中補(bǔ)充5 g/L的短鏈低聚果糖（shortchain fructo-oligosaccharides，scFOS）時(shí)，其安全性和耐受性良好，并且發(fā)現(xiàn)scFOS可通過增加雙歧桿菌數(shù)量調(diào)節(jié)腸道微生物組成；Westerbeek等[28]研究也發(fā)現(xiàn)，通過補(bǔ)充中性（短鏈低聚半乳糖、長鏈低聚果糖）和酸性低聚糖（海藻酸鈉低聚糖）混合物能夠促進(jìn)早產(chǎn)兒產(chǎn)后腸道微生物定植，而廣譜抗生素的使用則會(huì)產(chǎn)生相反的結(jié)果；短鏈低聚半乳糖和長鏈低聚果糖安全性和對(duì)腸道的耐受性也已在早產(chǎn)兒體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[29]。Underwood等[30]發(fā)現(xiàn)，HMOS對(duì)早產(chǎn)兒腸道微生物的影響可能與特定結(jié)構(gòu)的低聚糖有關(guān)，含有巖藻糖化與唾液酸化的HMOS能使早產(chǎn)兒糞便中的變形菌門增多而厚壁菌門數(shù)量相對(duì)減少。

4.2 益生元與肥胖人群

4.2.1 腸道微生物對(duì)肥胖寄主代謝的影響

肥胖問題如今已成為世界尤其是發(fā)達(dá)國家的主要公共性社會(huì)問題之一，肥胖的本質(zhì)為流行性疾病，目前正呈現(xiàn)出由西方發(fā)達(dá)國家向大多數(shù)發(fā)展中國家迅速蔓延的趨勢(shì)。肥胖的發(fā)生與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，權(quán)威報(bào)告指出腸道微生物在脂肪含量增加和機(jī)體能量平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。腸道微生物與肥胖有關(guān)的作用機(jī)制包括以下幾個(gè)方面[31]：1）增加微生物吸收膳食中能量的能力；2）調(diào)節(jié)肝臟脂肪生成；3）通過腸道飽腹感激素調(diào)節(jié)食欲，如胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide，GLP）-1和酪酪肽；4）通過脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）-Toll樣受體激活機(jī)體自身免疫能力。

2013年，Ridaura等[32]將具有一胖一瘦體型的若干對(duì)雙胞胎的糞便微生物移植到悉生小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受肥胖型（Ob組）糞便的小鼠體質(zhì)量和脂肪指數(shù)顯著高于接受非肥胖型（Ln組）糞便的小鼠，研究認(rèn)為導(dǎo)致這種差異的原因可能與Ln組小鼠中腸道微生物的SCFAs發(fā)酵作用更強(qiáng)有關(guān)，此外Ln組小鼠腸道微生物還可通過下調(diào)法尼醇X受體信號(hào)進(jìn)而增加膽汁酸類物質(zhì)轉(zhuǎn)化，增加脂肪和胰島素抵抗性；而Ob組小鼠中支鏈氨基酸代謝量有所增加。最近，Suárez-Zamorano等[33]通過給予經(jīng)抗生素剔除腸道菌群或無菌的小鼠高脂肪膳食后發(fā)現(xiàn)，沒有腸道菌群的動(dòng)物表現(xiàn)出更好的葡萄糖耐受性和胰島素敏感性，而且還會(huì)表現(xiàn)出低脂肪以及低體質(zhì)量指數(shù)的情況，研究人員認(rèn)為，這種代謝結(jié)果的改善是由于微生物剔除小鼠機(jī)體中嗜酸粒細(xì)胞浸潤所介導(dǎo)的2型細(xì)胞因子信號(hào)以及M2巨噬細(xì)胞極化作用增強(qiáng)。

Greenblum等[34]揭示了肥胖人群腸道微生物中的厚壁菌門菌群具有磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)的作用，通過這一系統(tǒng)細(xì)菌可將碳水化合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)貯存；腸道堿性磷酸酶（intestinal alkaline phosphatase，IAP）是與肥胖有關(guān)的另一種重要酶類，與膳食脂肪的降解有關(guān)，IAP的表達(dá)可能受腸道微生物控制[35]。在肥胖狀態(tài)下，腸道微生物還可控制寄主輕微炎癥的發(fā)生概率[36]。

4.2.2 肥胖人群的腸道菌群差異

近年來的研究結(jié)論雖然還存在一定的爭議，但大多數(shù)研究結(jié)果認(rèn)為肥胖人群與正常人群的腸道微生物的組成差異主要體現(xiàn)在兩個(gè)細(xì)菌門的水平上。Schwiertz等[37]發(fā)現(xiàn)，肥胖和超重個(gè)體的擬桿菌與厚壁菌門數(shù)量比值朝著有利于擬桿菌門的方向改變，糞便總脂肪酸含量顯著升高，暗示SCFAs代謝可能與肥胖密切相關(guān)。Koleva等[31]總結(jié)前人的研究成果后發(fā)現(xiàn)，與嬰兒體質(zhì)量狀態(tài)有關(guān)的腸道細(xì)菌是擬桿菌和乳桿菌屬。Turnbaugh等[38]通過動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，肥胖與兩種細(xì)菌門的豐度改變有關(guān)；肥胖小鼠相較于正常小鼠腸道中的厚壁菌門豐度增加而擬桿菌門相對(duì)減少，這與Hildebrandt等[39]的結(jié)論相符。人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，肥胖個(gè)體的腸道菌落組成多樣性較低，且擬桿菌門數(shù)量顯著低于非肥胖個(gè)體[40-41]。但也有研究人員發(fā)現(xiàn)糞便菌群中的擬桿菌與厚壁菌門豐度比例與肥胖沒有相關(guān)性[42]。Kasai等[43]采用末端限制性酶切片段長度多態(tài)性和新一代測序方法，以日本肥胖和非肥胖人群為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，比較二者在腸道微生物組成上的差異，結(jié)果表明肥胖個(gè)體的細(xì)菌多樣性顯著高于后者，這雖然與Turnbaugh等[40]的研究結(jié)果相矛盾，但研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)肥胖個(gè)體的擬桿菌門的數(shù)量減少，而擬桿菌與厚壁菌門豐度比值降低，結(jié)果證實(shí)了二者在腸道微生物組成上存在差異，且特定菌種與肥胖具有顯著相關(guān)性。

4.2.3 益生元對(duì)肥胖人群腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

益生元通常為低聚糖、短鏈多糖或抗性淀粉、膳食纖維等復(fù)雜多糖，具有低熱量或無熱量、耐酸耐消化酶水解、不被小腸吸收等特點(diǎn)，因此可成為蔗糖替代品，是肥胖人群控制體質(zhì)量的理想選擇。膳食補(bǔ)充非消化性碳水化合物能夠增加飽腹感和降低食欲[44]、減少能量攝入量和動(dòng)物體脂肪量[45]，起到控制肥胖的作用。近年來的研究表明，肥胖與腸道微生物構(gòu)成息息相關(guān)，尤其與擬桿菌門和厚壁菌門二者間適合的比例有關(guān)[46-47]，通過膳食性補(bǔ)充益生元改善肥胖人群營養(yǎng)代謝和腸道微生物數(shù)量已逐漸成為熱點(diǎn)?？剐缘矸圩鳛樯贁?shù)被認(rèn)可的多糖類益生元，已有大量研究證實(shí)，膳食補(bǔ)充抗性淀粉可增加糞便中的雙歧桿菌數(shù)量[22,37]，同時(shí)減少厚壁菌門而增加擬桿菌門數(shù)量[37]。Cani等[48]發(fā)現(xiàn)膳食補(bǔ)充低聚果糖能夠增加肥胖小鼠腸道內(nèi)的雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量以及內(nèi)源性GLP-2的生成量，同時(shí)降低血漿LPS和細(xì)胞因子水平、減少炎癥和氧化脅迫因子的表達(dá)量；此項(xiàng)研究證實(shí)了GLP-2的生成量與特定菌群數(shù)量的變化能夠改善肥胖患者的腸道屏障功能。

Dewulf等[49]通過雙盲干預(yù)實(shí)驗(yàn)，研究菊粉型果聚糖（inulin-type fructans，ITF）對(duì)肥胖女性腸道微生物組成的影響，結(jié)果表明，IFT能夠增加雙歧桿菌和普氏糞桿菌屬數(shù)量，兩種細(xì)菌數(shù)量與血清LPS水平呈負(fù)相關(guān)，而血清中LPS水平被認(rèn)為與肥胖有關(guān)[50-51]；同時(shí)，補(bǔ)充IFT能夠減少擬桿菌和丙酸桿菌屬數(shù)量。Salazar等[52]針對(duì)性地研究IFT對(duì)肥胖女性糞便中雙歧桿菌的影響，結(jié)果表明IFT可選擇性地增加長雙歧桿菌、假小鏈雙歧桿菌和青春雙歧桿菌的數(shù)量，其中長雙歧桿菌數(shù)量與血清LPS水平呈負(fù)相關(guān)；IFT還可減少肥胖女性糞便中的總SCFAs含量，降低與高水平SCFAs相關(guān)的代謝風(fēng)險(xiǎn)因子。

4.3 益生元與老年人

4.3.1 老年人腸道菌群變化特點(diǎn)

腸道微生物在人體青壯年時(shí)期可保持穩(wěn)態(tài)，然而到了中老年階段，由于衰老導(dǎo)致的腸道形態(tài)學(xué)和生理狀態(tài)的改變使腸道機(jī)能下降、蠕動(dòng)時(shí)間延長，pH值升高至7.0～7.5的弱堿性狀態(tài)[53]，加上營養(yǎng)狀況、生活方式等外部因素的影響，微生物的數(shù)量和多樣性開始發(fā)生根本性變化。盡管存在個(gè)體差異，但是Mariat等[54]認(rèn)為老年人腸道微生物最顯著的變化特征也是擬桿菌與厚壁菌門豐度相對(duì)比例的改變，研究發(fā)現(xiàn)老年人腸道菌群中擬桿菌門的比例更高，而年輕人的厚壁菌門則相對(duì)較高；也有報(bào)道指出老年人腸道中的雙歧桿菌和梭狀芽孢桿菌Ⅳ數(shù)量顯著下降[55-57]，而與腸道疾病相關(guān)的腸桿菌科和變形菌門特定菌群的數(shù)量有所增加[58]。Claesson等[59]通過對(duì)老年人腸道微生物的組成、變異性和穩(wěn)定性進(jìn)行系統(tǒng)性分析后發(fā)現(xiàn)，擬桿菌門在老年人腸道中比例更大，梭狀芽孢桿菌IV豐度增加；大多數(shù)腸道菌群在有限的時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定，只有個(gè)別稀有菌群表現(xiàn)出極強(qiáng)的變異性。

4.3.2 腸道菌群及活力變化對(duì)老年人健康的影響

老年人腸道菌群的多樣性呈現(xiàn)逐漸下降和結(jié)構(gòu)失衡的趨勢(shì)，通常情況下，雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌通過產(chǎn)生具有抗炎活力的SCFAs，減少潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等炎癥性腸道疾病的發(fā)生，而老年人腸道中二者數(shù)量與健康成人相比顯著下降，直接導(dǎo)致SCFAs生成量減少，這還可能導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞分泌黏蛋白進(jìn)而增加病原菌侵入腸道黏膜的風(fēng)險(xiǎn)[60]。另一方面，腸桿菌等革蘭氏陰性菌的豐度增加，這些細(xì)菌具有分泌LPS的能力，LPS作為內(nèi)毒素可導(dǎo)致腸道炎癥。此外，由于非消化性成分在老年人小腸中的蠕動(dòng)時(shí)間延長，在大腸中的滯留時(shí)間相對(duì)縮短，這種平衡的改變可能影響大腸中主要菌群的代謝活力。研究發(fā)現(xiàn)，老人糞便中的BCFAs、氨、苯酚以及吲哚等腐敗產(chǎn)物濃度增加，這表明老年人大腸中的微生物代謝活性從糖化菌發(fā)酵模式轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)人體不利的致腐微生物代謝類型[58]。腸道微生物代謝活性的轉(zhuǎn)變可導(dǎo)致腸道內(nèi)容物pH值升高，增溶作用和礦物質(zhì)利用率降低，增加腸道感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，腐敗發(fā)酵物大量產(chǎn)生可能增加老年人患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3.3 益生元對(duì)老年人腸道菌群的影響

大量研究表明，通過膳食補(bǔ)充益生元，能夠改善老年人的腸道環(huán)境，促進(jìn)腸胃蠕動(dòng)，增加排便頻率，防止便秘。這一方面是源于益生元在小腸中的不可消化性，其進(jìn)入大腸被益生菌群選擇性發(fā)酵，促進(jìn)益生菌增殖，增加SCFAs含量使得糞便體積膨脹；另一方面，補(bǔ)充益生元能夠改善糖化菌群活力退化，減少致腐發(fā)酵作用，降低腸道pH值和提高增溶作用。有證據(jù)顯示，膳食補(bǔ)充益生元或與益生菌復(fù)配劑可提高老年人腸道中的內(nèi)源性益生菌數(shù)量。動(dòng)物模型顯示，膳食補(bǔ)充高直鏈玉米抗性淀粉能夠增加老年小鼠（18～20 月齡）腸道中擬桿菌、雙歧桿菌、阿克曼斯卡菌屬等菌群的比例，其中雙歧桿菌和阿克曼斯卡菌屬的比例與寄主高血糖原表達(dá)水平、腸道質(zhì)量等顯著相關(guān)[61]。王春敏等[62-63]以D-半乳糖制造Wistar大鼠和KM小鼠衰老模型，研究異麥芽低聚糖（isomaltooligosaccharides，IMO）灌胃30 d（0.3 g/（kg·d））對(duì)小鼠腸道菌群及免疫能力的影響，結(jié)果表明IMO可增加衰老模型組的雙歧桿菌數(shù)量，降低腸桿菌和腸球菌數(shù)量，研究還發(fā)現(xiàn)IMO對(duì)前者乳酸桿菌數(shù)量沒有顯著影響，但卻能顯著增加KM小鼠衰老模型的乳酸桿菌數(shù)量。

有國外研究報(bào)道還指出，健康的老年人（64～79 歲）通過膳食補(bǔ)充不同聚合度的低聚半乳糖混合物，可增加雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌數(shù)量，同時(shí)減少擬桿菌、溶組織梭菌、大腸桿菌和脫硫弧菌等菌群的數(shù)量[64]。Ouwehand等[65]將嗜酸乳桿菌NCFM與乳糖醇復(fù)配使用，研究其對(duì)健康老年人（≥65 歲）腸道菌群和免疫指標(biāo)的影響，二者共同干預(yù)下的結(jié)果表明，老人排便頻率增加，其中雙歧桿菌數(shù)量增高至7.8×109CFU/g，極顯著高于對(duì)照組（P＝0.001），這接近于健康成年人水平；而產(chǎn)氣莢膜梭菌和細(xì)菌總數(shù)沒有顯著性變化。Bj?rklund等[66]采取相同的干預(yù)措施研究其對(duì)使用非甾體抗炎藥老人（≥65 歲）腸道微生物的影響，研究發(fā)現(xiàn)二者復(fù)配使用可增加內(nèi)源性乳桿菌和雙歧桿菌數(shù)量，抑制由于使用非甾體抗炎藥所導(dǎo)致的球形梭菌-直腸真桿菌和梭狀芽孢桿菌XIVab數(shù)量下降的趨勢(shì)。

5 結(jié) 語

目前，抗生素被廣泛應(yīng)用于臨床治療腸道感染，通常具有立竿見影的效果，然而抗生素一般具有廣譜性，對(duì)腸道有益菌同樣也有負(fù)面作用；長期使用抗生素造成菌株變異所產(chǎn)生耐藥性也是公眾關(guān)心的問題。益生元是除抗生素和益生菌外比較受認(rèn)可的對(duì)腸道菌群有調(diào)節(jié)作用的天然膳食性成分[67]。益生元的安全性和耐受性使其能夠廣泛應(yīng)用于嬰幼兒配方乳粉，減少或代替抗生素對(duì)新生兒腸道菌群的負(fù)面影響；肥胖已由西方發(fā)達(dá)國家擴(kuò)展成為世界性的公共衛(wèi)生問題，目前臨床干預(yù)肥胖措施主要基于特定肥胖類型、飲食習(xí)慣、胰島素抵抗性以及并發(fā)疾病進(jìn)行治療方案設(shè)計(jì)，具體治療方式包括藥物治療、營養(yǎng)和行為干預(yù)[36]。然而大多數(shù)治療干預(yù)措施往往收效甚微。近期研究證實(shí)益生元干預(yù)對(duì)肥胖個(gè)體的葡萄糖、脂質(zhì)代謝和改善炎癥具有有益影響，而這些代謝指標(biāo)的改善又與以厚壁菌和擬桿菌門為主的菌群數(shù)量改變緊密相關(guān)。因此通過膳食補(bǔ)充益生元的營養(yǎng)干預(yù)措施，為改善與肥胖相關(guān)的腸道微生物組成與代謝紊亂、預(yù)防和治療肥胖提供了新的思路。老年階段的腸道菌群是人生中除嬰兒期外的另一個(gè)不穩(wěn)定時(shí)期，與嬰兒期微生物定植的不確定性不同，老年時(shí)期的腸道菌群處于逐漸退化的狀態(tài)，菌群的多樣性降低且結(jié)構(gòu)失衡。由此引發(fā)的腸道炎癥性疾病將極大地提高老年人的患病概率，但通過有目的性地膳食性補(bǔ)充益生元是老年人保持腸道菌群結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、防止特定菌種退化、減少抗生素等藥物干預(yù)的理想選擇。

基于寄主-微生物間的相互作用關(guān)系，通過膳食補(bǔ)充益生元為微生物調(diào)節(jié)腸道健康的策略提供了新的途徑。然而，目前國內(nèi)有關(guān)益生元對(duì)腸道菌群調(diào)節(jié)作用研究大多都集中于雙歧桿菌、乳酸菌這兩種特定益生菌以及腸桿（球）菌等常見條件性致病菌的研究。雖然益生元對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用很大程度是由于選擇性地促進(jìn)了雙歧桿菌與乳桿菌的增殖與活力，增加了乙酸和乳酸生成量。但是，丙酸和丁酸的生產(chǎn)者通常是梭狀芽孢桿菌ⅪⅤa、Ⅳ，擬桿菌屬以及Negativicutes綱等細(xì)菌[68-69]。因此，為了解益生元對(duì)于腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，還應(yīng)盡可能系統(tǒng)性地研究全部腸道菌群的總體變化，如某些特定菌群比例的變化規(guī)律。由于個(gè)體性差異，對(duì)膳食性益生元的補(bǔ)充還應(yīng)依據(jù)不同地區(qū)人群的腸道微生物組成特點(diǎn)選擇適合的益生元類型和干預(yù)劑量。

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Advances in Intestinal Flora Regulatory Mechanisms of Prebiotics in Premature Infants,Obesity Subjects and Elderly Populations

ZHENG Zhichang, CHEN Yingtong, GUO Juanjuan, GUO Zebin, ZHENG Baodong, LU Xu*
(College of Food Science, Fujian Agriculture and Forestry University, Fuzhou 350002, China)

The intestinal microflora is an indispensable part of the human body. Intestinal microbial diversity and the stability of microbial community structure are of great importance for human health. Clinical studies have shown that intestinal microbial populations play an important role in the development of disease for special populations. Prebiotics, as an important part of human diet, are mainly derived from non-digestible oligosaccharides and dietary fi ber from plants. It has been demonstrated that prebiotics could selectively promote intestinal microf l ora proliferation and enhance metabolic activity. This paper is focused on the differences in intestinal microbial colonization among special populations including premature infants, obese people and the elderly based on the intestinal microbiota changes with age, as well as proposed mechanisms of prebiotics for regulating the the intestinal microbiota in the populations. We hope this review can provide a theoretical guideline for further research on the mechanism underlying prebiotic regulation of the intestinal microbiota and the development of prebiotic functional foods.

prebiotics; intestinal fl ora; premature infants; obesity; the elderly

10.7506/spkx1002-6630-201801045

TS201.4

A

1002-6630（2018）01-0297-08

鄭志昌, 陳映彤, 郭娟娟, 等. 益生元對(duì)早產(chǎn)兒、肥胖及老年群體腸道菌群調(diào)節(jié)機(jī)制的研究現(xiàn)狀[J]. 食品科學(xué), 2018,39(1): 297-304.

10.7506/spkx1002-6630-201801045. http://www.spkx.net.cn

ZHENG Zhichang, CHEN Yingtong, GUO Juanjuan, et al. Advances in intestinal fl ora regulatory mechanisms of prebiotics in premature infants, obesity subjects and elderly populations[J]. Food Science, 2018, 39(1): 297-304. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201801045. http://www.spkx.net.cn

2016-10-05

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（31601473）；福建省省屬高校專項(xiàng)基金項(xiàng)目（JK2015012）；

福建省高等學(xué)校科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)支持計(jì)劃項(xiàng)目（閩教科[2012]03號(hào)）；福建農(nóng)林大學(xué)高水平大學(xué)建設(shè)項(xiàng)目（61201404227）；

福建農(nóng)林大學(xué)科技發(fā)展資金項(xiàng)目（KF2015099）

鄭志昌（1992—），男，碩士研究生，研究方向?yàn)槭称坊瘜W(xué)與營養(yǎng)。E-mail：1792124420@qq.com

*通信作者簡介：盧旭（1986—），男，講師，博士，研究方向?yàn)樘妓衔?。E-mail：lxvfst@yeah.net