基于定量影像組學的肺腫瘤良惡性預測方法

張利文 劉俠 汪俊 董迪 宋江典 臧亞麗 田捷

基于定量影像組學的肺腫瘤良惡性預測方法

張利文1,2劉俠1汪俊1董迪2宋江典3臧亞麗2田捷2

肺癌是世界范圍內致死率最高的癌癥之一,肺腫瘤的良惡性診斷對于治療方式選擇意義重大.本文借助影像組學(Radiomics)方法利用LIDC(Lung imaging database consortium)肺癌公開數據庫中619例病人的肺癌計算機斷層(Computed tomography,CT)影像數據,分割出病變區(qū)域,并結合腫瘤醫(yī)學特性和臨床認知,提取反映腫瘤形狀大小、強度和紋理特性的60個定量影像特征,然后利用支持向量機(Support vector machine,SVM)構建診斷肺腫瘤良惡性的預測模型,篩選出對診斷肺腫瘤良惡性有價值的20個影像組學特征.為肺腫瘤良惡性預測提供了一種非入侵的檢測手段.隨著CT影像在肺癌臨床診斷中的廣泛使用,應用樣本量的不斷增加,本文方法有望成為一種輔助診斷工具,有效提高臨床肺腫瘤良惡性診斷準確率.

影像組學,肺癌,圖像分割,特征提取,支持向量機

目前,醫(yī)學影像已經成為腫瘤診斷和指導治療的主要手段之一,活體檢查是診斷腫瘤良惡性的金標準,它經侵入式手術取出小部分腫瘤組織進行分析[1].但是由于腫瘤在空間和時間上的基因異質性,活檢并不能全面評估腫瘤的信息,而且病人很難承受連續(xù)多次的活檢[2].醫(yī)學影像可以無創(chuàng)地提供整個腫瘤的信息,并且借助圖像分析監(jiān)測疾病的發(fā)生、發(fā)展及對治療的反應[3],在指導治療方面有巨大的潛力.肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快、對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一.根據世界衛(wèi)生組織的報告,到2030年全球將有1000萬人死于肺癌[4].在肺癌診斷中最廣泛使用的成像模態(tài)是X射線計算機斷層(Computed tomography,CT)成像.肺癌在CT圖像中呈現很強的對比度,包括圖像中腫瘤灰度值強度差異、腫瘤內紋理差異和腫瘤形狀差異.早期診斷對肺癌治療方案的選擇和病人生存期的延長有很大幫助[5].然而,結合腫瘤的醫(yī)學特性和臨床認知進行良惡性判斷上并沒有一個量化的標準.醫(yī)生通過腫瘤圖像的毛刺特征、腫瘤大小、是否有分葉、邊緣清晰度等特征往往只能主觀地做出初步判斷,難于給出非常明確的診斷,必須對照活檢病理信息才能給出最終的檢查報告.往往不僅沒有通過影像檢查得到便捷的檢查結果,還因為進一步的病理活檢而延長檢查周期.因此目前在臨床實踐上還缺乏一種具有高精度、高效率和非侵入式的診斷肺腫瘤良惡性的方法.

影像組學是一個新興領域[6],其目標是從醫(yī)學圖像(CT掃描、正電子發(fā)射掃描或磁共振成像等方式獲取的醫(yī)學圖像)中提取和分析大量具有高通量的定量圖像特征,并構建描述腫瘤和預測臨床表型的模型,建立圖像特征和臨床表型或基因分子標志的關聯(lián),進而進行腫瘤的診斷和臨床表型預測[7].本文采用影像組學的方法構建肺腫瘤良惡性預測模型,為臨床醫(yī)生診斷肺癌提供幫助.

1 數據和方法

1.1 數據的選擇

本文應用公開數據集LIDC(Lung imaging database consortium)[8]的619例肺癌病人的CT影像數據.其中426例用于構建預測模型的訓練集,193例用于測試集.根據LIDC數據集提供的結節(jié)惡性度信息,分為良性和惡性兩類.訓練集包括213例惡性腫瘤和213例良性腫瘤.測試集中惡性腫瘤有122例,良性腫瘤有71例.

1.2 圖像分割

圖像分割是影像組學的關鍵步驟,肺結節(jié)病變區(qū)域的精準分割對于隨后的特征提取和模型的構建十分重要.目前,放射科醫(yī)生的手動分割通常被視為病灶分割的金標準.這種手動分割有很高的評估者個體差異,且非常耗時,效率低,重復性不強,不適合大數據集上的影像組學分析.影像組學分析需要一種自動、重復性高和精確的圖像分割算法.

本文采用實驗室前期研發(fā)的基于雪橇自動生長分割算法(Toboggan based growing automatic segmentation approach,TBGA)進行圖像分割,該算法自動初始化種子點,不需要任何人工交互,且具有較高的精準度[9],為后續(xù)的影像組學過程提供了重要的數據基礎,分割的結果如圖1所示.

1.3 特征提取和特征選擇

從肺結節(jié)醫(yī)學特性和臨床認知的角度來講,醫(yī)生主要從以下幾點來判斷腫瘤的病變程度:1)肺結節(jié)的大小:小于5.0mm的結節(jié),良性可能性大:5.0～10.0mm需要密切隨訪;10.0～30.0mm的結節(jié)中惡性腫瘤占50～80%以上.結節(jié)越大其為惡性的可能性越高,也就需要手術治療;2)形態(tài):有淺分葉、短細毛刺、胸膜凹陷特征的提示為肺癌;邊緣光滑,有粗、長、稀疏毛刺的提示為良性.但有時很難判別;3)密度:密度不均勻,結節(jié)內有小泡、小管,或者有小結節(jié)堆積,有偏心小空腔的結節(jié)多為惡性；密度均一者多為良性;4)周圍:周圍肺組織呈現炎癥、氣腫、不張、侵潤和支氣管、血管束增粗的多為惡性結節(jié);而有衛(wèi)星灶、“暈環(huán)”的等多提示良性;5)強化:增強CT顯示不均勻強化或是中度強化多為惡性,不強化或高度強化則多見于良性結節(jié).以上特征只是一種經驗化的結果,并沒有量化成為固定的標準以給出確切的檢查結果.本文結合以上腫瘤的醫(yī)學特性和臨床認知,從CT圖像分割出來的肺部病變區(qū)域中總共提取了60個定量圖像特征描述腫瘤的表型特征.特征可分為三組:1)形狀大小特征,描述了腫瘤區(qū)域的幾何形狀及體積;2)影像強度特征,采用一階統(tǒng)計量化的腫瘤強度特性,從所有腫瘤的像素強度直方圖計算而得;3)紋理特征,可以量化腫瘤內異質差異.

圖1 肺部病變區(qū)域分割Fig.1 Segmentation result of lung lesion

特征之間的相關性和冗余性會降低分類的準確率,同時醫(yī)學圖像通常屬于小樣本學習,特征過多將會提高分類器的復雜度,造成過擬合,降低分類器的泛化能力,因此需要對特征集合進行選擇和優(yōu)化[10].

本文采用最小冗余最大相關(Minimum redundancy maximum correlation,mRMR)方法進行特征選擇[11].目的是在特征空間中找到與目標類別具有最大相關性且相互之間冗余度最小的包含m個特征的特征子空間,最小冗余最大相關的定義為

其中,S為特征集合,C為分類類別,式(1)選出與分類結果互信息均值最大的特征子集D(S,C),式(2)選出特征之間互信息均值最小的特征子集R(S).用特征i與分類類別C之間的互信息I(xi;C)度量特征i與分類結果的相關度,用集合中的特征i與特征j之間的互信息I(xi,xj)度量特征之間的相關性.

兩個隨機變量x和y的互信息I(x,y),根據其概率密度函數p(x),p(y)和聯(lián)合分布概率密度函數P(x,y)計算為

可以得到最小冗余最大相關的特征選擇標準為

式(4)表示應該選擇與分類結果最大相關而與其他候選特征之間冗余度最小的特征.假定已確定一個擁有m個特征的特征集Sm,下一步需要從剩余特征集{S?Sm}中選擇使得式(4)最大化的第m+1個特征為

特征選擇的具體步驟:

步驟1.從全部候選特征空間中選出最小冗余最大相關前50個特征,形成50個特征子集,子集中的特征個數從1依次遞增到50.

步驟2.計算每個特征子集在十折交叉驗證下預測錯誤率.

步驟3.選出預測錯誤率最小時對應特征子集.

1.4 建立良惡性診斷模型

使用最小冗余最大相關方法選取特征,將訓練集特征空間作為輸入,然后使用遺傳算法對支持向量機(Support vector machine,SVM)的參數進行優(yōu)化,最后利用SVM 訓練出肺部腫瘤良惡性預測模型,并在訓練集上對模型的預測能力進行驗證.要求在具有良好預測精確度的同時,模型的復雜度盡可能低,模型構建和驗證的具體步驟如圖2所示.

圖2 肺腫瘤良惡性預測模型的生成和驗證示意圖Fig.2 Diagram of generation and validation of benign and malignant discrimination model of lung tumor

支持向量機基于結構風險最小化原理(Structural risk minimization,SRM),為了獲得更好的泛化能力,需要控制經驗風險和置信范圍值兩個因素[12].結構風險最小化在訓練誤差約束下,使置信范圍最小化.它最終求解的是一個線性約束條件下的凸二次規(guī)劃問題,所以支持向量機的解是全局最優(yōu)的唯一解[13].

為了獲取更高的預測準確率,本文對SVM的參數進行了優(yōu)化.在參數優(yōu)化前,對訓練集和驗證集數據做歸一化處理.考慮到基本的線性歸一化處理沒有改變變量在不同樣本間取值的離散程度,同時,因為這是一種對數據的無量綱化、標準化操作,可以使模型擬合的過程中在精度不變的情況下參數更易收斂[14].歸一化公式如下:

SVM的分類性能受到多種因素影響,其中兩個關鍵的因素為:1)誤差懲罰參數C;2)核函數形式及其參數g.誤差懲罰參數通過調節(jié)特征子空間中置信范圍和經驗風險使學習機器的泛化能力達到最好.在確定的特征子空間中,C取值代表了對經驗誤差懲罰程度,C的值小說明對誤差懲罰程度小,也表明預測模型的復雜度小而經驗風險值較大,出現欠擬合現象;反之則會出現過擬合現象.在每個特征子空間中,都存在使SVM 獲得最好的泛化能力的C值.隨著C的增大,SVM的復雜度不斷增大直至數據子空間允許的最大復雜度,而經驗風險和泛化能力幾乎不再變化.不同核函數對分類性能有影響[15],相同的核函數其參數不同也會造成分類性能的不同.核函數及其參數的選擇直接影響到SVM分類性能的好壞.

SVM常用的核函數有:1)多項式核函數:

2)徑向基核函數

3)Sigmoid核函數(兩層神經網絡)

徑向基核函數具有非線性、參數少、能夠把原始特征映射到無限維,本文選擇徑向基核函數作為支持向量機的核函數.

本文采用遺傳算法(Genetic algorithm,GA)優(yōu)化誤差懲罰參數C和核函數參數g.GA基于進化論的適者生存、優(yōu)勝劣汰理論,使用遺傳學的基本操作在種群中反復求解,從而不斷地產生新的種群,根據個體適應度不斷進行優(yōu)勝劣汰,使種群得到進化,最終求得最優(yōu)解[16].由于遺傳算法的操作對象是編碼后的結構,解除了求解過程中要求可求導以及函數必須連續(xù)性等的限制.如果采用概率化的尋優(yōu)方式,則尋優(yōu)過程不需要確定的規(guī)則,搜索方向自適應調整,搜索策略能夠實現自動獲取搜索空間.

在遺傳算法中,每個個體將要優(yōu)化問題的所有參數進行編碼,形成一個有限長度的字符串.每個個體是優(yōu)化問題的一個可行解.種群是遺傳算法的搜索空間,由多個個體組成.開始搜索時先隨機選取一定數量個體的初始種群.然后從初始種群開始運用優(yōu)勝劣汰的準則進行個體的選擇,就像自然界進化的過程.計算個體的適應度,適應度高的個體得以生存,適應度低的個體將被淘汰,所有幸存的個體組成新的種群,最后利用交叉、變異等遺傳操作將留下來的種群特性遺傳給下一代.如此不斷重復“選擇–交叉–變異–再選擇”的過程,下一代不斷積累上代遺傳下來的好的特性,個體的適應度和種群的平均適應度不斷增加,直到滿足迭代結束條件[17].

遺傳算法優(yōu)化支持向量機參數的主要流程如圖3所示,將支持向量機在十折交叉驗證下的預測準確率作為目標函數值,即個體的適應度,個體對應的準確率越高,則個體的適應度越大,K為進化代數.

圖3 遺傳算法流程圖Fig.3 Flow chart of genetic algorithm

2 結果

本文構建了基于定量影像組學的肺腫瘤良惡性預測方法,采用LIDC數據集上的619例肺癌病人的CT影像數據進行分割,對分割后的每例數據分別提取三類,共60個定量圖像特征、形狀大小、影像強度和紋理特征.使用最小冗余最大相關選取不同的特征空間,確定一個具有最高預測準確度的優(yōu)化特征空間,該特征空間包括20個量化圖像特征.然后采用“最小–最大標準化”對選擇后的特征數據進行歸一化處理.在相同數據集上分別使用歸一化后的和原始數據進行預測,比較兩者差異,發(fā)現歸一化后數據求解速度明顯比未歸一化數據快很多.為了使SVM分類準確率更高,在訓練之前利用GA算法對SVM參數優(yōu)化,得到最優(yōu)C為1.0052,g為2.1480,GA算法的適應度曲線見圖4.利用SVM訓練出相應的肺腫瘤良惡性預測模型,對模型預測的靈敏度、特異性、陽性預測值、陰性預測值和總體準確度進行計算.其中模型在訓練集上的總體準確度為82.4%(351/426),靈敏度為82.2%(175/213),特異性為82.6%(176/213),陽性預測值為82.5%(175/212),陰性預測值82.2%(176/214).在測試集上的總體準確度為77.7%(150/193),靈敏度為75.4%(92/122),特異性為81.6%(58/71),陽性預測值為87.6%(92/105),陰性預測值65.9%(58/88),詳細數據均列在表1中.

表1 肺腫瘤良惡性預測模型的診斷準確率Table 1 Diagnostic accuracy of benign and malignant discrimination model of lung tumor

圖4 遺傳算法適應度曲線Fig.4 Fitness curve of genetic algorithm

3 總結

實驗結果顯示本文方法在訓練集上的分類準確度達到82.4%,在測試集上的分類準確度為77.7%.本文構建的肺癌影像組學預測模型應用于肺癌良惡性的定量預判,輔助臨床醫(yī)生進行診斷.本文方法有兩個優(yōu)點:1)應用非侵入CT肺部圖像從整個腫瘤層面預測肺腫瘤的良惡性;2)肺部的CT圖像容易獲取,利用肺癌影像組學預測模型進行良惡性評估易于臨床應用.

本文方法主要針對肺癌良惡性的預判,也可應用于其他癌癥的病理分型和預后預測[18].在后續(xù)工作中,將更緊密結合腫瘤醫(yī)學和臨床等相關知識,對初步開發(fā)的腫瘤良惡性預測軟件進一步完善,在各省市周邊醫(yī)院推廣來輔助當地醫(yī)生對患者完成高效、方便和低費用的檢查.由于國內現階段病例數很難收集,訓練數據限于公共數據集的426個,以后需要補充更多的多中心數據進行模型訓練,提高預測模型的分類精度.

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Prediction of Malignant and Benign Lung Tumors Using a Quantitative Radiomic Method

ZHANG Li-Wen1,2LIU Xia1WANG Jun1DONG Di2SONG Jiang-Dian3ZANG Ya-Li2TIAN Jie2

Lung cancer is a leading cause of cancer mortality around the world.Accurate diagnosis of lung cancer is signi fi cant for treatment regimen selection.Radiomics refers to comprehensively quantifying the tumor phenotypes by applying a large number of quantitative image features.Here we analyze a computed tomography(CT)data set of 619 patients with lung cancer on the lung image database consortium(LIDC)by radiomic method.Combining with the medical character and clinical recognition of lung tumor,we present a radiomic analysis of 60 features.Then,we use SVM to build a prediction model and fi nd radiomic features which have predictive value for discrimination of malignant and benign lung tumors.Nowadays,as CT imaging is routinely used in lung cancer clinical diagnosis,there is an increase in data set size.We consider that our radiomic prediction model will be developed a valuable medical software and an auxiliary tool which can provide malignant and benign information of lung tumors eきciently.

Radiomics,lung cancer,image segmentation,feature extraction,support vector machine(SVM)

Zhang Li-Wen,Liu Xia,Wang Jun,Dong Di,Song Jiang-Dian,Zang Ya-Li,Tian Jie.Prediction of malignant and benign lung tumors using a quantitative radiomic method.Acta Automatica Sinica,2017,43(12):2109?2114

2016-03-11 錄用日期2017-01-04

March 11,2016;accepted January 4,2017國家自然科學基金(81227901,81527805,61231004,81501616,813 01346,61672197),黑龍江省然科學基金(F201311,12541105),中國科學院科技服務網絡計劃(KFJ-SW-STS-160),中國科學院科研設備項目(YZ201502)資助

Supported by National Natural Science Foundation of China(81227901,81527805,61231004,81501616,81301346,61672197),Natural Science Foundation of Heilongjiang Province(F201311,12541105),Chinese Academy of Science Program of Scienti fi c Service Network(KFJ-SW-STS-160),and Chinese Academy of Science Program of Equipment(YZ201502)

本文責任編委朱朝喆

Recommended by Associate Editor ZHU Chao-Zhe

1.哈爾濱理工大學自動化學院哈爾濱150080 2.中國科學院自動化研究所北京100190 3.東北大學中荷生物醫(yī)學與信息工程學院沈陽110819

1.School of Automation,Harbin University of Science and Technology,Harbin 150080 2.Institute of Automation,Chinese Academy of Sciences,Beijing 100190 3.School of Sino-Dutch Biomedical and Information Engineering,Northeastern University,Shengyang 110819

張利文,劉俠,汪俊,董迪,宋江典,臧亞麗,田捷.基于定量影像組學的肺腫瘤良惡性預測方法.自動化學報,2017,43(12):2109?2114

DOI10.16383/j.aas.2017.c160264

張利文 中國科學院自動化研究所和哈爾濱理工大學自動化學院聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生.主要研究方向為醫(yī)學圖像處理.E-mail:zhangliwen2015@ia.ac.cn

(ZHANG Li-Wen Master student at the Institute of Automation,Chinese Academy of Sciences,and School of Automation,Harbin University of Science and Technology.His main research interest is medical imaging processing.)

劉 俠 哈爾濱理工大學自動化學院教授.2006年獲得哈爾濱工程大學自動化學院博士學位.主要研究方向為模式識別與智能系統(tǒng).

E-mail:liuxia@hrbust.edu.cn

(LIU Xia Professor at the School of Automation,Harbin University of Science and Technology.He received his Ph.D.degree from Harbin Engineering University in 2006.His research interest covers pattern recognition and intelligent systems.)

汪 俊 哈爾濱理工大學測控技術與通信工程學院碩士研究生.主要研究方向為圖像處理和模式識別.

E-mail:wangjun.542@163.com

(WANG Jun Master student at the School of Measurement-Control Technology and Communications Engineering,Harbin University of Science and Technology.His research interest covers imaging processing and pattern recognition.)

董 迪 中國科學院自動化研究所副研究員.2013年獲得中國科學院自動化研究所博士學位.主要研究方向為影像組學.E-mail:di.dong@ia.ac.cn

(DONG DiAssociate professor at the Institute of Automation,Chinese Academy of Sciences.He received his Ph.D.degree from Chinese Academy of Sciences in 2013.His research interest covers radiomics.)

宋江典 東北大學中荷生物醫(yī)學與信息工程學院博士研究生,IEEE會員.主要研究方向為醫(yī)學影像處理與分析.

E-mail:dr.j.song@ieee.org

(SONGJiang-Dian Ph.D.candidate at Biomedical Engineering,School of Sino-Dutch Biomedical and Information Engineering,Northeastern University,IEEE member.His research interest covers medical image processing and analysis.)

臧亞麗 中國科學院自動化研究所副研究員.2013年獲得中國科學院自動化研究所博士學位.主要研究方向為影像組學.E-mail:yali.zang@ia.ac.cn

(ZANG Ya-LiAssociate professor at the Institute of Automation,Chinese Academy of Sciences.She received her Ph.D.degree from the Institute of Automation,Chinese Academy of Sciences in 2013.Her research interest covers radiomics.)

田 捷 中國科學院自動化研究所研究員.1992年獲得中國科學院自動化研究所博士學位.主要研究方向為模式識別,醫(yī)學圖像處理和分子影像.本文通信作者.E-mail:tian@ieee.org

(TIAN Jie Professor at the Institute of Automation,Chinese Academy of Sciences.He received his Ph.D.degree from the Institute of Automation,Chinese Academy of Sciences in 1992.His research interest covers pattern recognition,medical image processing,and molecular imaging.Corresponding author of this paper.)