空腹和糖負(fù)荷后胰島素抵抗評(píng)估與慢性腎臟病的關(guān)系探討

張寅，周亦倫，封怡多，丁霞，王冬雪，張常勤，吳昱，龔勇

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100050)

空腹和糖負(fù)荷后胰島素抵抗評(píng)估與慢性腎臟病的關(guān)系探討

張寅，周亦倫，封怡多，丁霞，王冬雪，張常勤，吳昱，龔勇

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100050)

目的研究比較在非糖尿病慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)人群中空腹和糖負(fù)荷后來(lái)源胰島素抵抗指標(biāo)與eGFR的相關(guān)性。方法選擇71例CKD住院患者，根據(jù)中國(guó)人群校正的EPI公式評(píng)估eGFR。按照eGFR水平將入選患者分為eGFR<60 mL/min，60 mL/min≤eGFR<90 mL/min，eGFR≥ 90mL/min 3組。對(duì)患者完善實(shí)驗(yàn)室檢查并行75 g葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)。分別采用糖負(fù)荷后胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)和空腹來(lái)源的穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)指標(biāo)評(píng)價(jià)胰島素抵抗。ISI減低或HOMA-IR升高提示胰島素抵抗。比較各組間臨床資料，分析比較空腹和糖負(fù)荷后胰島素抵抗指標(biāo)與eGFR相關(guān)性。結(jié)果中位eGFR為81.70 mL/min。 ISI隨eGFR下降有明顯降低趨勢(shì)(P<0.001)，ISI與eGFR呈顯著正相關(guān)(r=0.523，P<0.001)。HOMA-IR與隨eGFR下降無(wú)明顯變化，與eGFR無(wú)線性相關(guān)。結(jié)論在CKD人群中隨著eGFR的下降，糖負(fù)荷后ISI下降，即胰島素抵抗加??；而空腹來(lái)源的HOMA-IR與eGFR未見(jiàn)顯著相關(guān)性。

胰島素抵抗；慢性腎臟??；腎小球?yàn)V過(guò)率

胰島素抵抗是普通人群心腦血管事件和全因死亡的重要危險(xiǎn)因素[1-2]。胰島素抵抗是慢性腎臟病的并發(fā)癥之一，而且被認(rèn)為可能與慢性腎臟病患者心腦血管事件高發(fā)等不良預(yù)后相關(guān)[3-4]。已有研究證實(shí)在慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)早期eGFR無(wú)明顯減低情況下，胰島素抵抗已經(jīng)存在，而且隨eGFR下降而加劇[5]。胰島素抵抗分為肝臟胰島素抵抗和骨骼肌胰島素抵抗?？崭箒?lái)源的胰島素抵抗指標(biāo)主要反映肝臟胰島素抵抗，且易受胰島素清除的影響。而CKD人群胰島素抵抗主要發(fā)生在骨骼肌而且存在因腎功能異常導(dǎo)致胰島素經(jīng)腎臟清除減少，所以口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)來(lái)源的糖負(fù)荷后胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)可能更適用于CKD人群胰島素抵抗的評(píng)價(jià)[2]。

本研究納入不同腎功能水平CKD患者進(jìn)行OGTT，分別研究比較空腹來(lái)源的穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和OGTT來(lái)源糖負(fù)荷后胰島素抵抗ISI[6]與eGFR的關(guān)系，以及CKD人群胰島素抵抗相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2017年7月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腎內(nèi)科住院CKD患者，年齡大于18周歲。CKD定義及分期參照美國(guó)腎臟病臨床實(shí)踐指南(K/DOQI)標(biāo)準(zhǔn)，腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)的評(píng)估采用經(jīng)中國(guó)人群校正的EPI公式。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往糖尿病病史、應(yīng)用降糖藥物；已開始腎臟替代治療；存在急性活動(dòng)性感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)；甲狀腺功能異常；合并惡性腫瘤、妊娠；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等影響糖代謝藥物的患者。按照eGFR水平將入選患者分為3組：eGFR <60 mL/min，60 mL/min≤ eGFR <90 mL/min，eGFR≥ 90mL/min。

1.2 研究方法

1.2.1 基本信息采集 收集患者的性別、年齡、吸煙等一般資料。入院當(dāng)天測(cè)量身高、體重，并計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)，即體重(kg)/身高(m)2。入院第2天測(cè)量晨起血壓；完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血紅蛋白、血肌酐、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、同型半胱氨酸、隨機(jī)尿微量白蛋白肌酐比(ACR)、C反應(yīng)蛋白等。

1.2.2 胰島素抵抗評(píng)估 所有患者進(jìn)行75 g葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)，檢測(cè)0 min和120 min血糖(G0和G120)及胰島素(I0和I120)水平。血糖單位為mmol/L，胰島素單位為mU/L。分別采用糖負(fù)荷后胰島素敏感指數(shù)[ISI=10,000/(G0×I0×G120×I120)1/2]和空腹來(lái)源的穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)[HOMA-IR=G0(mmol/L)×I0(mU/L)/22.5]指標(biāo)評(píng)價(jià)胰島素抵抗。ISI減低提示胰島素抵抗；HOMA-IR升高提示胰島素抵抗。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 不同腎功能分組患者基線數(shù)據(jù)比較

共入選71例患者，患者平均年齡(53.08±15.12)歲，中位eGFR為81.70 mL/min，包括eGFR<60 mL/min組患者24例(33.80%)； 60 mL/min≤eGFR<90 mL/min組患者20例(28.17%)，eGFR≥90 mL/min組患者27例(38.03%)，3組患者在年齡、血紅蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、同型半胱氨酸方面比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 不同腎功能分組患者基線數(shù)據(jù)比較

2.2 不同腎功能分組間ISI和HOMA-IR比較

ISI隨eGFR下降有明顯降低趨勢(shì)(P<0.001)，提示隨eGFR下降胰島素抵抗加劇。HOMA-IR隨eGFR下降而下降，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.3 CKD人群eGFR與胰島素抵抗指標(biāo)的關(guān)系以及胰島素抵抗相關(guān)因素分析

Pearson相關(guān)分析顯示eGFR與ISI呈正相關(guān)(r=0.523，P<0.001)。而HOMA-IR與eGFR并無(wú)相關(guān)。見(jiàn)表3。

表2 不同CKD分組間胰島素抵抗各參數(shù)比較

表3 CKD患者各胰島素抵抗指標(biāo)與eGFR的Pearson相關(guān)分析

3 討論

在本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在CKD人群中，糖負(fù)荷后胰島素抵抗評(píng)價(jià)指標(biāo)ISI隨eGFR減低呈顯著下降，ISI與eGFR呈顯著正相關(guān)，提示隨腎功能惡化胰島素抵抗越重，而HOMA-IR雖然隨eGFR下降無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異變化。經(jīng)多因素校正后年齡、eGFR下降、高密度脂蛋白降低與CKD人群ISI下降獨(dú)立相關(guān)。

胰島素抵抗是指肝臟、脂肪組織和肌肉對(duì)胰島素敏感性降低，是代謝綜合征和2型糖尿病的重要病理生理基礎(chǔ)。胰島素抵抗是慢性腎臟病的并發(fā)癥之一。有研究證實(shí)早在慢性腎臟病早期就已有胰島素抵抗存在，而且胰島素抵抗隨eGFR下降加劇。Nerpin等[7]曾對(duì)1 070例老年男性采用“鉗夾法”評(píng)價(jià)胰島素抵抗并研究其與eGFR的關(guān)系，在充分校正年齡、肥胖、以及其他代謝性傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，胰島素抵抗仍與eGFR獨(dú)立相關(guān)。CKD與胰島素抵抗的關(guān)系密切，一方面是因?yàn)閮烧叽嬖诠餐奈ｋU(xiǎn)因素包括肥胖、久坐生活方式、飲食習(xí)慣，另一方面CKD人群特有的代謝異常，如尿毒癥毒素蓄積、代謝性酸中毒、維生素D缺乏、炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激等均可加重CKD人群的胰島素抵抗[8]。此外，胰島素抵抗也會(huì)進(jìn)一步加重內(nèi)皮細(xì)胞和腎小球上皮細(xì)胞損傷反過(guò)來(lái)加重CKD的進(jìn)展。有研究證實(shí)在動(dòng)物模型中誘導(dǎo)足細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致腎小球硬化，此外也有臨床觀察性研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與白蛋白尿和CKD進(jìn)展相關(guān)[9]。在本研究中我們同樣發(fā)現(xiàn)糖負(fù)荷后的胰島素抵抗指標(biāo)ISI隨eGFR下降也呈下降趨勢(shì)，提示隨腎功能惡化胰島素抵抗加劇。進(jìn)一步多因素分析提示在校正年齡、血壓、血脂、BMI等傳統(tǒng)代謝綜合征相關(guān)因素后，年齡、eGFR下降和高密度脂蛋白降低與CKD人群胰島素抵抗獨(dú)立相關(guān)。

在空腹?fàn)顟B(tài)下，胰島素抵抗主要發(fā)生在肝臟細(xì)胞，即肝臟胰島素抵抗；而在糖負(fù)荷后胰島素抵抗的部位則主要在外周，即骨骼肌胰島素抵抗?？崭寡呛鸵葝u素?cái)?shù)據(jù)來(lái)源的胰島素抵抗指標(biāo)，如HOMA-IR主要反映肝臟胰島素抵抗，而且更易受胰島素清除的影響；而糖負(fù)荷后胰島素抵抗指標(biāo)ISI則主要反映骨骼肌胰島素抵抗。CKD人群胰島素抵抗由于主要發(fā)生在骨骼肌，而且由于體內(nèi)的胰島素約有一半(30%～80%)經(jīng)腎臟代謝導(dǎo)致CKD患者存在胰島素清除障礙，因此ISI可能更適用于CKD人群胰島素抵抗評(píng)價(jià)。這一理論也被Jia等[10]的研究驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)在CKD人群中由空腹胰島素抵抗指標(biāo)與金標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)性弱于正常人群(-0.67vs.-0.71)。而糖負(fù)荷后胰島素抵抗指標(biāo)在CKD人群中與“鉗夾法”相關(guān)性更好(相關(guān)系數(shù)0.74)。在本研究中以空腹來(lái)源的HOMA-IR評(píng)估胰島素抵抗，同樣未發(fā)現(xiàn)隨eGFR下降有顯著變化，且相關(guān)性分析未發(fā)現(xiàn)其與eGFR相關(guān)。這一研究結(jié)果與既往研究結(jié)果類似。Jia等[11]研究報(bào)道CKD人群采用鉗夾法和OGTT來(lái)源的Matsuda指數(shù)評(píng)估的胰島素敏感性隨eGFR下降而降低。此外Becker等人研究也并未發(fā)現(xiàn)HOMA-IR在不同eGFR分組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這一HOMA-IR與ISI在CKD人群中與eGFR相關(guān)性的差異可能是因?yàn)榭崭挂葝u素抵抗指標(biāo)在CKD人群應(yīng)用的局限性造成，當(dāng)然這還有待進(jìn)一步在更大樣本CKD人群進(jìn)行研究驗(yàn)證。

本研究納入不同腎功能CKD患者，進(jìn)行全面的臨床信息采集和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，而且均行OGTT試驗(yàn)保證了同時(shí)采用空腹和糖負(fù)荷后指標(biāo)評(píng)價(jià)胰島素抵抗。

但是本研究存在一些局限性。首先，該研究為橫斷面研究，并不能明確胰島素抵抗與腎功能之間因果關(guān)系；其次，本研究并未采用金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行胰島素抵抗檢測(cè)，因此對(duì)于空腹和糖負(fù)荷后胰島素抵抗指標(biāo)的比較為相對(duì)性，缺乏金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照；最后，本研究樣本量相對(duì)較小，還需更大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，我們的研究顯示，在CKD人群中隨著eGFR的下降，ISI也隨之下降，即胰島素抵抗加??；而空腹胰島素抵抗指標(biāo)與eGFR并無(wú)顯著相關(guān)性。

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Discussionontherelationshipbetweeninsulinresistanceassessmentandchronicrenaldiseaseafterfastingandsugarloading

ZHANG Yin,ZHOU Yi-lun,FENG Yi-duo,DING Xia,WANG Dong-xue,ZHANG Chang-qin,WU Yu,GONG yong

(DepartmentofNephrology,BeijingTiantanHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing10050,China)

Objective：To compare the correlation between insulin resistance index and eGFR after fasting and glucose load in patients with non-diabetic chronic kidney disease (CKD).Methods71 cases of CKD hospitalized patients were selected to evaluate eGFR according to the EPI formula corrected by the Chinese population. In accordance with the level of eGFR,patients were divided into three groups(eGFR<60 mL/min，60 mL/min≤eGFR<90 mL/min，eGFR≥ 90mL/min).75 g glucose load test for patients was treated as laboratory examination.Insulin resistance was evaluated by insulin sensitivity index (ISI) and homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR),respectively. Reduction of ISI or raise of HOMA-IR suggests insulin resistance.The clinical data of each group was compared,and the correlation between insulin resistance index and eGFR after the fasting and sugar load was analyzed.ResultsThe median eGFR was 81.70 mL/min,ISI decreased significantly with decreasing of GFR (P<0.001),and ISI was positively correlated with eGFR (r=0.523,P<0.001).The decrease of HOMA-IR with eGFR was not significantly changed,and there was no linear correlation with eGFR.ConclusionIn the CKD population,insulin resistance increased with the decrease of eGFR and ISI after sugar loading,while no significant correlation is found between HOMA-IR from the fasting source and eGFR.

Insulin resistance;Chronic kidney disease;eGFR

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.06.016

北京市衛(wèi)生局項(xiàng)目(2014-3-021)

2017-08-20

張寅(1986-)，女，博士，住院醫(yī)師。

周亦倫，E-mail:chenxiuna112@163.com

時(shí)間： 2017-12-27 16∶44網(wǎng)絡(luò)出版地址http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20171227.1643.032.html

1005-3697(2017)06-0864-03

R692.5

A

(學(xué)術(shù)編輯：蒲素)