無視網(wǎng)膜病變糖尿病患者黃斑色素密度分析

徐麗娟，俞瑞，呂志剛

（1.浙江大學金華醫(yī)院 眼科，浙江 金華 321000；2.浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院 眼科，浙江 杭州310016）

無視網(wǎng)膜病變糖尿病患者黃斑色素密度分析

徐麗娟1，2，俞瑞1，呂志剛1

（1.浙江大學金華醫(yī)院 眼科，浙江 金華 321000；2.浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院 眼科，浙江 杭州310016）

目的：研究糖尿病無視網(wǎng)膜病變患者黃斑色素密度（MPOD）與健康對照者間的差異，分析MPOD相關指標與生化指標的相關性。方法：篩選2型糖尿病無視網(wǎng)膜病變患者41例（糖尿病組）及同期健康對照者21例（對照組）。所有受檢者均進行空腹血糖（GLU）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、肌酐（CR）、尿素氮（BUN）、視黃醇結合蛋白（RBP）、同型半胱氨酸（HCY）的檢驗，并采用眼底光譜反射法測量糖尿病患者黃斑區(qū)平均光密度（Mean OD）、光密度最大值（Max OD）。結果：糖尿病組Mean OD水平[（0.15±0.03）du]較對照組[（0.16±0.02）du]降低，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。Mean OD水平與HDL呈輕度正相關（r=0.28，p＜0.05）。結論：糖尿病無視網(wǎng)膜病變患者Mean OD較健康者降低；MPOD可能受血清中HDL水平的影響。

黃斑色素密度；糖尿??；視網(wǎng)膜疾病

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，是世界上主要的致盲性眼病之一。近年來，我國DR的患病率和致盲率也呈逐年上升趨勢[1]。臨床上，DR一般根據(jù)眼底檢查診斷，但診斷明確者，視網(wǎng)膜微血管已經(jīng)發(fā)生了明顯的器質性變化，那么，能否在疾病早期，即散瞳下眼底鏡所見無異常的無視網(wǎng)膜病變期采用檢測儀器發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜結構成分的改變？DR發(fā)病機制復雜，尚未完全明確，但所有機制都源于單一的高血糖引起機體產(chǎn)生過多ROS[1-2]。葉黃素能減少ROS形成，對視網(wǎng)膜具有保護功能[3]。在人體中，葉黃素廣泛分布于各組織，其中視網(wǎng)膜黃斑區(qū)密度最高，為1 mmol/L，是血清中的100～1 000倍（0.10～1.23 μmol/L）[4]，對維持黃斑的正常結構和功能發(fā)揮著重要作用，因此，測量黃斑區(qū)葉黃素密度可能有助于發(fā)現(xiàn)糖尿病患者早期視網(wǎng)膜變化。

目前關于糖尿病患者黃斑區(qū)黃斑色素密度（macular pigment optical density，MPOD）的測定主要集中在白人，且主要針對已經(jīng)出現(xiàn)明確視網(wǎng)膜病變者，而在我國糖尿病無視網(wǎng)膜病變期研究甚少，因此，本研究目的在于分析國人糖尿病無視網(wǎng)膜病變者MPOD與健康對照組間的差異，以及MPOD指標與生化指標的相關性，評價MPOD在糖尿病尚未出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變期中的應用價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 篩選2016年5月至2016年6月就診于浙江大學金華醫(yī)院的2型糖尿病患者及同期健康對照者共62例（62眼），其中健康對照者21例（21眼）為對照組，2型糖尿病不伴視網(wǎng)膜病變患者41例（41眼）為糖尿病組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準并已獲得患者的書面知情同意。

1.2 入選和排除標準 入選標準：20～80歲，球鏡+3.0～-6.0 D之間，柱鏡±3.0 D之內(nèi)，眼底檢查正常。除上述標準外，對照組附加入選條件：無既往眼部疾病史。糖尿病組：經(jīng)2位內(nèi)分泌?？漆t(yī)師一致診斷明確為2型糖尿病后轉診至眼科，經(jīng)至少2位眼科專科醫(yī)師按照2002年制定的國際分級標準[5]散瞳眼底鏡檢查一致確診為無視網(wǎng)膜病變者，糖尿病為新近診斷或病程小于10年者。排除標準：屈光介質中、重度渾濁者，有顱內(nèi)疾病史者，存在眼底病史，近6個月有眼部感染或眼部手術史，長期全身或局部應用激素者，補充葉黃素、玉米黃質、消旋玉米黃質者，OCT掃描發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜滲出、水腫、黃斑前膜等視網(wǎng)膜病變者，存在除糖尿病腎病之外的腎臟疾患者。

1.3 常規(guī)檢查 晨測空腹血清生化系列[包括空腹血糖（GLU）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、肌酐（CR）、尿素氮（BUN）、視黃醇結合蛋白（RBP）、同型半胱氨酸（HCY）]、醫(yī)學驗光、散瞳查眼底、眼底照相及MPOD分析（Visucam 500，德國卡爾蔡司公司）、黃斑OCT掃描（Cirrus HD-OCT，ver.6.5，德國卡爾蔡司公司）。當受檢者雙眼均符合入選條件時，隨機選擇其中一眼參與結果分析。

1.4 MPOD分析 MPOD分析是利用單波長藍光反射眼底成像的客觀測量法[6]。操作前，先在受檢者結膜囊內(nèi)滴0.1%復方托吡卡胺進行散瞳，當瞳孔散大至6～8 mm時，先進行眼底45°彩色照相，然后進行眼底30° MPOD測量（通過測量460 nm短波長光在黃斑色素最大吸收率附近的反射，生成黃斑色素的三維分布圖），最后系統(tǒng)自動計算給出黃斑區(qū)7°范圍內(nèi)MPOD指標，包括黃斑區(qū)平均光密度（mean macular pigment optical density，Mean OD）和光密度最大值（maximum macular pigment optical density，Max OD）[6]?？紤]到年齡因素以及與之相關的晶狀體渾濁對MPOD的影響，對于年齡＞45歲的受檢者，系統(tǒng)自動進行色素密度校正[6]。

1.5 統(tǒng)計學處理方法 采用IBM 22.0進行統(tǒng)計分析。2組間計數(shù)資料用卡方檢驗，計量資料用成組t檢驗。用Pearson相關分析MPOD相關指標與生化指標的相關性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共84例患者完成本次研究，22例因視神經(jīng)萎縮、屈光介質混濁、MPOD圖像不清晰而排除，最后62例（62眼）參與結果分析，包括對照組21例（21眼），糖尿病組41例（41眼）。2組年齡、性別、眼別、球鏡屈光度數(shù)、最佳矯正視力比較差異均無統(tǒng)計意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 2組MPOD值、生化指標的比較 糖尿病組與對照組比較Mean OD顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。糖尿病組GLU、HbA1c顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），而TG略高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.06）。見表2。

2.3 MPOD值與各指標的相關性 Mean OD、Max OD與年齡、性別、眼別均無顯著相關性（P＞0.05）。Mean OD與HDL呈正相關（r=0.28，P＜0.05）。見表3。

3 討論

黃斑色素由葉黃素、玉米黃質、消旋玉米黃質組成[7]，糖尿病患者由于高血糖長期處于氧化應激狀態(tài)，而黃斑色素可以阻擋和吸收短波長光線，清除自由基和游離氧，具有保護視網(wǎng)膜、保存視功能的作用[8]。黃斑色素存在于視錐細胞的軸突內(nèi)、內(nèi)核層的細胞內(nèi)和視桿細胞的外節(jié)內(nèi)，其分布與黃斑中心凹距離呈負相關，高度集中于黃斑區(qū)中心凹1°范圍內(nèi)，在5°～10°范圍外便難以檢測到[9-10]。糖尿病早期視網(wǎng)膜微循環(huán)中黃斑色素抗氧化的損耗，加之微血管通透性增加而丟失，因此，通過測量MPOD可能有助于發(fā)現(xiàn)未達到目前臨床診斷的視網(wǎng)膜病變期的糖尿病性視網(wǎng)膜變化。

表1 2組一般情況比較

表2 對照組與糖尿病組MPOD值、生化指標的比較（ ±s）

關于年齡與MPOD之間的相關性，既往的報道結果不一致。BEATTY等[11]認為，隨著年齡增長，MPOD下降；DELORI等[12]的研究卻與之相反，他們認為MOPD與年齡呈正相關；而MELLERIO等[13]認為MPOD與年齡無相關性。各研究結果不一致考慮可能與以下因素相關：首先，各研究測量MPOD的方法不同，有主觀檢測方法，也有客觀檢測方法，不同的檢測方法受到不同因素的影響導致結果偏差；其次，測量MPOD的范圍不盡相同，從黃斑中心凹0.5°到7°范圍不等，而MPOD在黃斑區(qū)的分布是離心性遞減的；再者，選擇的年齡范圍不等；此外，種族差異、飲食結構、生活環(huán)境等不同均造成了各研究結果的差異。在本研究中，選擇的健康對照組和糖尿病無視網(wǎng)膜病變組平均年齡為50多歲，可能存在輕度白內(nèi)障，尤其是糖尿病組可能更明顯，雖然在選擇患者入組時，已經(jīng)排除屈光介質明顯渾濁者[14]，但考慮到渾濁晶狀體對MPOD檢測時單波長光線的吸收而致MPOD值偏低，本MPOD檢測分析系統(tǒng)采用了SCHWEITZER等[6]設計的對年齡＞45歲的患者進行MPOD值補償?shù)男Ｕ椒ā４送?，本研究進行了年齡與MPOD的相關性分析，結果表明本研究對象的年齡與Max OD、Mean OD之間均無相關性，因此，我們認為在本研究中年齡對MPOD值的影響可以忽略。

既往國內(nèi)外研究[15-17]表明糖尿病患者黃斑區(qū)MPOD較正常對照組下降。糖尿病患者MPOD下降可能與以下因素相關：糖尿病并發(fā)微血管病變導致黃斑色素丟失增多；再者，糖尿病患者經(jīng)常由于飲食控制致攝入體內(nèi)的葉黃素、玉米黃質下降，進而使黃斑色素合成減少[16，18]；此外，可能與基因差異相關。值得注意的是，本研究選取的糖尿病者為眼底檢查無視網(wǎng)膜病變期，MPOD較健康對照組下降，提示MPOD的丟失可能早于眼底可見的視網(wǎng)膜病變，未來長期的隨訪研究可能有助于明確MPOD測定是否可用于預測極早期糖尿病視網(wǎng)膜病變。

與國外同樣采用單波長反射法研究的MPOD值相比[19]，本研究測量的MPOD值略高。既往在雙胞胎中的研究表明MPOD在個體間的差異67%由基因差異引起[20]，27%由近6個月飲食攝入差異引起[21]。因此，人種之間MPOD值的差異考慮與以下因素有關：人種、生活環(huán)境及飲食習慣差異。此外，MPOD值與虹膜顏色正相關，即虹膜顏色越深，MPOD值越高，國人的虹膜大多為棕色，而白種人多為灰色或灰藍色，因此，國人MPOD值可能略高于白人。

本研究中GLU、HbA1c在糖尿病組顯著高于正常對照組，與既往研究[22]一致。MPOD與血生化指標相關性的結果表明MPOD值與CHOL、TG、LDL無相關性，提示本研究樣本MPOD分布不受上述血脂指標影響，這與董寧等[23]的研究結果一致。但本研究中Mean OD與HDL呈顯著的輕度相關（r=0.28，P＜0.05），與HbA1c之間無相關性（P＞0.05）。而董寧等[23]的研究表明MPOD與HbA1c呈負相關，與HDL之間無相關性。兩項研究均為小樣本研究，其結果不同考慮可能與以下因素相關：不同于主觀測量方法，檢測結果受患者配合度和心理因素的影響，本研究采用的是客觀測量方法；本研究僅包括糖尿病組及對照組，而董寧等[23]的研究還包括輕度糖尿病視網(wǎng)膜病變組；本研究中的糖尿病患者均已經(jīng)糖尿病專科就診，已進行血糖調整，病情得到一定控制。至于糖尿病患者MPOD與血脂之間到底存在怎樣的相關性，還需要未來更大樣本的研究。

表3 MPOD值與年齡、性別、眼別及生化指標的相關性（n=41，r）

本研究的不足之處，首先樣本量少，沒有對糖尿病伴視網(wǎng)膜病變期患者進行研究分析，也沒有足夠的時間觀察糖尿病無視網(wǎng)膜病變患者長期視網(wǎng)膜變化情況，因此無法判斷MPOD值是否與DR嚴重程度相關；此外，年齡相關性黃斑病變等可能影響MPOD的測量，雖然患者入組中已進行嚴格排篩，但對于一些隱匿性病變者，仍有漏診可能，因此，未來的研究需要更大樣本量、更加精細嚴格的篩選。

總之，糖尿病無視網(wǎng)膜病變患者Mean OD與較健康對照組低；MPOD可能受血清中HDL水平的影響。

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Analysis on macular pigment optical density in diabetic patients without retinopathy

XU Lijuan1,2, YU Rui1, LYU Zhigang1.
1.Department of Ophthalmology, Jinhua Hospital, Zhejiang University, Jinhua, 321000;2.Department of Ophthalmology, Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University, Hangzhou, 310016

Objective： To compare macular pigment optical density (MPOD) between healthy Chinese people and type 2 diabetic patients without retinopathy using the one-wave length re fl ectometry and to evaluate the correlation of MPOD with serum lipid levels. Methods： Forty-one type 2 diabetes without retinopathy and 21 healthy controls were enrolled in this study. All subjects underwent blood tests which included glucose (GLU),glycated hemoglobin (HbA1c), cholesterol (CHOL), triglyceride (TG), low density lipoprotein (LDL), high density lipoprotein (HDL), creatinine (CR), blood urea nitrogen (BUN), retinol binding protein (RBP) and homocysteine (HCY). MPOD (including mean OD： mean macular pigment optical density and max OD： maximum macular pigment optical density) was measured with one-wavelength ophthalmoscope. Results： Mean OD of type 2 diabetes was lower than the normal controls [(0.15±0.03) du vs. (0.16±0.02) du,p＜0.05]. Mean OD level was positively correlated with HDL (r=0.28,p＜0.05). Conclusion： Mean OD in diabetic patients without retinopathy is lower than that of healthy controls, and MPOD may affected by HDL levels.

macular pigment optical density; diabetes mellitus; retinal diseases

R77

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.11.009

2017-03-23

金華市科技局社會發(fā)展類重點項目（2015-3-011）。

徐麗娟（1985-），女，浙江金華人，住院醫(yī)師，碩士。

呂志剛，主任醫(yī)師，碩士生導師，Email：jhyylzg@163.com。

趙翠翠）