肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合腹腔鏡微波消融治療大肝癌的臨床療效

徐智鋒，潘江華，胡逸人，童曉春，竇鞏昊，尤孫武，金一幫，楊章威

（溫州市人民醫(yī)院 普通外科，浙江 溫州 325000）

肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合腹腔鏡微波消融治療大肝癌的臨床療效

徐智鋒，潘江華，胡逸人，童曉春，竇鞏昊，尤孫武，金一幫，楊章威

（溫州市人民醫(yī)院 普通外科，浙江 溫州 325000）

目的：觀察肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合腹腔鏡微波消融治療大肝癌的臨床療效。方法：將81例大肝癌患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組40例僅采用肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)進(jìn)行治療，觀察組41例采用肝動(dòng)脈碘油化療栓塞術(shù)聯(lián)合腹腔鏡微波消融進(jìn)行治療；分別于治療前后取空腹靜脈血，測(cè)定血清中甲胎蛋白（AFP）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的水平，觀察療效和并發(fā)癥，并完成隨訪，統(tǒng)計(jì)生存率和肝病生存質(zhì)量量表（LDQOL 1.0）評(píng)分。結(jié)果：觀察組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（p＜0.05），2組間并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前2組患者血清AFP與VEGF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組血清AFP與VEGF水平均低于對(duì)照組（p＜0.05）。觀察組、對(duì)照組治療后3年生存率分別為26.8%和17.5%，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前2組患者的LDQOL 1.0評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組LDQOL 1.0評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。結(jié)論：肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合腹腔鏡微波消融治療大肝癌可取得更好的抑癌療效，且對(duì)AFP和VEGF的控制效果好。

肝動(dòng)脈化療栓塞；腹腔鏡微波消融；大肝癌

大肝癌是指腫瘤直徑5～10 cm的原發(fā)性肝癌，確診時(shí)多為中晚期病例，手術(shù)切除難度和風(fēng)險(xiǎn)較大[1]。肝動(dòng)脈碘油化療栓塞術(shù)是目前治療原發(fā)性肝癌的主要非手術(shù)手段，但不能使腫瘤細(xì)胞完全壞死，對(duì)病情進(jìn)展只能起到暫時(shí)的控制作用[2]。隨著介入微創(chuàng)治療技術(shù)的出現(xiàn)與發(fā)展，微波消融、射頻消融、經(jīng)皮肝穿刺注入無水乙醇等療法取得了良好的臨床效果，研究顯示，多種療法結(jié)合應(yīng)用可提高治療效果，減少治療次數(shù)，更加利于提高患者生存質(zhì)量[3]。本研究主要觀察肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合腹腔鏡微波消融治療大肝癌對(duì)患者預(yù)后的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為本院2011年6月至2013年6月收治的81例大肝癌患者，包括男53例，女28例；年齡41～71歲，平均（53.5±8.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)肝穿刺病理活檢證實(shí)為原發(fā)性肝癌；②腫瘤直徑5～10 cm；③肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；④自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝外轉(zhuǎn)移；②有肝癌治療史；③腹腔大量積液；④糖尿??；⑤免疫系統(tǒng)疾病或血液系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。按照入院順序編號(hào)后，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為2組，對(duì)照組40例，觀察組41例，2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法 所有患者術(shù)前均常規(guī)行胸片、CT、MRI等影像學(xué)檢查，確立病變位置和范圍，并檢測(cè)腫瘤標(biāo)記物甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血常規(guī)、凝血-纖溶功能、肝功能等。對(duì)照組僅予肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，觀察組同時(shí)予肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)和腹腔鏡微波消融。

1.2.1 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)：常規(guī)消毒和鋪巾，行Seldinger股動(dòng)脈穿刺，插管至肝動(dòng)脈，選定腫瘤供血支，行灌注化療栓塞。化療藥物：5-氟尿嘧啶1 000 mg和表柔比星30 mg，行常規(guī)碘化油栓塞。每周2次，間隔3周，再行2次，直到碘油在病灶完全沉積或供血?jiǎng)用}消失。

1.2.2 腹腔鏡微波消融術(shù)：肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后定期檢查肝功能，肝功能恢復(fù)后行腹腔鏡微波消融術(shù)?；颊哐雠P位，氣管插管全麻，常規(guī)消毒鋪巾。于臍上緣穿刺建立10～14 mmHg CO2氣腹，視手術(shù)需要可增加副操作孔。腹腔鏡下探查肝表面，明確病灶位置及其周邊解剖關(guān)系，剝離、顯露病灶。在腹腔鏡引導(dǎo)下置入微波消融針直達(dá)病灶中央，開啟微波消融，功率60 W，時(shí)間視病灶范圍而定，一般6～15 min，大體積病灶可設(shè)定2～3個(gè)消融點(diǎn)，直至病灶蒼白、塌陷，消融范圍應(yīng)稍大于病灶，超出病灶外緣0.5 cm左右。理論上每例患者予以1次腹腔鏡微波消融術(shù)，不能耐受者可分多次進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效和并發(fā)癥：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)系統(tǒng)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.0）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。觀察有無發(fā)熱、疼痛、胸膜炎、肝腎功能損傷以及胃腸道反應(yīng)等常見并發(fā)癥。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物：分別于治療前和治療后取患者空腹肘靜脈血，用全自動(dòng)生化分析儀和ELISA試劑盒測(cè)定外周血清AFP及VEGF的水平。

1.3.3 生存率和生存質(zhì)量：隨訪時(shí)間≥3年，統(tǒng)計(jì)生存率、繪制生存曲線，每隔3個(gè)月評(píng)價(jià)肝病生存質(zhì)量量表（liver disease quality of life questionnaire，LDQOL 1.0），該量表包含SF-36量表8個(gè)維度的36個(gè)條目和疾病特異性12個(gè)維度的75個(gè)條目。每一個(gè)維度的原始得分為0～100分，維度總得分采取平均分，分值越高表明生存質(zhì)量越好。并以治療后3年生存率為預(yù)后衡量的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其影響因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，進(jìn)行成組t檢驗(yàn)；等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)；獨(dú)立危險(xiǎn)因素用多分類資料的非條件logistics回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效和并發(fā)癥比較 觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。2組間并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 2組患者臨床療效比較[ n（%）]

表3 2組患者并發(fā)癥比較[ n（%）]

2.2 腫瘤標(biāo)記物比較 治療前2組患者血清AFP、VEGF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組血清AFP與VEGF水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)記物比較

表4 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)記物比較

組別 n AFP（ng/mL） VEGF（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 443.2±73.5 393.4±30.7 211.4±43.6 135.2±17.2觀察組 41 435.5±86.5 362.5±46.4 206.3±39.7 89.5±12.5 t 0.431 3.525 0.551 13.704 P 0.334 0.001 0.292 ＜0.001

圖1 2組患者生存率比較

2.3 2組生存率和生存質(zhì)量比較 觀察組、對(duì)照組治療后3年生存率分別為26.8%和17.5%，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），生存曲線見圖1。治療前2組患者的生存質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組生存質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

2.4 治療后3年生存率的多因素logistics回歸分析 術(shù)后3年死亡患者（為18例）為陽性組，生存患者（為63例）為陰性組。影響患者治療后3年生存率的主要因素是年齡、腫瘤直徑、腫瘤邊界、門靜脈癌栓和AFP，見表6。多因素logistics回歸分析顯示術(shù)后3年死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為腫瘤邊界不規(guī)則、有門靜脈癌栓及AFP陽性，見表7-8。

3 討論

本研究首先觀察2種治療方式的抑癌療效，發(fā)現(xiàn)觀察組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且安全性與對(duì)照組相仿，這主要得益于肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)和腹腔鏡微波消融術(shù)的協(xié)同作用。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)是治療不能行手術(shù)的肝癌的經(jīng)典方法，CHEN等[4]研究結(jié)果顯示肝動(dòng)脈化療栓塞單獨(dú)治療肝癌的1年生存率不足50%，3年生存率低于10%。黃書明等[5]研究指出單純應(yīng)用肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療大肝癌，患者中位生存時(shí)間為13個(gè)月，3年生存率也不足10%。本研究結(jié)果顯示對(duì)照組3年生存率為17.5%，稍高于以上兩項(xiàng)研究，可能是受到病例差異性的影響，但同多數(shù)研究結(jié)果一致，均說明單獨(dú)應(yīng)用肝動(dòng)脈化療栓塞治療大肝癌效果不理想[6-7]。經(jīng)皮穿刺微波消融術(shù)最初是在超聲引導(dǎo)下完成的，尚不能單獨(dú)應(yīng)用于肝癌的臨床治療。超聲引導(dǎo)固然輕便、靈活，卻不適用于大體積腫瘤的治療，大肝癌與鄰近腹腔內(nèi)臟器形成占位效應(yīng)，或受肺氣、腸氣遮擋，給超聲定位帶來較大難度。腹腔鏡的介入彌補(bǔ)了這一缺陷，不僅擴(kuò)大了視野，同時(shí)也提高了穿刺定位準(zhǔn)確性[8-9]。

表5 2組患者術(shù)后生存質(zhì)量評(píng)分比較（ ±s）

表6 患者治療后3年生存率的單因素分析

表7 logistic回歸變量賦值

為進(jìn)一步分析肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合腹腔鏡微波消融的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，本研究同時(shí)檢測(cè)了患者的血清AFP與VEGF水平。AFP是經(jīng)典肝癌標(biāo)記物，正常生理?xiàng)l件下的AFP主要來源于胚胎的肝細(xì)胞，成年人產(chǎn)生甚少。研究[10]表明，AFP陽性診斷肝癌的敏感性約為70%。肝癌是富血管癌癥，當(dāng)腫瘤體積超過2 cm時(shí)便可形成獨(dú)立的血管網(wǎng)為瘤體再生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而大肝癌的瘤體直徑為5～10 cm，作為目前已知的活性最強(qiáng)、特異性最高的促血管生成因子，VEGF在肝癌的發(fā)生與發(fā)展中均有不容忽視的作用[11]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組AFP與VEGF水平的降低幅度均高于對(duì)照組，說明肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合腹腔鏡微波消融的抑癌效果更加徹底。本研究所用LDQOL 1.0量表為專門用于肝癌患者的生存質(zhì)量評(píng)估量表，由SF-36量表和疾病特異性構(gòu)成，SF-36量表涵蓋了軀體功能、社會(huì)功能、軀體疼痛、情緒狀態(tài)等8個(gè)維度，疾病特異性涵蓋了肝病癥狀、肝病影響、孤獨(dú)感、絕望感等12個(gè)維度，經(jīng)驗(yàn)證信效度良好[12]，研究結(jié)果證實(shí)肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合腹腔鏡微波消融治療者可獲得更高的生存質(zhì)量。

本研究對(duì)大肝癌患者治療后3年生存率的影響因素做了統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)查，最終證實(shí)腫瘤直徑≥6.5 cm、腫瘤邊界不規(guī)則、病灶多個(gè)、有門靜脈栓及AFP≥200 ng/mL為3年死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。關(guān)于肝癌患者的預(yù)后因素，國內(nèi)外也有較多報(bào)道，如國內(nèi)學(xué)者胡媛媛等[13]發(fā)現(xiàn)腫瘤臨床分級(jí)C級(jí)、瘤體直徑≥5.37 cm、有門脈癌栓為中晚期肝癌經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合微波消融治療后3年死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；劉墨等[14]認(rèn)為腫瘤病灶數(shù)目、瘤體直徑、AFP水平及腫瘤分期為影響肝癌經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療后2年生存率的影響因素，但未對(duì)其獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行詳細(xì)考察；宗迎迎等[15]認(rèn)為AFP≥100 ng/mL、病毒載量≥103拷貝/mL和腫瘤邊界不規(guī)是早期肝癌經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合微波消融治療后3年內(nèi)進(jìn)展或死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果與其他研究基本一致，對(duì)各個(gè)指標(biāo)說明如下：①腫瘤邊界的規(guī)則性與瘤體的良惡性與侵襲性有關(guān)，一般情況下良性腫瘤的邊界較規(guī)則，因?yàn)榱夹阅[瘤侵襲性較低，未向周邊遷移，邊界不規(guī)則的肝癌可能處于進(jìn)展期，不利于患者預(yù)后。②門靜脈癌栓會(huì)導(dǎo)致門靜脈壓升高，造成肝臟實(shí)質(zhì)性損傷，為肝癌的肝內(nèi)擴(kuò)散和肝外轉(zhuǎn)移提供有利條件[16]。③AFP作為原發(fā)性肝癌的特異性腫瘤標(biāo)志物，水平高低對(duì)于衡量肝癌的病變程度具有重要意義，且諸多研究結(jié)果顯示AFP可從一定程度上預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，是影響患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一。

表8 患者治療后3年生存率的多因素logistics回歸分析

與單純的肝動(dòng)脈化療栓塞相比，肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合腹腔鏡微波消融治療大肝癌可取得更好的抑癌療效，且對(duì)AFP和VEGF的控制效果好，利于改善患者預(yù)后。

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Clinical research of transcatheter hepatic arterial chemoembolization combining with laparoscopic mi-crowave ablation to treat large liver

XU Zhifeng, PAN Jianghua, HU Yiren, TONG Xiaochun, DOU Gonghao, YOU Sunwu, JIN Yibang, YANG Zhangwei.
Department of General Surgery, Wenzhou People’s Hospital, Wenzhou, 325000

Objective： To explore the clinical value of transcatheter hepatic arterial chemoembolization combining laparoscopic microwave ablation to treat large liver cancer. Methods： Eight-one patients with large liver cancer were randomly divided into 2 groups, those in the control group (40 patients) were treated with transcatheter hepatic arterial chemoembolization, while those in the observation group (41 patients) were treated with transcatheter hepatic arterial chemoembolization combining laparoscopic microwave ablation. The clinical effect and complications were observed. The fasting venous blood was extracted before and after treatment to detect the serum level of AFP and VEGF. A follow-up was completed to detect survival rate and quality. Results：The clinical effect of the observation group was higher than that of the control group (p＜0.05), but there was no signi fi cant difference in complication rate between two groups (P＞0.05). Before treatment, there was no signi ficant difference in serum AFP and VEGF level between two groups (P＞0.05). After treatment, the AFP and VEGF levels of the observation group were both lower than that of the control group (p＜0.05). The three-year survival rate of the observation group and the control group were 26.8% and 17.5%, with no signi fi cant difference between them (P＞0.05). Before treatment, there was no signi fi cant difference in LDQOL 1.0 score between two groups(P＞0.05). After treatment, the LDQOL 1.0 score of the observation group were both lower than the control group(p＜0.05). Conclusion： Transcatheter hepatic arterial chemoembolization combining laparoscopic microwave ablation has higher tumor suppression effect, and good control effectiveness of AFP and VEGF, which is bene fi t for improving prognosis.

transcatheter hepatic arterial chemoembolization; laparoscopic microwave ablation; large liver cancer

R735.7

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.11.007

2017-04-14

溫州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2016Y0323）。

徐智鋒（1982-），男，浙江溫州人，主治醫(yī)師，碩士。

吳彬）