單側輸卵管切除術對異位妊娠患者卵巢儲備和IVF結局的影響*

鄒宇潔， 周 琪， 陳 瑾， 徐望明， 楊 菁

武漢大學人民醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，武漢 430060

單側輸卵管切除術對異位妊娠患者卵巢儲備和IVF結局的影響*

鄒宇潔， 周 琪， 陳 瑾， 徐望明， 楊 菁

武漢大學人民醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，武漢 430060

目的探討異位妊娠患者行輸卵管切除后對于卵巢儲備、卵巢反應性和體外受精(IVF)結局的影響。方法選取行單側輸卵管切除術后行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕的患者為手術組(n=85)，同期行IVF助孕的未行輸卵管手術的患者為對照組(n=68)。分析指標包括卵巢儲備[抗苗勒氏管激素(AMH)、竇卵泡數(shù)(AFC)、血清基礎性激素水平(FSH、E2、FSH/E2比值)]、卵巢反應性以及IVF結局(Gn總量、Gn天數(shù)、HCG日子宮內膜厚度、E2峰值水平、獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)及臨床妊娠率)。結果與對照組相比，手術組AMH水平下降(P<0.05)，AFC下降(P<0.05)，F(xiàn)SH、E2、FSH/E2比值差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。手術組85名患者，進一步對手術側與非手術側卵巢功能進行比較，結果表明，手術側卵巢AFC下降(P<0.05)，獲卵數(shù)和卵巢體積無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。手術組與對照組相比，Gn總量、Gn天數(shù)、HCG日子宮內膜厚度、E2峰值水平、獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)及臨床妊娠率等差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。結論單側輸卵管切除術會導致卵巢儲備下降，但對卵巢反應性和IVF結局無影響。

輸卵管切除術； 卵巢儲備； 卵巢反應性； 體外受精-胚胎移植； 抗苗勒氏管激素

異位妊娠是婦產科常見的急腹癥，發(fā)病率約2%～3%，嚴重危害女性生命健康[1-2]。對于有明確手術指征的異位妊娠患者，其手術的具體術式包括輸卵管切除術和輸卵管保守手術兩種。在解剖上，輸卵管系膜內有輸卵管動靜脈與子宮、卵巢動靜脈的吻合支[3]，那么，行輸卵管切除術是否會影響卵巢血液供應及靜脈血回流，導致卵巢功能的減退？這個問題一直是生殖醫(yī)學探討的熱點，既往研究尚未達成一致結論。基于此，本研究以單側輸卵管切除術后行體外受精(invitrofertilization，IVF)助孕的患者為研究對象，分析其卵巢儲備、行超促排卵時卵巢反應性及IVF結局，以期評價輸卵管切除術對于女性生育潛能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2015年3月至2016年12月于武漢大學人民醫(yī)院生殖醫(yī)學中心行體外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer，IVF-ET)的女性患者153名，時間跨度為手術后3～6個月。納入對象要求：①年齡不超過40歲；②月經周期規(guī)律；③無婦科及內分泌異常疾病，如多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、閉經等；④既往無卵巢手術病史或卵巢功能減退；⑤行長方案促排卵治療。其中因異位妊娠行腹腔鏡下輸卵管切除術的患者納入手術組(n=85)，其余納入對照組(n=68)。本研究中納入患者取其促排移植新鮮胚胎的第1個周期進行指標分析。

1.2 研究方法

1.2.1 檢測指標 ①卵巢儲備相關指標，包括抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)、竇卵泡數(shù)(antral follicle count，AFC)、血清基礎性激素水平(FSH、E2、FSH/E2比值)。②卵巢反應性相關指標，包括促排卵治療中Gn總量和天數(shù)、E2峰值水平、獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)和臨床妊娠率。

1.2.2 促排卵治療及體外受精方案 所有患者均采用本中心常規(guī)助孕技術長方案超促排卵及常規(guī)IVF或卵母細胞單精子胞漿顯微注射技術(ICSI)[4]。超促排卵方案均為長方案，于前次月經21 d左右開始每日注射促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotrophin-releasing hormone agonist，GnRHa)0.1 mg，月經第5～8天起肌肉注射促性腺激素(gonadotrophin，Gn)112.5～225 U/d，根據卵泡發(fā)育情況調整Gn劑量，當陰道B超監(jiān)測約至少2個以上的卵泡平均直徑≥18 mm時，肌肉注射HCG 8 000～10 000 U，35 h左右取卵。受精后培養(yǎng)至D3天，評估胚胎質量，包含6個以上均勻一致的卵裂球且細胞碎片小于20%的胚胎定義為優(yōu)質胚胎[5]。移植后12～14 d檢測血HCG>10 U/L，2周后B超下見孕囊確定為臨床妊娠，臨床妊娠率定義為移植后30 d臨床妊娠的周期數(shù)/總周期數(shù)×100%。

1.2.3 竇卵泡數(shù)測定 月經來潮第2～3天經陰道超聲(GE LOGIQ p3 EXPERT彩色多普勒超聲診斷儀)檢測子宮及附件情況，統(tǒng)計卵巢體積和竇卵泡數(shù)。平均卵巢體積計算為π/6×長度(cm)×寬度(cm)×厚度(cm)。

1.2.4 激素指標測定 月經來潮第2～4天檢測基礎性激素水平，采用化學發(fā)光免疫分析測定血清中卵巢刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizinghormone，LH)、雌二醇(E2)和AMH水平(ADIVA Centaur，美國)。促排卵周期測量E2峰值水平。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患者基本臨床資料比較

手術組與對照組相比，納入患者的年齡、BMI、不孕年限、不孕原因和助孕方式等差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 153例患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical information of 153 patients (±s)

2.2 輸卵管切除術對于卵巢儲備的影響

手術組與對照組相比，AMH水平下降，AFC減少，且差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；兩組間血清基礎性激素水平(FSH、E2、FSH/E2比值)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 輸卵管切除術對于卵巢儲備的影響比較Table 2 Comparison of effect of salpingectomy

2.3 手術側與非手術側卵巢儲備比較

比較手術組85名患者手術側與非手術側的卵巢功能，結果表明，手術側卵巢AFC減少，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而獲卵數(shù)和卵巢體積差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表3。

2.4 輸卵管切除術對于促排卵過程卵巢反應性的影響

手術組與對照組相比，Gn總量、Gn天數(shù)、HCG日子宮內膜厚度、E2峰值水平、獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)及臨床妊娠率等差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表4。

表3 手術組患者手術側與非手術側卵巢儲備比較Table 3 Comparison of ovarian reserve of operated and non-operated side in the patients of the surgery group(n=85，±s)

表4 輸卵管切除術對于卵巢反應性的影響Table 4 Comparison of effect of salpingectomy on ovarian response(±s)

3 討論

解剖學上，子宮動脈上支運行至宮角處分為宮底支、卵巢支和輸卵管支，輸卵管系膜內有輸卵管動靜脈與子宮、卵巢動靜脈的吻合支。從解剖學角度推論，輸卵管切除術很可能會影響卵巢血液供應及靜脈血回流，導致卵巢功能的減退。但在術式的選擇上需權衡利弊，一方面，輸卵管切除術可最大程度在肉眼可見范圍內切除異位妊娠病灶，而輸卵管保守手術不排除有持續(xù)性宮外孕的風險；而另一方面，年輕女性患者尚考慮有生育要求，輸卵管切除術是否會影響卵巢血供，或術后產生粘連、局部瘢痕化，進而影響卵巢儲備和IVF結局呢？關于此問題，一直是生殖領域探討的熱點，結論不一。有研究認為，輸卵管切除術會降低年輕女性的卵巢儲備[6]，也有學者提出，輸卵管切除術后IVF助孕時卵巢反應性和IVF結局并未受到不利影響[7]。

本研究針對以上問題，從兩個層次進行了探索。在第一部分研究中，以單側輸卵管切除術后的患者為研究對象，以同期非卵巢因素就診的不孕癥患者為對照，探討輸卵管切除術對于卵巢儲備是否有不利影響，并同時針對同一個體，對輸卵管切除側與非切除側的卵巢儲備進一步分析。結果表明，輸卵管切除術可導致AMH水平和AFC下降，對于卵巢儲備產生不利影響。關于血清基礎性激素水平(FSH，E2，F(xiàn)SH/E2比值)的比較差異無統(tǒng)計學意義，分析可能是由于血FSH水平指標反映卵巢功能延時性的局限所致。

評價卵巢儲備功能的指標眾多，包括AMH水平、竇卵泡數(shù)、血FSH水平，F(xiàn)SH/E2比值等[8-9]。其中，AFC是指早卵泡期陰道超聲下測量直徑2～10 mm的竇卵泡數(shù)目，是反映卵巢儲備的直接指標，但超聲測量具有時限性和測量主觀性。血FSH水平在臨床上也常用于評價卵巢功能，但存在波動性較大，反映卵巢功能延時性的局限。相比之下，AMH特異性表達在卵巢竇前卵泡和小卵泡的顆粒細胞，并在整個月經期水平相對穩(wěn)定，是目前臨床公認的評價卵巢功能的兼具敏感性和特異性的指標。以往研究中，關于輸卵管切除術對于卵巢功能指標的影響主要納入AFC和血FSH指標，本研究增加測量AMH指標，反映卵巢儲備的穩(wěn)定性和敏感性更強，聯(lián)合AFC和血FSH水平分析，結果更有說服力。

李柳銘等[10]研究表明，行單側輸卵管切除術的患者術側卵巢月經D3卵巢基質血流的搏動指數(shù)(PI)、收縮期峰流速(PSV)及hCG注射日(dhCG)PI與健側卵巢相比較差異無統(tǒng)計學意義。但術側卵巢D3血流阻力指數(shù)(RI)、RI(dhCG)明顯大于健側卵巢，PSV(dhCG)則明顯小于健側卵巢。本研究對手術組85名患者的手術側與非手術側卵巢功能進行比較，結果表明，AFC下降(P<0.05)，而獲卵數(shù)和卵巢體積無統(tǒng)計學差異(均P<0.05)。推測手術側卵巢血供受到影響，卵巢儲備功能下降。一方面行輸卵管切除術后，輸卵管系膜內血供直接減少，另一方面，手術部位炎癥創(chuàng)傷，或術后的粘連、局部瘢痕化，可進一步影響卵巢的血供，直接致使卵巢皮質內生長和發(fā)育中的卵泡得不到營養(yǎng)供應，表現(xiàn)為卵巢儲備功能下降。

Gelbaya等[11]研究表明，因輸卵管積水指征預防性切除輸卵管后，與對照組相比，D2血FSH水平升高，IVF獲卵數(shù)、E2峰值水平下降。Gelbaya等認為輸卵管切除術對卵巢功能產生了不利影響，但因為去除了輸卵管積水的不利因素，臨床妊娠率無明顯下降。Ye等[12]研究表明輸卵管切除術會導致AMH水平和AFC下降，但對于卵巢反應性指標，包括Gn用量、E2峰值水平、獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)無明顯差異，本研究結果與之一致。2017年一項來自于諾丁漢大學[13]的Meta分析篩選納入8個研究，包括2個回顧性研究、3個前瞻性研究、2個RCT和1個橫斷面研究，時間跨度為輸卵管切除術后3～18個月。納入的研究根據對照的選取分為兩組，以自身術前術后為對比的為組1，選取一般對照為組2。Meta分析結果表明，無論組1或組2，輸卵管切除術對AMH水平、血FSH和AFC無影響。作者進一步進行了亞組分析，結果表明，行單側或雙側輸卵管切除術，抑或以40歲為年齡界限，40歲以上與40歲以下人群行輸卵管切除術均對AMH、血FSH和AFC無影響，這與本研究結果不完全一致，不排除該Meta分析納入高質量RCT偏少，以回顧性研究和前瞻性研究為主，混雜因素有可能對結果產生干擾。

本文第二部分研究中，進一步探索輸卵管切除術后對于促排卵過程中卵巢反應性和IVF結局的影響。結果發(fā)現(xiàn)，手術組與對照組相比，無論Gn總量、Gn天數(shù)、HCG日子宮內膜厚度、E2峰值水平、獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)及臨床妊娠率差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

2016年發(fā)表于Fertility Sterility雜志的一項Meta分析[14]，就這個問題進行了探討。研究共納入1 581名患者，包括12個回顧性研究和6個前瞻性研究。從手術指征上分類，7個研究的手術指征為單純輸卵管積水，5個為單純異位妊娠，7個為既有積水也有異位妊娠的混合指征。分析指標包括Gn總量、E2峰值水平、獲卵數(shù)和臨床妊娠率。Meta分析結果表明，納入的18項研究綜合分析，輸卵管切除術不影響E2水平、Gn用量、獲卵數(shù)和妊娠率。這與本項研究結果基本一致。作者進而按照對照選取類型以及手術指征進行亞組分析，結果均表明，輸卵管切除術對于卵巢反應和IVF結局無不利影響。

綜上所述，異位妊娠患者行單側輸卵管切除術短期內不影響卵巢儲備和卵巢反應性。分析其原因，可能是由于切除輸卵管系膜阻斷的血供量不足以引起卵巢的功能性改變，或者卵巢其余供應血管代償性增生增強血供后的綜合結果。當然，由于本次研究對象是在行輸卵管切除術后3～6個月納入研究中，時間相對較短，反映的是短期內卵巢功能和反應性的改變。至于輸卵管切除術對于卵巢功能的遠期影響的報道并不多見，2017年一項來自意大利的研究結果表明[15]，全子宮切除時預防性切除輸卵管在3～5年內并不影響卵巢儲備。但由于納入患者平均年齡49歲，檢測AMH基線水平極低，所以，得出的結論并不適合年輕女性患者，未來還需要更多循證等級良好的遠期研究和隨訪。

對于每個患者個體，我們在手術中仍然需要做到小心謹慎，盡可能減少對卵巢損傷。包括靠近輸卵管系膜側而不是卵巢側進行切除，盡可能保留部分系膜血供；選用熱損傷小的手術器械，如超聲刀熱損傷最小，雙極次之，單極電凝鉤最大，盡可能減小卵巢的損傷，盡可能保留卵巢功能，維持患者生育力。

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EffectofUnilateralSalpingectomyonOvarianReserveandIVFOutcomeofEctopicPregnancyPatients

Zou Yujie，Zhou Qi，Chen Jinetal

ReproductiveMedicineCenter，RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060，China

ObjectiveTo discuss the effect of salpingectomy on ovarian reserve，ovarian response and IVF outcome for patients with ectopic pregnancy.MethodsEighty-five females for IVF-ET after salpingectomy were selected as surgery group，and other 68 females for IVF-ET without salpingectomy served as controls.The ovarian reserve was analyzed by determining anti-Müllerian hormone(AMH)level，AFC，basal serum FSH level，E2level and FSH/E2ratio.We also analyzed the ovarian response indexes including Gn dosage，days of Gn usage，endometrium thickness on the HCG day，E2peak level，number of oocytes retrieved，number of good quality embryos and clinical pregnancy rates.ResultsAs compared with control group，AMH level and AFC were significantly decreased in surgery group(bothP<0.05)，while no significant differences in basal FSH level，E2level and FSH/E2ratio were found(P>0.05).As for 85 females in surgery group，AFC was significantly decreased on the operated side of ovary as compared with that on the healthy side，while no significant differences in ovary size and number of oocytes retrieved were found.There were no significant differences in Gn dosage，days of Gn usage，endometrium thickness on the HCG day，E2peak level，number of oocytes retrieved，number of good quality embryos and clinical pregnancy rates between surgery group and control group(P>0.05).ConclusionUnilateral salpingectomy could lead to a decrease in ovarian reserve while it exerts no effect on ovarian response or IVF outcomes.

salpingectomy； ovarian reserve； ovarian response；invitrofertilization-embryo transfer； anti-Müllerian hormone

*湖北省自然科學基金資助項目(No.2016CFB352)；湖北省衛(wèi)生計生委面上項目(No.WJ2017M011)

鄒宇潔，女，1989年生，醫(yī)學博士，主治醫(yī)師，E-mail：543011265@qq.com

R713.7

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.06.015

(2017-06-14 收稿)