第四代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素-索利霉素

楊 清

第四代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素-索利霉素

楊 清

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在社區(qū)獲得性細菌性肺炎的治療中起著十分重要的作用。索利霉素是新一代大環(huán)內(nèi)酯-酮內(nèi)酯類抗菌藥物，其保留了酮基大環(huán)內(nèi)酯類對抗多種呼吸道病原體和多藥耐藥菌的強大能力，且不良反應較泰利霉素明顯減輕。本文對索利霉素的作用機制、抗菌活性、藥效學、臨床研究及監(jiān)管狀況等進行綜述。

抗生素；大環(huán)內(nèi)酯；氟酮內(nèi)酯；索利霉素；社區(qū)獲得性肺炎

0 引言

社區(qū)獲得性肺炎(Community-acquired pneumonia，CAP)是一種常見的且發(fā)病率與死亡率均較高的感染性疾病，其發(fā)病率隨著年齡的增長而升高，且復發(fā)率和需要入院治療的比例很高。全球每年治療CAP的總費用約為130億美元，給各國患者和醫(yī)保系統(tǒng)帶來沉重的經(jīng)濟負擔。此外，流行病學研究發(fā)現(xiàn)，CAP年發(fā)病率在過去20年呈持續(xù)上升趨勢[1]。

合理選擇抗生素治療方案，可以顯著降低CAP患者的死亡率。與單獨使用第3代頭孢菌素治療方案相比，由第3代頭孢菌素聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯的CAP治療方案不僅可以顯著降低患者的住院時間和總住院費用，同時可將30 d死亡率降低34%[2]。因此，美國傳染病學會(IDSA)發(fā)布的CAP成人經(jīng)驗療法也推薦聯(lián)合應用大環(huán)內(nèi)酯類藥物[3]。然而，隨著該類藥物的廣泛應用，多種大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌迅速出現(xiàn)。因此，第3代大環(huán)內(nèi)酯類藥物泰利霉素(Telithromycin)應運而生。泰利霉素是首個上市的酮基大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其對某些細菌核糖體的結合能力遠高于其他大環(huán)內(nèi)酯類，且不易成為與細菌耐藥相關的主動外排泵的底物，因而增強了抗大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌、潛在的誘導耐藥菌株以及β-內(nèi)酰胺酶等的活性[4-5]。然而，泰利霉素可能導致嚴重肝損傷等不良反應，因此，美國食品藥品管理局(FDA)將其適應證嚴格限定為輕、中度CAP[6]。

索利霉素(Solithromycin)是正在研發(fā)的第4代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物-氟酮內(nèi)酯類。其不僅保留了酮基大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌活性，且不良反應較泰利霉素明顯減輕[7-8]。本文將對索利霉素的作用機制、抗菌活性、藥效學、臨床應用等情況進行介紹。

1 作用機制

大環(huán)內(nèi)酯類藥物是通過結合核糖體50S亞基從而抑制蛋白質(zhì)合成來發(fā)揮其抗菌作用。隨著該類藥物臨床應用的增多，細菌對其耐藥性日益增加，其耐藥機制包括[9]：①通過甲基或基因突變實現(xiàn)組成型或大環(huán)內(nèi)酯誘導型核糖體靶位點修飾。由Erm蛋白質(zhì)介導進行的50S核糖體亞基23S rRNA的A2058殘基甲基化，導致大環(huán)內(nèi)酯類藥物不能與50S核糖體亞基23S rRNA的特殊靶點結合，從而產(chǎn)生耐藥性。因為大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類與鏈陽霉素-B(MLSB)的作用部位相仿，故由核糖體結合點改變所致的MLSB表型的抗性譜已成為局限第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物臨床應用的主要問題。②膜通透性降低或主動外排系統(tǒng)參與。由于耐藥基因編碼了具有能量依賴性主動外排功能的蛋白質(zhì)，將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素外排，或者降低了細菌細胞膜對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的通透性，使耐藥菌細胞內(nèi)的藥物濃度明顯低于敏感菌。③滅活酶的產(chǎn)生。質(zhì)粒介導的紅霉素酯酶和大環(huán)內(nèi)酯2-磷酸轉移酶產(chǎn)生，通過水解內(nèi)酯鍵打開內(nèi)酯環(huán)。

索利霉素是新一代大環(huán)內(nèi)酯-氟酮內(nèi)酯類抗生素，其結構式如圖1A所示。與泰利霉素(圖1B)相同，索利霉素在C-11和C-12碳上也含有烷基芳基側鏈。但與泰利霉素相比，索利霉素擴展的烷基-芳基側鏈及C-2氟的獨特添加賦予其與核糖體結合位點更好的錨定[10]。結合到23S核糖體組分的索利霉素結晶和生物化學表征表明，其烷基-芳基側鏈可能與23S rRNA的結構域Ⅱ中的螺旋35環(huán)中的殘基形成氫鍵，從而與結合位產(chǎn)生更緊密的相互作用。此外，酮內(nèi)酯可與Erm介導的甲基化A2058殘基進行結合。但與泰利霉素相比，索利霉素的結合效率更高[11]。

圖1 酮內(nèi)酯類的結構式

泰利霉素對各種煙堿乙酰膽堿受體均具有抑制作用，其中包括終止于肝臟迷走神經(jīng)分支表達的α7受體。這些受體的刺激對促炎性細胞因子(如腫瘤壞死因子α)具有保護作用，因此其抑制可能是泰利霉素引起肝損傷的主要原因[11]。而與泰利霉素比較，可能是由于在索利霉素的烷基-芳基側鏈中缺少吡啶部分，其對α7受體無顯著的抑制作用，因此索利霉素的肝毒性較低[12]。

2 藥效學

2.1 體外活性 索利霉素對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌等關鍵CAP病原體均具有極好的體外活性[13]。該活性還保留在許多耐藥菌株中，包括耐紅霉素B組鏈球菌[14]、耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌分離物(如：多藥耐藥血清型19A和基于表達甲基化和突變介導的抗性分離株)[15]，以及一些耐阿奇霉素的抗性生殖體支原體分離株[16]。索利霉素還具有抗耐大環(huán)內(nèi)酯淋病奈瑟氏球菌分離物的體外活性[17]，以及體外抗瘧活性，包括多藥耐藥惡性瘧原蟲系[18]。索利霉素對上述任何一種生物體均沒有敏感性突變點。

2.2 體內(nèi)活性 采用小鼠全身感染模型對索利霉素進行測試。其中，小鼠在鼠肺炎鏈球菌或化膿性鏈球菌感染1 h后采用管飼口服法進行治療。對于肺炎鏈球菌和化膿性膿毒癥，索利霉素和克拉霉素的ED50分別為14.4、26.9 mg/kg，8.9、24.3 mg/kg[19]。

另外一項小鼠全身感染(分別感染肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌或金黃色葡萄球菌)研究顯示，與前幾代大環(huán)內(nèi)酯類藥物相比，索利霉素具有相似的甚至更高的體內(nèi)活性；但與大環(huán)內(nèi)酯敏感菌株相比，需要大約3倍的索利霉素劑量，才能使耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌感染的小鼠的存活率達到50%[20]。在中性粒細胞減少小鼠模型中，與阿奇霉素、克拉霉素和泰利霉素相比，具有肺部肺炎鏈球菌感染的小鼠僅需要較低劑量的索利霉素，就可將對大環(huán)內(nèi)酯敏感和大環(huán)內(nèi)酯類抗性菌株的肺細菌計數(shù)降低2 log10以上。文獻還指出，流感嗜血桿菌肺部感染的中性粒細胞減少大鼠模型在使用索利霉素治療后24、48 h，可觀察到肺組織中的細菌計數(shù)明顯減少[20]。在具有肺炎鏈球菌和不可流行的流感嗜血桿菌的中耳炎的栗鼠模型中，索利霉素的中耳液濃度均超過血漿濃度，且在MICs≤0.5 mg/mL的2種病原體的菌株中均觀察到中耳液的快速滅菌[21]。

2.3 藥效分析 大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌藥效與其在細胞內(nèi)積聚濃度密切相關。積聚濃度、緩慢的殺菌活性以及抗生素白細胞增強效應共同作用產(chǎn)生時變的藥效特征，且該特征還和藥時曲線下面積與最小抑菌濃度的比值(AUC/MIC)有關[22]。對臨床試驗數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，索利霉素具有基于AUC/MIC的抗微生物特征。

Lemaire等[23]研究了索利霉素在被金黃色葡萄球菌、單核細胞增生利斯特氏菌和肺炎桿菌感染的THP-1細胞內(nèi)的藥效學。索利霉素在THP-1細胞中24 h內(nèi)的積聚濃度比細胞外濃度高約350倍，明顯高于阿奇霉素。索利霉素細胞內(nèi)50%有效濃度為0.006 8 mg/L，阿奇霉素為0.11 mg/L；此外，索利霉素的表觀抑菌濃度為0.022 mg/L，而阿奇霉素>50 mg/L?？梢?，索利霉素比阿奇霉素具有更高的效力。將培養(yǎng)基pH值從為7.4調(diào)節(jié)至5.5時，所研究的所有藥物的效力均顯著降低。但是，索利霉素保留了最多的活性。例如，當金黃色葡萄球菌的pH值為7.4～5.5時，阿奇霉素的MIC范圍約為0.5～256 mg/L，而索利霉素約為0.062 5～1 mg/L。與其他大環(huán)內(nèi)酯類相比，索利霉素具有更好的抗非典型病原體的抗菌譜。這可能是因為索利霉素具有增強的靶位點結合特性[24]。

3 臨床研究

索利霉素生產(chǎn)商Cempra公司已經(jīng)完成了該藥治療成人CAP的Ⅱ期和Ⅲ臨床試驗，如表1所示。Ⅱ期臨床試驗對比口服索利霉素和口服左氧氟沙星5 d的療效和安全性。結果顯示，索利霉素與左氧氟沙星療效相近，且安全性較高[25]。隨后的2項Ⅲ期非劣效性試驗均使用莫西沙星作為比較劑，主要觀察患者的早期臨床反應，即治療72 h后至少2種癥狀(包括咳嗽、呼吸困難、胸膜炎胸痛和痰液產(chǎn)生)得以改善，并且沒有任何其他癥狀惡化。非劣效界限為-10%[26-27]。Ⅲ期臨床試驗結果表明，索利霉素口服或者靜脈輸液轉口服治療CAP，口服索利霉素療效不及莫西沙星，靜脈輸液轉口服的療效不及莫西沙星靜脈輸液。若采用口服方案，則治療第1天使用800 mg的口服負荷劑量，隨后幾天維持400 mg的低劑量。隨意增加劑量并不能提高療效，反而可能增加毒性。喂飼或禁食狀態(tài)下施用索利霉素，對口服藥物的生物利用度沒有明顯影響，但與食物同服可提高耐受性。靜脈輸液方案采用400 mg，1次/d，且無負荷劑量。用0.45%或0.9%氯化鈉注射液或乳酸林格注射液稀釋注射用索利霉素，60 min后輸液。根據(jù)患者病情嚴重程度，治療時間為5～7 d。目前，該公司正在進行Ⅱ/Ⅲ期隨機、開放標簽、主動控制的多中心研究，以評估索利霉素應用于CAP兒童和青少年患者的安全性和有效性，預計完成日期為2018年1月。

上述研究已經(jīng)證明了索利霉素針對淋病奈瑟氏球菌(包括大環(huán)內(nèi)酯抗性菌株)的體外活性。在非并發(fā)癥泌尿生殖淋巴瘤成人患者的Ⅱ期非對照試驗中，59例患者接受單劑量的口服索利霉素1 000或1 200 mg后，對于培養(yǎng)證實感染的所有部位，淋病奈瑟氏球菌的培養(yǎng)物均為陰性[28]。

還有其他與淋病相關的索利霉素臨床試驗，包括最近完成的索利霉素泌尿生殖和咽部藥代動力學Ⅰ期研究，以及正在進行的Ⅲ期研究-比較口服索利霉素與肌注頭孢曲松加口服阿奇霉素對泌尿生殖淋巴瘤(SOLITAIRE-U)的療效。

表1 CAP成人臨床試驗

使用索利霉素可以明顯降低非酒精性脂肪性肝炎(NASH)糖尿病鼠模型的平均肝臟重量及肝臟體重比，還能降低其全血糖水平，有效改善組織學評分。目前正在開展的Ⅱ期原理驗證研究，評估索利霉素對NASH患者的肝組織學和生物標志物的影響，預計在2017年底完成。

4 安全性及耐受性

上述索利霉素臨床試驗均包括安全性和耐受性分析。所有研究中均沒有發(fā)生與治療相關的死亡事件。

在CAP治療中，最常見的非輸注部位不良事件是輕度腹瀉、頭痛和惡心。靜脈輸液和口服治療的不良事件發(fā)生率沒有明顯區(qū)別。若排除輸注部位事件，則索利霉素組和莫西沙星組的不良事件發(fā)生率相似。在試驗中還觀察到部分患者的丙氨酸轉移酶(ALT)水平高于正常上限(ULN)，且索利霉素組出現(xiàn)肝功能異常的比例高于莫西沙星組，這一現(xiàn)象在SOLITAIRE-Ⅳ試驗中更為明顯。索利霉素的排泄途徑主要為肝臟轉化和糞便排泄。在沒有劑量調(diào)整的情況下，對輕、中和重度肝功能不全患者用藥，對索利霉素暴露水平或不良事件的發(fā)生率可能沒有顯著影響。此外，任何索利霉素治療組均未報道艱難梭菌結腸炎，而莫西沙星治療組報告有2例(<1%)患者存在該不良事件。

在非并發(fā)癥泌尿生殖淋巴瘤的Ⅱ期非對照試驗中，采用1 000 mg劑量和1 200 mg劑量，胃腸道不良反應的發(fā)生率不同，如：自限性腹瀉(61% vs.42%)，輕度惡心(32% vs.14%)和輕度嘔吐(26% vs.3%)[28]。

NASHⅡ期原理驗證研究顯示，17%(1/6)的患者出現(xiàn)肝毒性(ALT>4.5 ULN)[20]。這一比例遠遠高于CAP臨床試驗，其原因可能在于NASH臨床研究中索利霉素用藥時間為13周，其藥物暴露量明顯高于CAP試驗。

5 現(xiàn)行監(jiān)管狀況

FDA抗菌藥物咨詢委員會于2016年11月審查了索利霉素的新藥申請。該委員會一致認為，索利霉素是治療CAP的有效方法，但潛在的肝毒性風險尚未得到充分表征。委員會建議：①增加使用期限超過7 d的警告；②去除從輸液轉為口服治療的患者的口服負荷劑量；③仔細選擇接受索利霉素的患者，以避免通過腎功能障礙或藥物-藥物相互作用增加暴露的可能性。此外，鑒于第1個酮基大環(huán)內(nèi)酯類藥物泰利霉素上市后報告了3起嚴重肝毒性事件(其中1例導致死亡，1例導致肝移植)，委員會還建議將臨床試驗規(guī)模由920例擴大至 9 000例，以全面評估該藥的安全性[20]。盡管索利霉素以較低的劑量和較短的治療持續(xù)時間就取得了顯著的CAP療效，且在耐大環(huán)內(nèi)酯類非典型細菌中具有廣泛活性，然而在缺乏大量的肝臟安全性數(shù)據(jù)的情況下，其不太可能被批準用于CAP治療。此外，索利霉素的其他用途(如治療淋球菌疾病、NASH和兒科CAP)需要認真考慮，因為這些人群的毒性特征可能會有很大差異。

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Fourth-generationmacrolideantibiotics-solithromycin

YANG Qing

(Procurement Approval Center,Nantong Second People′s Hospital,Nantong 226002,China)

Macrolide antibiotics play an important role in the treatment of community-acquired pneumonia.Solithromycin is a novel-developed fluorone lactone antibiotics,which retains the strong activity against a broad range of respiratory pathogens and multidrug-resistant bacteria.Furthermore,its adverse reactions are significantly reduced in comparison with telithromycin.In this paper,the activity mechanism,antimicrobial activity,pharmacodynamics,clinical research and regulatory status of solithromycin are briefly introduced.

Antibiotics;Macrolide;Fluconone;Solithromycin;Community-acquired pneumonia

2017-08-06

南通市第二人民醫(yī)院采購審批中心，江蘇 南通 226002

10.14053/j.cnki.ppcr.201712028