妊娠期子宮肌瘤的自然轉(zhuǎn)歸及其影響因素分析

趙 靜 羅 美 王淑珍* 丁 靈 鄭 婧

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100020；2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 101100)

子宮肌瘤是最常見(jiàn)的女性生殖道良性腫瘤，也是妊娠期最常見(jiàn)的生殖道良性腫瘤[1-3]。子宮肌瘤的直徑、位置、類型與胎兒宮內(nèi)安危密切相關(guān)[4-7]。隨著二胎政策的推行，妊娠合并子宮肌瘤的發(fā)生率不斷升高，這給婦產(chǎn)科醫(yī)生帶來(lái)許多新的挑戰(zhàn)。目前普遍認(rèn)為子宮肌瘤是性激素依賴性腫瘤，妊娠期雌孕激素分泌量增加，子宮肌瘤有增大傾向，但增長(zhǎng)規(guī)律如何，影響因素有哪些，尚未明了。臨床觀察[8-10]發(fā)現(xiàn)，妊娠期子宮肌瘤的發(fā)展方向各不相同，大致可分為4個(gè)不同的自然轉(zhuǎn)歸方向，即較孕前縮小、維持穩(wěn)定、稍有增大和明顯增大。不同的轉(zhuǎn)歸方向關(guān)系著不同的妊娠結(jié)局，尤其是肌瘤發(fā)生明顯增大者對(duì)母兒可能造成不良影響。導(dǎo)致不同的自然轉(zhuǎn)歸方向的機(jī)制及其影響因素仍無(wú)定論。研究[11-12]顯示子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展與HCG有關(guān)，孕早期血漿HCG呈對(duì)數(shù)增高，可以解釋孕早期子宮肌瘤生長(zhǎng)速度快，但仍不能解釋不同轉(zhuǎn)歸方向產(chǎn)生的機(jī)制。本研究就妊娠期子宮肌瘤自然轉(zhuǎn)歸的規(guī)律進(jìn)行分析，為早孕合并子宮肌瘤孕婦的產(chǎn)前咨詢及妊娠期合理診療策略的制定，提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2011年1月1日至2017年12月31日在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院就診的妊娠合并子宮肌瘤的孕婦614例，符合入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的499例。其中，同時(shí)包含早孕及中孕數(shù)據(jù)者224例，同時(shí)包含中孕及晚孕早期數(shù)據(jù)者307例，同時(shí)包含晚孕早期及晚孕晚期數(shù)據(jù)者422例，同時(shí)包含早孕及晚孕晚期數(shù)據(jù)者284例，包含全部4個(gè)數(shù)據(jù)的175例。為增加樣本量，當(dāng)分析肌瘤在單一時(shí)間段的自然轉(zhuǎn)歸規(guī)律時(shí)，選取499個(gè)病例中所有包含這一時(shí)間段數(shù)據(jù)的病例。在分析子宮肌瘤在整個(gè)孕期的變化規(guī)律時(shí)，選取175個(gè)所有時(shí)間段數(shù)據(jù)齊全的病例。本研究依據(jù)早孕期子宮肌瘤最大徑將175個(gè)病例分為3組，小肌瘤組(≤3 cm)、中等肌瘤組(3 cm<最大徑≤5 cm)、大肌瘤組(>5 cm)，本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)(倫理委員會(huì)審批號(hào):2015-科-38)。

入組標(biāo)準(zhǔn)：早孕期(12周以內(nèi))、中孕期(22～24周)、晚孕早期(30～32周)及晚孕晚期(37～40周)，至少2次超聲診斷妊娠合并子宮肌瘤，并且詳細(xì)記錄肌瘤的最大徑、位置、數(shù)量。

排除標(biāo)準(zhǔn)：孕期超聲資料信息不足、監(jiān)測(cè)時(shí)間不符合納入標(biāo)準(zhǔn)要求、監(jiān)測(cè)時(shí)間內(nèi)監(jiān)測(cè)次數(shù)不足2次、僅有中孕及晚孕晚期數(shù)據(jù)無(wú)法進(jìn)行相應(yīng)轉(zhuǎn)歸方向分析者。

1.2 觀察指標(biāo)

1)觀察指標(biāo)：孕婦年齡、孕次、產(chǎn)次；不同妊娠時(shí)期子宮肌瘤的數(shù)量(單發(fā)或多發(fā))、最大徑值及其生長(zhǎng)部位、與子宮壁的關(guān)系(漿膜下、肌壁間、宮頸、黏膜下、闊韌帶)。目標(biāo)肌瘤為最早診斷妊娠合并肌瘤時(shí)，最大的一個(gè)。

2)主要終點(diǎn)指標(biāo)：不同妊娠時(shí)期子宮肌瘤的自然轉(zhuǎn)歸規(guī)律和影響因素。

3)目標(biāo)肌瘤分級(jí)：目標(biāo)肌瘤最大徑≤3 cm、3<最大徑≤5 cm、>5 cm，分別為小肌瘤組、中等肌瘤組、大肌瘤組。

4)評(píng)估子宮肌瘤孕期改變的指標(biāo)：不同妊娠時(shí)期，目標(biāo)肌瘤最大徑的改變值及改變程度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。目標(biāo)肌瘤不同孕期最大徑的改變比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)；多組符合正態(tài)分布的連續(xù)變量的比較采用方差分析。孕期子宮肌瘤增大的影響因素分析采用多因素線性回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 499例妊娠合并子宮肌瘤的人口學(xué)資料及目標(biāo)肌瘤特征

本研究共入組妊娠合并子宮肌瘤患者499例，對(duì)其年齡、孕次、產(chǎn)次、肌瘤數(shù)目及目標(biāo)肌瘤位置進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，其中，多數(shù)為年輕初產(chǎn)婦，半數(shù)以上的肌瘤為多發(fā)，初始徑線最大的目標(biāo)肌瘤絕大部分為肌壁間肌瘤,詳見(jiàn)表1。

表1 499例妊娠合并子宮肌瘤患者的基礎(chǔ)信息Tab.1 Basic information of 499 cases of uterine fibroids during pregnancy n(%)

2.2 早、中、晚孕期子宮肌瘤自然轉(zhuǎn)歸的規(guī)律

不同時(shí)間段目標(biāo)肌瘤最大徑變化的數(shù)值見(jiàn)表2。子宮肌瘤從早孕期至中孕期、中孕期至晚孕早期、早孕期至晚孕晚期增大值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而晚孕早期至晚孕晚期變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 目標(biāo)肌瘤最大徑在不同妊娠時(shí)期的變化情況Tab.2 Maximum diameter of uterine fibroids in different trimesters

2.3 子宮肌瘤在整個(gè)妊娠期的自然轉(zhuǎn)歸的規(guī)律

以配對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)這175個(gè)數(shù)據(jù)完整的病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)從早孕期至中孕期、早孕期至晚孕晚期肌瘤最大徑增大值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而晚孕期較中孕期、晚孕晚期較晚孕早期，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 175個(gè)數(shù)據(jù)完整的病例中目標(biāo)肌瘤在不同妊娠時(shí)期的變化Tab.3 Maximum diameter of uterine fibroids in different trimesters in the 175 complete cases

2.4 不同初始直徑的子宮肌瘤在整個(gè)妊娠期自然轉(zhuǎn)歸的比較

為進(jìn)一步分析不同初始最大徑的子宮肌瘤在孕期的自然轉(zhuǎn)歸有無(wú)不同，發(fā)現(xiàn)3組子宮肌瘤在不同孕期最大徑的變化存在相同的規(guī)律，即中孕期較早孕期顯著增大(P<0.05)，晚孕期較中孕期、晚孕晚期較晚孕早期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)圖1。

圖1 不同初始直徑子宮肌瘤整個(gè)妊娠期的變化趨勢(shì)Fig.1 Uterine fibroids of different initial sizes have the similar growth trendsA: maximum diameter in the 1st trimester is ≤3 cm; B： maximum diameter in the 1st trimester is 3-5 cm; C： maximum diameter in the 1st trimester is ≥5 cm， D： all of the maximum diameter in 175 cases.

方差分析顯示3組在每個(gè)時(shí)期的變化量，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表4。即不同初始直徑的子宮肌瘤在孕期變化的規(guī)律及幅度，大致相同。

表4 不同初始大小的子宮肌瘤在妊娠不同時(shí)期的自然轉(zhuǎn)歸情況Tab.4 Natural modification of uterine fibroids with different initial size

2.5 子宮肌瘤妊娠期自然轉(zhuǎn)歸的影響因素分析

選取目標(biāo)子宮肌瘤早孕期至分娩前變化的數(shù)值作為自變量，年齡、孕次、產(chǎn)次、肌瘤單發(fā)多發(fā)(單發(fā)=1，多發(fā)=2)，肌瘤位置(漿膜下=1，肌壁間=2，宮頸及下段=3)，早孕期子宮肌瘤最大徑作為自變量，分析結(jié)果如表5。此回歸方程對(duì)結(jié)果的預(yù)測(cè)效果較差(R2=0.036，F(xiàn)=1.035，P=0.404)。

表5 關(guān)于子宮肌瘤自然轉(zhuǎn)歸影響因素的多因素線性回歸分析Tab.5 Multivariate linear regression analysis of the uterine fibroids' natural modification

2.6 在整個(gè)孕期最大徑出現(xiàn)的時(shí)期

比較每位孕婦在4個(gè)產(chǎn)檢節(jié)點(diǎn)時(shí)子宮肌瘤的最大徑線，記錄其最早出現(xiàn)的時(shí)期。175例患者中，38.3%的肌瘤最大徑出現(xiàn)在中孕期，33.1%在晚孕早期，21.1%在晚孕晚期，僅7.4%出現(xiàn)在早孕期。 Fisher精確概率法提示不同直徑的肌瘤其整個(gè)孕期最大徑出現(xiàn)的時(shí)期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.761)，詳見(jiàn)表6。

表6 不同初始大小的子宮肌瘤，其最大徑線出現(xiàn)的時(shí)間Tab.6 Gestational stage when the uterine fibroids reached its maximum size n(%)

2.7 早孕子宮肌瘤的最大徑對(duì)孕期肌瘤顯著增長(zhǎng)的預(yù)測(cè)分析

比較不同切割值對(duì)孕期子宮肌瘤顯著增長(zhǎng)的預(yù)測(cè)情況，分別記錄不同切割值時(shí)的預(yù)測(cè)敏感性和特異性(表7)。兼顧敏感度和特異度的情況下，可以看出當(dāng)早孕子宮肌瘤最大徑線超過(guò)4 cm時(shí)，對(duì)孕期子宮肌瘤將會(huì)顯著增大的預(yù)測(cè)效果最好。

表7 初始肌瘤最大徑對(duì)妊娠期肌瘤顯著增長(zhǎng)(>3 cm)的預(yù)測(cè)分析Tab.7 Predictive value of the maximum diameter of myomas in 1sttrimester for significantly enlargement (>3 cm) during pregnancy

3 討論

確診妊娠后發(fā)現(xiàn)合并子宮肌瘤，妊娠的取舍和相關(guān)的產(chǎn)前咨詢，是孕婦和醫(yī)生需要面對(duì)的一個(gè)新的問(wèn)題。了解妊娠期間子宮肌瘤的自然轉(zhuǎn)歸規(guī)律，對(duì)臨床決策非常重要。

本研究對(duì)總數(shù)499例妊娠合并子宮肌瘤孕期動(dòng)態(tài)改變進(jìn)行分析，結(jié)果顯示,子宮肌瘤在孕期發(fā)生動(dòng)態(tài)改變，不同大小的子宮肌瘤在孕期表現(xiàn)出大致相同的變化趨勢(shì)。早中孕期子宮肌瘤增大的比例最高，增幅也最大，中晚孕期大部分肌瘤趨于穩(wěn)定，在晚孕早期至晚孕晚期，部分肌瘤會(huì)有所縮小。

關(guān)于妊娠期子宮肌瘤的自然轉(zhuǎn)歸的規(guī)律，有許多文獻(xiàn)[13-16]報(bào)道，但得到的結(jié)論并不一致。本研究孕期改變，可以歸納為早中孕期子宮肌瘤有顯著增長(zhǎng)且增速最快，隨著孕期延長(zhǎng)，妊娠對(duì)子宮肌瘤的影響逐漸降低。這一結(jié)論與Vitagliano等[13]系統(tǒng)綜述的結(jié)論相似，他們認(rèn)為早孕和中孕期子宮肌瘤增大多見(jiàn)，晚孕期肌瘤縮小更多見(jiàn)。Vivo 等[14]也得到相似結(jié)論，但有些臨床觀察[15]認(rèn)為子宮肌瘤孕期改變很小。導(dǎo)致研究結(jié)論不同的原因，可能與研究的設(shè)計(jì)、計(jì)算方法、觀察人群等因素有關(guān)。本研究納入孕早中期觀察224例、孕中期至晚孕早期觀察307例、孕晚期觀察422例，研究人群固定，研究數(shù)據(jù)可靠。本研究結(jié)果提示妊娠合并子宮肌瘤孕期應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注早中孕期改變，因?yàn)橹性衅诩巴碓衅诩×隹s小的比例增加，即孕周越大，變化越小，相對(duì)越安全。

孕期肌瘤自然轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素，本研究發(fā)現(xiàn)早孕期至晚孕晚期子宮肌瘤最大徑改變值與早孕期肌瘤最大徑無(wú)關(guān)(P>0.05)，與孕婦年齡、孕次、產(chǎn)次、肌瘤部位、數(shù)目亦無(wú)關(guān)(P>0.05)。Chill等[16]對(duì)248例妊娠合并子宮肌瘤孕婦的觀察發(fā)現(xiàn)，孕期肌瘤生長(zhǎng)模式與初始肌瘤最大徑無(wú)關(guān)。Lev-Toaff等[17]對(duì)113例妊娠合并子宮肌瘤孕婦的觀察發(fā)現(xiàn)小的子宮肌瘤在早、中孕期增大明顯，晚孕期肌瘤縮小，大子宮肌瘤早孕期肌瘤增大，中晚孕期肌瘤縮小，與本研究的結(jié)果不完全一致。這種結(jié)論可能同肌瘤最大徑的評(píng)估方法、肌瘤增大或縮小的界限不同有關(guān)。

早孕期肌瘤最大徑>4 cm的患者，孕期發(fā)生子宮肌瘤顯著增長(zhǎng)(>3 cm)的比率較高，約20.4%，需向患者及家屬充分告知風(fēng)險(xiǎn)，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其最大徑、與胎盤的關(guān)系及母兒狀況。早孕期肌瘤最大徑≤4 cm 者，相對(duì)安全，僅1.6%孕期出現(xiàn)顯著增長(zhǎng)，絕大多數(shù)孕婦孕期無(wú)殊特殊處理。以孕早期子宮肌瘤最大徑為4 cm作為高風(fēng)險(xiǎn)割斷值，也與子宮肌瘤手術(shù)治療適應(yīng)證[18]中提到的子宮肌瘤患者準(zhǔn)備妊娠時(shí)若肌瘤最大徑≥4 cm，建議剔除的觀點(diǎn)相仿。

本研究存在一定的局限性。首先，納入人群是在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院建檔、孕期監(jiān)護(hù)的妊娠合并子宮肌瘤者，并未納入妊娠合并子宮肌瘤早孕期終止妊娠者，這對(duì)于子宮肌瘤孕期的自然轉(zhuǎn)歸方向的總結(jié)，可能存在偏倚，但本研究中，筆者更關(guān)心孕早期發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤時(shí)，其中晚孕期不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故雖未納入因子宮肌瘤孕早期終止妊娠者，但本研究的結(jié)論仍有較好的臨床參考價(jià)值。其次，本研究入組的499個(gè)病例中，僅175例4個(gè)時(shí)期的數(shù)據(jù)是完整的。為增加樣本量，當(dāng)分析肌瘤在某一個(gè)時(shí)間段的自然轉(zhuǎn)歸時(shí)，選取499個(gè)病例中所有包含這一時(shí)間段數(shù)據(jù)的病例，而在分析肌瘤在4個(gè)時(shí)期的總體變化規(guī)律時(shí)，僅選取175個(gè)數(shù)據(jù)完整的病例，未來(lái)的工作中，會(huì)增加樣本量，使結(jié)論更具有代表性。另外，本研究目標(biāo)子宮肌瘤主要是肌壁間和漿膜下肌瘤，黏膜下肌瘤僅有2例，均為孕早期超聲提示，最大徑分別為1.5 cm、1.2 cm，孕中后期超聲未再提示，且均合并較大的肌壁間肌瘤，未作為目標(biāo)肌瘤納入研究，故不能很好地描述肌瘤部位與肌瘤轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。本研究中黏膜下肌瘤罕見(jiàn)，與黏膜下肌瘤更容易合并不孕有關(guān)。對(duì)于多發(fā)性子宮肌瘤，未對(duì)每個(gè)肌瘤進(jìn)行分析，只分析每例孕婦最大肌瘤的最大徑的改變，未發(fā)現(xiàn)肌瘤類型與妊娠期肌瘤自然轉(zhuǎn)歸有關(guān)的結(jié)論，可能存在偏倚。

在未來(lái)的工作中，將進(jìn)行相應(yīng)的前瞻性研究，與超聲科醫(yī)生進(jìn)一步合作，增加備孕期、早孕6周前、產(chǎn)后6周的肌瘤觀測(cè)數(shù)據(jù)，避免孕期數(shù)據(jù)缺失，并細(xì)化肌瘤位置、血供等信息的搜集，監(jiān)測(cè)孕期血漿HCG及雌激素濃度，以期更好的探尋妊娠期子宮肌瘤自然轉(zhuǎn)歸的規(guī)律，并尋找導(dǎo)致其不同轉(zhuǎn)歸方向的影響因素。