口服固體制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中交叉污染的防范策略

摘 要：在藥品生產(chǎn)過程中，需要最大限度的降低藥品生產(chǎn)過程中的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，以此來確保生產(chǎn)的質(zhì)量，保證藥品的安全。文中分析了固體制劑生產(chǎn)過程中污染菌來源，并進(jìn)一步對口服固體制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中交叉污染的防范策略進(jìn)行了具體的闡述。

關(guān)鍵詞：口服固體制劑；生產(chǎn)過程；交叉污染；污染菌；來源；防范策略

中圖分類號：TQ460.6 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1004-7344（2018）18-0380-01

對于口服固體制劑，由于在生產(chǎn)過程中大部分藥廠存在多品種共線生產(chǎn)的問題，同時(shí)劑型生產(chǎn)過程的特殊性，存在大量的灰塵，而且產(chǎn)品外觀相似度較高，極產(chǎn)生交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此在口服固體制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中要針對于交叉感染問題進(jìn)行有效防范，以此來進(jìn)一步提高口服固體制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。

1 固體制劑生產(chǎn)過程中污染菌來源

1.1 原料藥的污染

由于原料藥材通常為天然的物質(zhì)，在生長過程中與自然接觸十分緊密，在具體采收過程中只是對其進(jìn)行適當(dāng)?shù)拇旨庸?，并采取相?yīng)的無菌處理措施，包裝較為簡陋，這就導(dǎo)致原料藥通常會(huì)帶有較多的微生物，是固體制劑生產(chǎn)過程中非常重要的一項(xiàng)污染源。

1.2 半成品處理中的污染

在固體制劑生過程中通常會(huì)使用到生物原粉、浸膏和濃縮液等，這些半成品存放的時(shí)間較長，而且保存過程中欠缺科學(xué)性，在運(yùn)關(guān)和傳遞過程中并沒有采取安全有效的密封措施。因此在特定環(huán)境條件下，容易滋生大量細(xì)菌，從而導(dǎo)致制劑生產(chǎn)過程中交叉污染問題的發(fā)生。

1.3 輔料污染

在固體制劑前期處理過程中，其所利用到的輔料多為食品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)出來的，具體生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制并不嚴(yán)格，這也為細(xì)菌繁殖創(chuàng)造了良好的條件。同時(shí)在實(shí)際生產(chǎn)過程中，食品行業(yè)生產(chǎn)規(guī)范要求不高，操作人員衛(wèi)生觀念不強(qiáng)，針對于機(jī)械和容器等工具的滅菌處理不重視，這就導(dǎo)致這一過程中會(huì)出現(xiàn)細(xì)菌污染的情況。

1.4 粉塵污染

在固體制劑生產(chǎn)工藝過程中，存在較多的步驟和環(huán)節(jié)，在包裝、備料、加料和出料等環(huán)節(jié)中會(huì)產(chǎn)生大量的粉塵。同時(shí)利用半自動(dòng)膠囊填充機(jī)對膠囊充填過程中，也會(huì)有大量粉塵產(chǎn)生。利用包衣機(jī)操作過程中，在摩擦和翻滾過程中也會(huì)有粉塵產(chǎn)生?？梢哉f在固體制劑生產(chǎn)工藝過程中粉塵污染很難避免。

1.5 微生物污染

由于微生物存在形式具有多樣性，而且在適宜的條件下能夠大量繁殖。藥品作為特殊商品，在生產(chǎn)過程中需要對微生物污染進(jìn)行控制。藥品生產(chǎn)過程中微生物污染主要來自于空氣系統(tǒng)帶入、操作人員、落后的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)工藝中清洗用水、原料中營養(yǎng)成分、包裝材料、制藥機(jī)械和各種盛裝窗口、用具等，這些都是微生物的主要污染源。

2 口服固體制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中交叉污染的防范措施

2.1 粉塵擴(kuò)散控制措施

固體制劑生產(chǎn)過程如粉碎過篩、壓片、膠囊充填等工序產(chǎn)塵量大，為防止產(chǎn)塵房間的粉塵擴(kuò)散到其他區(qū)域，可以采取如下措施：①生產(chǎn)中有粉塵飛揚(yáng)的工序，與其他操作室之間應(yīng)保持相對負(fù)壓，有壓差監(jiān)控；②產(chǎn)塵房間或產(chǎn)塵點(diǎn)設(shè)置除塵設(shè)施；③凈化區(qū)域內(nèi)粉塵較大房間盡量增加新風(fēng)比，增加換氣次數(shù)；④壓片、膠囊填充、整粒等產(chǎn)塵房間采用直排；⑤在原輔料稱量過程中存在物料暴露的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮原輔料的稱量設(shè)置專用稱量罩。

2.2 生產(chǎn)區(qū)域合理布局

生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)該根據(jù)功能有效劃分，潔凈區(qū)域可設(shè)置為人員凈化區(qū)域、原輔料前處理區(qū)、制粒干燥區(qū)、總混區(qū)、中間貯存區(qū)、壓片膠囊充填區(qū)、內(nèi)包裝區(qū)；并盡量將粉碎過篩與制粒干燥、總混間距離縮短，防止物流運(yùn)輸路線過長易產(chǎn)生粉塵交叉污染及混淆；人物流出入口分開設(shè)置；原輔料和包裝材料入口分開設(shè)置；各功能間的大小也應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)量進(jìn)行合理布局。例如，中間貯存間極有可能在同一時(shí)間存放不同物料，且不同物料還會(huì)有不同狀態(tài)，為了有效管理，防止物料的差錯(cuò)，中間貯存間面積盡可能大，以便于進(jìn)行有效地物理隔斷，防止軟隔斷易出現(xiàn)的混淆。

2.3 設(shè)備設(shè)施的合理選擇與使用

設(shè)備的選材設(shè)計(jì)安裝應(yīng)符合生產(chǎn)需求，易清潔、消毒和滅菌，便于生產(chǎn)操作、維修、保養(yǎng)。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)，對于難清潔的部件實(shí)行專產(chǎn)品專用，專用部件設(shè)有不同編號，生產(chǎn)前雙人核對。當(dāng)然，也可選擇密閉性能好、自帶粉塵捕集裝置的設(shè)備，如沸騰制粒機(jī)、沸騰干燥機(jī)等；固體單元操作之間的移動(dòng)可以通過衛(wèi)生級的中間散裝容器（IBC）來實(shí)現(xiàn)。

2.4 完善各項(xiàng)管理制度及細(xì)化操作規(guī)程

在實(shí)施GMP過程中，各項(xiàng)管理制度和操作規(guī)程作為最為關(guān)鍵的要素，因此通過完善各項(xiàng)管理制度，并對具體操作規(guī)程進(jìn)行細(xì)化，以文件的形式將防止固體制劑產(chǎn)品交叉污染的各項(xiàng)措施進(jìn)行體現(xiàn)，規(guī)范相關(guān)人員的操作。例如在配料工序中，需要在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中對不得在同一時(shí)間配制不同制劑品種及批號的原輔料的情況進(jìn)行電磁鐵，而且在處理一種物料過程中，其他物料不能與其處于同一區(qū)域，一個(gè)物料處理完成裝袋、清理及轉(zhuǎn)移至?xí)捍骈g后，才能處理中一種物料。在配好料送至制粒間過程中，需要確保轉(zhuǎn)運(yùn)物料所用容器的清潔度，并在容器外設(shè)置標(biāo)簽，對物料的相關(guān)信息進(jìn)行注明，這樣可以為制粒人員核對提供更多的便利條件。

2.5 實(shí)施清潔驗(yàn)證

通過科學(xué)的方法收集數(shù)據(jù)，以此來保證按規(guī)定方法清潔后的設(shè)備能夠達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。在具體驗(yàn)證過程中，要科學(xué)確定殘留限度，合理評價(jià)清潔SOP，保證設(shè)備達(dá)到較好的清潔效果，以此來防范制劑生產(chǎn)過程中交叉污染。對清潔有效期進(jìn)行確認(rèn)，并對除直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備以外部位的清潔進(jìn)行具體驗(yàn)證，以此來防范產(chǎn)生交叉感染。

3 結(jié)束語

在口服固體制劑生產(chǎn)過程中，需要針對于存在交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行分析和查找，并采取具有針對性的防范措施，進(jìn)一步完善相關(guān)的管理制度和細(xì)化操作規(guī)程，以此來實(shí)現(xiàn)對藥品交叉污染的可能性進(jìn)行最大程度的防范，保證固體制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，為人們提供安全、放心的藥品。

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收稿日期：2018-6-3