動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制及治療的綜述

李梅　趙雪芹　王同兆　王磊

【摘 要】動脈粥樣硬化是一種復(fù)雜的慢性疾病，由此引起的心血管疾病是當(dāng)今社會最主要的致死和傷殘疾病之一，因而對動脈粥樣硬化的研究一直是醫(yī)學(xué)界的熱點?，F(xiàn)將從動脈粥樣硬化的6種已知的發(fā)病機(jī)制及8種常見治療方法進(jìn)行綜述，以期為臨床上動脈粥樣硬化的防治提供新思路。

【關(guān)鍵詞】動脈粥樣硬化；發(fā)病機(jī)制；治療；研究進(jìn)展

中圖分類號： R543.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A 文章編號： 2095-2457（2017）26-0035-002

The pathogenesis and treatment of atherosclerosis

LI Mei ZHAO Xue-qin WANG Tong-zhao WANG Lei*

（College of Animal Science and Technology， Henan Institute of Science and Technology，Xinxiang Henan 453003，China）

【Abstract】Atherosclerosis is a complex and chronic disease，and the cardiovascular disease caused by it is one of the most important lethal and disability diseases in our society.Therefore，the research on atherosclerosis has been a hot topic in medical field.Now from atherosclerosis of 6 known pathogenesis and 8 kinds of common treatment methods are reviewed in order to provide a new idea for the prevention and treatment of atherosclerosis in clinical practice.

【Key words】Atherosclerosis；Pathogenesis；Treatment；Research progress

隨著我國人民生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變，動脈粥樣硬化已成為我國人口死亡的主要原因。動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，對其的研究經(jīng)歷了一個半世紀(jì)，直到1990年Ross才提出“動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病”，并且各種炎癥細(xì)胞及炎性因子都參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程。

1 動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

動脈粥樣硬化的病因多種多樣，主要包括內(nèi)皮的損傷、脂質(zhì)代謝異常、血流動力學(xué)損傷、遺傳、物理化學(xué)損傷，多種復(fù)雜因素網(wǎng)絡(luò)交叉作用于血管壁，最終導(dǎo)致血管壁慢性炎癥的發(fā)生[1]，從而形成動脈粥樣硬化。

1.1 內(nèi)皮細(xì)胞的損傷各種危險因素都可能損傷

血管的內(nèi)皮，內(nèi)皮細(xì)胞一旦損傷或過度凋亡，血管的通透性就會增強(qiáng)，低密度脂蛋白（LDL）隨即滲入并積聚在內(nèi)皮下，被脂氧合酶及反應(yīng)性氧集團(tuán)氧化成氧化的高密度脂蛋白（OX-LDL），由于LDL的氧化修飾觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞間粘附分子、巨噬細(xì)胞趨化因子，使單核細(xì)胞穿過血管內(nèi)膜募集到被修飾的LDL，分化為巨噬細(xì)胞，利用清道夫受體SR-A1和CD36，巨噬細(xì)胞吞噬更多的LDL，進(jìn)而發(fā)育成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞發(fā)生程序性死亡或壞死，吸引更多的巨噬細(xì)胞前來吞噬清除，從而形成更大的斑塊，與此同時，壞死的泡沫細(xì)胞釋放大量的IL-1β、TNF-α等炎性因子[2]。大量的炎性因子增強(qiáng)臨近細(xì)胞對凋亡小體的吞飲，進(jìn)而達(dá)到激活臨近細(xì)胞的目的，LDL的氧化產(chǎn)物本身就是潛在的促炎癥因子，OX-LDL還可以進(jìn)一步刺激產(chǎn)生許多促炎癥細(xì)胞因子，以上反應(yīng)可以產(chǎn)生級聯(lián)放大的效應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)動脈粥樣硬化。

1.2 脂質(zhì)代謝異常

在老齡化個體中，高血脂癥和高血糖癥是心血管疾病的危險因素，同時也與慢性炎癥和后續(xù)的組織損傷有密切的聯(lián)系。在高膽固醇血癥患者體內(nèi)，血液循環(huán)中存在致敏性的中性粒細(xì)胞[3]。在這種情況下，嗜中性粒細(xì)胞ROS的形成與血漿中甘油三酯和LDL膽固醇水平有密切的聯(lián)系。最新研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超氧化物釋放的增長率以及患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞CD11b表面表達(dá)水平的增強(qiáng)與高脂血癥有緊密聯(lián)系[4]?？偟膩碚f，高血糖癥和高血脂癥也會引發(fā)致敏性、亢奮性的中性粒細(xì)胞增多，影響脂質(zhì)代謝，從而引起動脈粥樣硬化。

1.3 血流動力學(xué)損傷動

脈粥樣硬化是一種以大中等動脈內(nèi)膜粥樣硬化性損傷為特征的血管病變，主要發(fā)生在大血管及血管分叉或拐彎等血流變化較大的部位，目前許多學(xué)者研究證實，異常血液流動導(dǎo)致血管應(yīng)力改變在動脈粥樣硬化形成過程中起著重要作用。目前普遍認(rèn)為與動脈硬化密切相關(guān)的血流動力學(xué)因素主要包括：壁面切力、血液緣流保護(hù)性屏障的破壞、周向應(yīng)力[5]。

1.3.1 壁面切應(yīng)力

壁面切應(yīng)力的作用機(jī)制目前認(rèn)為與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞基因相關(guān)。其中壁面切應(yīng)力與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙主要損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能；壁面切應(yīng)力和平滑肌細(xì)胞主要是影響平滑肌表面大分子物質(zhì)的輸送促進(jìn)早期粥樣斑塊的形成；壁面切應(yīng)力主要通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞諸多的與動脈粥樣硬化相關(guān)基因的表達(dá)，從而影響動脈粥樣硬化的形成。

1.3.2 血液緣流保護(hù)性屏障的破壞

在生理狀態(tài)下，血液緣流在凸凹不平的血管內(nèi)皮表面形成一種保護(hù)性屏障，使血管內(nèi)皮表面形成一種“生理性光滑狀態(tài)”，以維持血液的正常流動，保證了血管內(nèi)皮在正常情況下不受損傷，從而使動脈粥樣硬化的病理過程無法啟動。如果血液流變性質(zhì)改變?nèi)缯硿仍黾拥葎t使緣流的正常屏障保護(hù)作用消失或減弱，切應(yīng)力造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷從而啟動了動脈粥樣硬化過程[6]。

1.3.3 周向應(yīng)力

體動脈的內(nèi)皮細(xì)胞暴露于血流中，承受著血壓產(chǎn)生的周向應(yīng)力作用。在體或離體的研究表明，周向應(yīng)力與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能有密切的聯(lián)系。已有在體實驗結(jié)果表明，高周向應(yīng)力與動脈粥樣硬化呈緊密正相關(guān)[7]。

1.4 遺傳

幾十年前，Adlersberg等就已經(jīng)指出，遺傳因素在動脈粥樣硬化的產(chǎn)生上起著重要的作用，目前絕大多數(shù)人認(rèn)為動脈粥樣硬化癥是一種多基因遺傳病，而且環(huán)境因素也起著相當(dāng)重要的作用。索苗苗等人在LncRNAAL11200促進(jìn)動脈粥樣硬化炎癥作用及機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，LncRNAAL11200能夠通過降低ALOX5表達(dá)從而促進(jìn)動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)[8]。

1.5 物理化學(xué)損傷

正常的組織細(xì)胞受到低溫、高熱及放射線或一些外源性物質(zhì)如強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、以及一些腐蝕性物質(zhì)等均可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，從而使細(xì)胞正常的代謝受阻。還有一些外源性的化學(xué)因子如壞死組織的分解產(chǎn)物及某些病理條件下堆積在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物等，都會影響血管內(nèi)皮的功能，從而引發(fā)動脈粥樣硬化[9]。

1.6 腸道微生物菌群失調(diào)

在人體腸道中有高達(dá)39萬億個微生物，其數(shù)量為人體細(xì)胞總和的1.3倍，主要是細(xì)菌，其基因組總和比人類多達(dá)100倍[10-11]。大部分的細(xì)菌在腸道內(nèi)與人體營共生生活，幫助人體消化，吸收、制造維生素與短鏈脂肪酸、構(gòu)建免疫體系、防御病原體入侵，但也存在一些致病菌，其生長處于抑制狀態(tài)，一旦菌群失調(diào)，他們會快速繁殖導(dǎo)致各種疾病。中山大學(xué)凌文華教授課題組報道，花青素-3葡萄糖苷經(jīng)過腸道細(xì)菌的作用轉(zhuǎn)化為兒茶酸，通過抑制mi-10b mRNA的表達(dá)而解除對巨噬細(xì)胞ABCA1、ABCG1的表達(dá)抑制，從而使巨噬細(xì)胞吞噬的LDL膽固醇反向運輸排出增加，進(jìn)而減輕動脈粥樣硬化[12]。

2 動脈粥樣硬化的治療

2.1 調(diào)節(jié)血管治療動脈粥樣硬化

血管壁主要由三種細(xì)胞組成，即血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，三者均參與動脈粥樣硬化的形成。調(diào)節(jié)血管的藥物主要有兩種，一是抗血小板類藥物；二是擴(kuò)張血管運動類藥物。于文[13]等人發(fā)現(xiàn)硫化氫氣體在體循環(huán)血管、肺循環(huán)血管等有舒張血管、促進(jìn)血管再生等生物效應(yīng)。

2.2 藥物調(diào)整血脂治療動脈粥樣硬化

利用降血脂藥物降低血液中膽固醇或甘油三酯以及血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量，改善血脂狀況。王蕾等[14]人發(fā)現(xiàn)為他汀類藥物可以通過抑制羥甲基戊二酸輔酶A還原酶，抑制干細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成，上調(diào)干細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體（LDL-R）的密度和活性，從而降低LDL膽固醇水平，從而起到治療動脈粥樣硬化的效果。

2.3 免疫治療動脈粥樣硬化

Kaperonis等認(rèn)為免疫反應(yīng)的激活一方面能夠誘導(dǎo)動脈壁的炎癥反應(yīng)，加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程[15]；另一方面是選擇性的活化某些免疫反應(yīng)可以抑制動脈壁的炎癥，因此使用免疫抑制以及接種疫苗成為治療動脈粥樣硬化的新方法。目前，免疫抑制藥有三大類：（1）糖皮質(zhì)激素類；（2）以硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺為代表的細(xì)胞毒性藥物；（3）以環(huán)保霉素A和雷帕霉素為代表的真菌或細(xì)菌衍生物。免疫接種常用的方法就是接種疫苗，從而達(dá)到組織動脈粥樣硬化的預(yù)防性效果[16]。

2.4 自噬誘導(dǎo)劑治療動脈粥樣硬化

自噬是一種自我保護(hù)的細(xì)胞代謝途徑，與多種疾病有著密切的關(guān)系，包括惡性腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、內(nèi)分泌和代謝性疾病等。巨噬細(xì)胞是泡沫細(xì)胞形成的主要來源，通過巨噬細(xì)胞的自噬能夠降低斑塊巨噬細(xì)胞的膽固醇沉積，促進(jìn)膽固醇釋放。邵柏棕等人[17]通過研究巨噬細(xì)胞自噬與動脈粥樣硬化的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞的自噬能夠降低膽固醇的沉積，抑制NLRP3炎癥小體的組裝和激活，從而治療動脈粥樣硬化。

2.5 體外超聲治療動脈粥樣硬化

頸動脈粥樣硬化是目前中國人首位致死和致殘原因，目前主要包括手術(shù)治療和非手術(shù)治療，手術(shù)治療僅適用于符合指證的頸動脈中、重度狹窄患者，而非手術(shù)的治療效果又不是很理想，因此選擇了超聲結(jié)合常規(guī)內(nèi)科治療。張艷[18]在體外超聲治療頸動脈粥樣硬化斑塊的療效評價中發(fā)現(xiàn)，體外超聲結(jié)合常規(guī)內(nèi)科治療可以減小斑塊的厚度和面積，療效明顯優(yōu)于常規(guī)內(nèi)科治療。

2.6 間充質(zhì)干細(xì)胞治療動脈粥樣硬化

近年來大量實驗證明，動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是動脈粥樣硬化的始動過程，血管平滑肌細(xì)胞的異常增生也起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，體外輸注間充質(zhì)干細(xì)胞能夠向受損部位募集，進(jìn)一步分化為內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞，修復(fù)血管，平滑肌細(xì)胞在血管局部增生，參與血管再狹窄的發(fā)生，從而抑制動脈粥樣硬化[19]。

2.7 以單核細(xì)胞為靶點治療動脈粥樣硬化

單核細(xì)胞與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中的各個階段都存在著密切的聯(lián)系。單核細(xì)胞自身的活動相關(guān)領(lǐng)域以及與其他細(xì)胞之間的相互作用是動脈粥樣硬化的一個關(guān)鍵。陳芳媛等人[20]在單核/巨噬細(xì)胞-動脈粥樣硬化的治療靶點中發(fā)現(xiàn)，通過減少單核/巨噬細(xì)胞聚集、抑制氧化應(yīng)激、增加斑塊的穩(wěn)定性等途徑可以有效治療動脈粥樣硬化。

2.8 針刺治療動脈粥樣硬化

斑塊是引起動脈粥樣硬化的主要原因，針對性的減少斑塊對治療動脈粥樣硬化的療效顯著。施麗俊等人[21]針刺治療頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床研究中發(fā)現(xiàn)針刺對頸動脈粥樣硬化有降低作用。

3 總結(jié)

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活水平的提高，心血管疾病成了常見的臨床疾病之一，動脈粥樣硬化已經(jīng)成為人類的頭號殺手，在我國動脈粥樣硬化所致的心血管疾病發(fā)病率及致死率逐漸上升，并且發(fā)病年齡有年輕化的趨勢。本文對動脈粥樣硬化的形成機(jī)制及臨床治療措施進(jìn)行綜述，追究其本，為動脈粥樣硬化的研究提供新思路，本文中所涉及的治療方法也可為動脈粥樣硬化的臨床治療提供參考。

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