從專(zhuān)利無(wú)效案件中探討藥物水合物晶型專(zhuān)利的審查

宋時(shí)雨

摘要：藥物水合物晶型是延長(zhǎng)藥物專(zhuān)利生命周期以及設(shè)置技術(shù)壁壘的有效手段，隨著藥物晶型專(zhuān)利數(shù)量的飛速增長(zhǎng)，而藥物晶型專(zhuān)利的審查標(biāo)準(zhǔn)并不一致。本文從去年典型的水合物晶型專(zhuān)利的無(wú)效宣告案例出發(fā)，闡述了藥物水合物晶型專(zhuān)利中的相關(guān)審查標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)對(duì)案例概況以及爭(zhēng)議焦點(diǎn)的分析，得出在藥物水合物晶型專(zhuān)利的審查過(guò)程中所需注意的問(wèn)題，從而促進(jìn)審查標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行一致，同時(shí)也為藥物水合物晶型專(zhuān)利的撰寫(xiě)提供一些參考。

關(guān)鍵詞：藥物；水合物；晶型；專(zhuān)利；審查

一、引言

根據(jù)化工詞典定義：“水合物，又稱(chēng)結(jié)晶水合物。是含有一定數(shù)目的水分子的化合物”。水合物是一種晶體，它的水分子能夠嵌入到化合物晶格中，而不是吸附的狀態(tài)。含有結(jié)晶水的藥物具有良好的室溫儲(chǔ)存穩(wěn)定性，而且便于運(yùn)輸和儲(chǔ)存，更方便制備成藥物制劑[1]。近年來(lái)藥物的水合物晶型專(zhuān)利的申請(qǐng)量日益增長(zhǎng)，但在我國(guó)專(zhuān)利審查指南中并沒(méi)有相關(guān)的審查標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于水合物晶型的新穎性審查而言，若根據(jù)相關(guān)物性參數(shù)和描述可以將要求保護(hù)的晶型與現(xiàn)有技術(shù)區(qū)分開(kāi)，則可以認(rèn)為其具備新穎性。因此，對(duì)于新穎性審查過(guò)程中的標(biāo)準(zhǔn)較為明確，而水合物的創(chuàng)造性審查標(biāo)準(zhǔn)，更加注重于該晶型能否取得預(yù)料不到的技術(shù)效果。

筆者作為一名專(zhuān)利審查員，在審查過(guò)程中，一直困惑的是，水合物晶體是否與其他藥物晶體的審查標(biāo)準(zhǔn)相同，比如通過(guò)XRPD圖譜能否區(qū)分相同藥物的不同水合物形式。因此，本文結(jié)合2017年的無(wú)效宣告案例，探討藥物水合物晶型的專(zhuān)利審查標(biāo)準(zhǔn)，希望能夠促進(jìn)水合物晶型的審查標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，同時(shí)也為藥物水合物晶型專(zhuān)利申請(qǐng)的撰寫(xiě)提供一些建議。

二、無(wú)效宣告中的典型案例分析：

此無(wú)效宣告請(qǐng)求案涉及國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局于2016年4月27日授權(quán)公告的、名稱(chēng)為“煙酰胺類(lèi)衍生物的甲磺酸鹽A晶型及其制備方法和應(yīng)用”的第4W105655號(hào)發(fā)明專(zhuān)利權(quán)（以下稱(chēng)本專(zhuān)利），其申請(qǐng)日為2015年7月8日，優(yōu)先權(quán)日為2014年7月8日，專(zhuān)利權(quán)人為上海宣創(chuàng)生物科技有限公司。針對(duì)上述專(zhuān)利權(quán)。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司（以下稱(chēng)為請(qǐng)求人）于2017年3月28日向?qū)＠麖?fù)審委員會(huì)提出無(wú)效宣告請(qǐng)求。該案經(jīng)歷了復(fù)審委員會(huì)的無(wú)效宣告，于2017年8月31日宣告此發(fā)明專(zhuān)利全部無(wú)效[2]。

1案情簡(jiǎn)介：本專(zhuān)利授權(quán)公告時(shí)的權(quán)利要求如下：權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)"1.N-[4-（1-氰基環(huán)戊基）苯基]-2-（4-（吡啶甲基）氨基）-3-吡啶甲酰胺甲磺酸鹽A晶型（以下簡(jiǎn)稱(chēng)A晶型），特征部分通過(guò)其XRPD衍射峰進(jìn)行限定，并限定含水量為2.5～4.5%。

權(quán)利要求3請(qǐng)求保護(hù)如權(quán)利要求1所述的A晶型，其特征在于A晶型為一水合甲磺酸鹽。

2爭(zhēng)議焦點(diǎn)：有關(guān)優(yōu)先權(quán)的問(wèn)題，請(qǐng)求人主張，證據(jù)1[4]（即本申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)文件）僅記載了A晶型的XRPD數(shù)據(jù)以及圖譜，含水量為2.5-4.5%，但并沒(méi)有記載本專(zhuān)利權(quán)利要求3的A晶型為一水合物。根據(jù)XRPD圖譜也無(wú)法判斷出一水合物的存在。專(zhuān)利權(quán)人認(rèn)為，證據(jù)1中公開(kāi)了XRPD圖譜，對(duì)于晶體而言是指紋性的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確認(rèn)為一水合物。因此，判斷權(quán)利要求3是否享受優(yōu)先權(quán)，關(guān)鍵在于判斷，當(dāng)XRPD衍射峰相同時(shí)，限定為“一水合甲磺酸鹽”的技術(shù)方案與未限定“一水合甲磺酸鹽”的技術(shù)方案是否實(shí)質(zhì)相同。此外，雙方對(duì)于本專(zhuān)利的新穎性和創(chuàng)造性存在爭(zhēng)議。

3、復(fù)審委結(jié)論：1）首先對(duì)于優(yōu)先權(quán)問(wèn)題，合議組認(rèn)為，首先，根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)理解，“一水合甲磺酸鹽”是指每1摩爾甲磺酸鹽含有1摩爾水，根據(jù)甲磺酸阿帕替尼分子量，可計(jì)算出一水合甲磺酸鹽的含水量應(yīng)為3.52%，權(quán)利要求3限定為“一水合甲磺酸鹽”相當(dāng)于在證據(jù)1的基礎(chǔ)上進(jìn)一步限定了具體的含水量，但是證據(jù)1中并未記載具有該含水量的甲磺酸鹽晶體，證據(jù)1實(shí)施例1-3所制得晶體的含水量均與之存在較大差異，因此“一水合甲磺酸鹽”屬于在證據(jù)1的基礎(chǔ)上新增加的。

其次，在晶體領(lǐng)域，溶劑合物（包括水合物）可以分為化學(xué)計(jì)量類(lèi)和非化學(xué)計(jì)量類(lèi)，對(duì)于非化學(xué)計(jì)量類(lèi)溶劑合物而言，溶劑“鑲嵌”在晶體結(jié)構(gòu)的空隙中，它們一般不參與結(jié)構(gòu)中分子網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，因而溶劑的含量甚至是存在與否都不會(huì)對(duì)晶胞結(jié)構(gòu)造成巨大影響，進(jìn)而晶胞整體保持基本不變（參見(jiàn)證據(jù)9[5]第93-96頁(yè)，第29頁(yè)）?？梢?jiàn)，如果水合物晶體是非化學(xué)計(jì)量類(lèi)，水分子一般不參與晶體結(jié)構(gòu)中分子網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，此時(shí)水含量變化對(duì)各晶胞參數(shù)值僅僅輕微變化甚至可能沒(méi)有變化，這反映在XRPD圖譜上衍射峰可能基本沒(méi)有變化而無(wú)法區(qū)分。因此，盡管對(duì)于化合物晶體而言XRPD圖譜通常具有指紋性，但是在水合物的場(chǎng)合，具有相同XRPD衍射峰的水合物晶體并不必然具有相同的含水量并屬于相同的水合物，即便本專(zhuān)利權(quán)利要求3限定了與證據(jù)1相同的XRPD衍射峰，仍然不能認(rèn)為二者必然屬于相同的水合物晶型。

再次，非化學(xué)計(jì)量類(lèi)水合物是本領(lǐng)域中常見(jiàn)現(xiàn)象，證據(jù)1權(quán)利要求3的含水量范圍與一水合物并非唯一對(duì)應(yīng)關(guān)系，本專(zhuān)利權(quán)利要求3將不明確的比例關(guān)系限定為明確的比例關(guān)系，不屬于從證據(jù)1記載的內(nèi)容中能夠得到的技術(shù)內(nèi)容。因此，權(quán)利要求3不能夠享受優(yōu)先權(quán)。

2）對(duì)于新穎性的問(wèn)題：依據(jù)吸濕性、熔點(diǎn)、溶解度、化學(xué)穩(wěn)定性等性質(zhì)區(qū)分同一物質(zhì)的不同晶型并不充分，需要結(jié)合其它表征手段進(jìn)行佐證才能確認(rèn)。

3）對(duì)于創(chuàng)造性的審查，權(quán)利要求1相比于證據(jù)6是否具備創(chuàng)造性的關(guān)鍵在于，本領(lǐng)域是否存在尋找具有較高晶型穩(wěn)定性的晶體以及本專(zhuān)利晶型穩(wěn)定性方面的優(yōu)點(diǎn)是否達(dá)到本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)料不到的程度。多晶型是有機(jī)藥物中的常見(jiàn)現(xiàn)象，例如證據(jù)9是一本關(guān)于晶型藥物的專(zhuān)著，公開(kāi)了固體化學(xué)藥物中存在多晶型現(xiàn)象，研究藥用優(yōu)勢(shì)藥物晶型，就是在多晶型藥物研究中選擇優(yōu)勢(shì)藥物晶型的過(guò)程。可見(jiàn)，在已知一種有機(jī)藥物存在晶體的情況下，出于保證藥品質(zhì)量的最基本要求考慮，研究制備有機(jī)藥物的多晶型，從中尋找符合藥物生產(chǎn)和使用需要的優(yōu)勢(shì)藥物晶型是本領(lǐng)域普遍存在的動(dòng)機(jī)，而且通過(guò)改變晶型溶劑、結(jié)晶溫度等條件以獲得不同晶型屬于本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段。在證據(jù)6已經(jīng)公開(kāi)了甲磺酸鹽的一種晶體的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)對(duì)其多晶型現(xiàn)象進(jìn)行研究，進(jìn)而對(duì)其結(jié)晶方法進(jìn)行常規(guī)改變，例如改變結(jié)晶溶劑并根據(jù)所得晶體的理化性能進(jìn)行常規(guī)選擇。因此獲得該化合物的更多的晶型是顯而易見(jiàn)地。證據(jù)6實(shí)施例4的晶體在室溫下和RH90%高濕條件下放置6個(gè)月均可轉(zhuǎn)化成所述A晶型及其性質(zhì)。本專(zhuān)利正是基于獲得優(yōu)勢(shì)藥物晶型的動(dòng)機(jī)而做出的，僅僅是對(duì)證據(jù)6中各種試驗(yàn)產(chǎn)生的晶體樣品進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)即可得到。通過(guò)上文分析可知，本專(zhuān)利所獲得的A晶型的技術(shù)效果并未超出本領(lǐng)域技術(shù)人員的預(yù)期。因此不具備創(chuàng)造性。

三、結(jié)語(yǔ)：

在對(duì)上述無(wú)效宣告案件進(jìn)行梳理分析，并且結(jié)合復(fù)審委的意見(jiàn)可知，具有相同XRPD衍射峰的水合物晶體并不必然具有相同的含水量并屬于相同的水合物，即便二者具有相同的XRPD衍射峰，仍然不能認(rèn)為二者必然屬于相同的水合物晶型。此外，對(duì)于藥物晶體的創(chuàng)造性，在已知一種有機(jī)藥物存在晶體的情況下，獲得該藥物的不同晶型是顯而易見(jiàn)地，該晶型能否具備創(chuàng)造性，關(guān)鍵在于其相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)是否取得預(yù)料不到的技術(shù)效果，如溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)予以佐證。

參考文獻(xiàn)：

[1]李恒，藥用化合物水合物審查標(biāo)準(zhǔn)的探討[J]，審查實(shí)踐與研究：2012：10；

[2]專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)第33126號(hào)無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定[S].2017；