骨化三醇聯(lián)合碳酸鑭對(duì)慢性腎臟病合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)透析患者的療效觀察

田 園, 陳 文

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科, 海南 ?？? 570102)

骨化三醇聯(lián)合碳酸鑭對(duì)慢性腎臟病合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)透析患者的療效觀察

田 園, 陳 文

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科, 海南 ?？? 570102)

骨化三醇; 碳酸鑭; 慢性腎臟病; 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn); 療效; 透析

本研究分析骨化三醇+碳酸鑭與單純骨化三醇在行透析治療的慢性腎臟病(CKD)患者中的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

分析2014年1月—2016年12月在本院接受MHD或CAPD治療的54例CKD患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn): 年齡20～80歲; 規(guī)律MHD或CAPD治療至少3個(gè)月, 4 h/次, 3次/周; 存在SHPT并發(fā)癥者; 全段甲狀旁腺激素(iPTH)超過(guò)300 pg/mL者; 鈣磷乘積(Ca×P)低于55 mg2/dL2者; 對(duì)藥物耐受且無(wú)過(guò)敏現(xiàn)象者; 透析治療前，原始Ca量低于2.75 mmol/L, 原始P量低于2.26 mmol/L者。排除標(biāo)準(zhǔn): 存在嚴(yán)重感染并發(fā)癥的患者; 腫瘤及心力衰竭患者; 有維生素D類(lèi)似物或非鈣磷結(jié)合劑治療史的患者; 存在影響甲狀旁腺激素(PTH)及Ca、P代謝疾患者; 存在嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥患者; 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(PHPT)者; 曾服用糖皮質(zhì)激素及影響肝臟代謝藥物的患者。隨機(jī)將入選者分成觀察組(骨化三醇+碳酸鑭)和對(duì)照組(骨化三醇)，每組27例。2組患者的一般資料見(jiàn)表1。

透析治療: 2組患者均接受MHD或CAPD治療, 3～4次/d, 4 h/次，采用國(guó)產(chǎn)德朗B-16P的透析器和含有1.5 mmol/L鈣的碳酸氫鹽透析液。

對(duì)照組服用上海羅氏制藥生產(chǎn)的骨化三醇膠丸(0.25 μg×10粒，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100056), 每天1次，每次口服2粒。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上服用由英國(guó)Hamol Limited公司生產(chǎn)的碳酸鑭咀嚼片(藥品名: 福斯利諾，規(guī)格為0.5 g×20片，注冊(cè)證號(hào)H20120051), 每天3次，每次以餐中嚼服的形式服用1片。2組患者均需維持低磷及低蛋白的飲食習(xí)慣, 3個(gè)月為總治療療程。在治療過(guò)程中，透析醫(yī)師需嚴(yán)格按照美國(guó)腎臟病與透析病人生存質(zhì)量指導(dǎo)指南(KDOQI指南)調(diào)整每例患者的重組人紅細(xì)胞生成素(rhE)和降壓藥的服用情況。

記錄受試者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、透析時(shí)間等一般資料信息。比較治療前后3個(gè)月的血清P、Ca、Ca×P及iPTH水平，采用雙位點(diǎn)免疫放射分析法(IRMA)檢測(cè)iPTH水平。

2 結(jié) 果

治療后，觀察組患者的血清P、Ca、Ca×P及iPTH水平均較治療前顯著改善，且改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療后對(duì)照組患者的血Ca水平顯著高于治療前(P<0.05), 但P、Ca×P及iPTH水平與治療前均無(wú)顯著差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

治療期間, 2組患者均未出現(xiàn)碳酸鑭及骨化三醇相關(guān)的如肝腎功能受損、頭暈頭痛、消化道癥狀及皮疹等不良反應(yīng)。治療后，觀察組出現(xiàn)惡心1例，對(duì)癥服藥2周后癥狀消失，高鈣血癥1例，骨化三醇用量適當(dāng)降低后癥狀消失; 對(duì)照組僅有1例高鈣血癥，適當(dāng)降低骨化三醇用量后癥狀消失。

3 討 論

表2 2組患者治療前后的血清P、Ca、Ca×P及iPTH水平比較

與治療前相比, *P<0.05; 與對(duì)照組相比, #P<0.05。

慢性腎臟病(CKD)發(fā)作時(shí)，腎臟1α羥化酶的作用會(huì)受損，同時(shí)活性維生素D受體含量顯著降低，致使1, 25二羥基維生素D3含量下降，從而引發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)[1-2]。高磷血癥可以降低1，25二羥基維生素D3形成量，降低血鈣(Ca)水平，從而對(duì)甲狀旁腺激素(PTH)的分泌產(chǎn)生間接影響和直接刺激作用，是SHPT產(chǎn)生的重要原因[3]。CKD患者早期, P含量仍處于正常范圍內(nèi)，但腎小球?yàn)V過(guò)率一旦為20～50 mL/min時(shí)，患者腎臟清掃磷(P)能力降低, P濃度就會(huì)開(kāi)始上升，從而引發(fā)高磷血癥; 體內(nèi)P含量過(guò)高會(huì)對(duì)活性維生素D的產(chǎn)生起一定的抑制作用，導(dǎo)致血鈣(Ca)水平降低，導(dǎo)致甲狀旁腺激素的合成與分泌量顯著上升[4]。大量研究[5-6]結(jié)果顯示, SHPT是維持性血液透析(MHD)及維持性非臥床腹膜透析(CAPD)患者的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，其大大增加了CKD患者發(fā)生心血管事件的概率及死亡風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者[7]發(fā)現(xiàn)，接受長(zhǎng)期透析治療的患者體內(nèi)全段甲狀旁腺激素(iPTH)超過(guò)600 pg/mL時(shí)，其自身死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。故有效降低行透析治療的CKD患者的的Ca、P代謝紊亂現(xiàn)象，緩解PTH代謝紊亂是SHPT患者治療的關(guān)鍵。

據(jù)報(bào)道[8-9], 骨化三醇口服后會(huì)被人體的小腸吸收，經(jīng)肝臟內(nèi)25-羥化酶的作用而轉(zhuǎn)化成1, 25二羥基維生素D3起作用, 1, 25二羥基維生素D3能顯著抑制iPTH的合成分泌量，提高iPTH對(duì)Ca的敏感度，有助于腸道對(duì)Ca的吸收，從而緩解低鈣血癥。本研究結(jié)果顯示, 2組患者治療后的血Ca水平均較治療前顯著提高(P<0.05), 此結(jié)果與上述報(bào)道結(jié)果一致。然而，單純使用骨化三醇還會(huì)引發(fā)高鈣血癥，故應(yīng)用骨化三醇前需嚴(yán)格把控P含量。KDOQI指南建議，行透析治療的患者每天的蛋白攝入量應(yīng)保持在1.2 g/kg, 但長(zhǎng)時(shí)間接受MHD或CAPD治療的大部分患者都會(huì)出現(xiàn)高磷血癥，雖然可以通過(guò)使透析時(shí)間延長(zhǎng)及使透析頻率增加的方式來(lái)提高對(duì)血P的清除能力，但是其成本一般較高，且各透析中心技術(shù)存在差異，導(dǎo)致透析清除血P受限。碳酸鑭屬于新型的磷酸鹽結(jié)合劑之一，其不含鈣、鋁，結(jié)合P能力極強(qiáng)，且大部分以膽汁的形式排出體內(nèi)，具有良好的安全性，對(duì)大腦、肝臟及骨骼均無(wú)害，其在降低P含量的同時(shí)不會(huì)過(guò)度抑制iPTH生成和增加Ca水平。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前2組患者的血清P、Ca、Ca×P及iPTH水平均無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療后，觀察組患者的血清P、Ca、Ca×P及iPTH水平均較治療前顯著改善，且改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05); 2組患者治療期間及治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)顯著差異(P>0.05)。提示骨化三醇+碳酸鑭在行透析治療的CKD患者合并SHPT患者中具有確切的治療效果，臨床價(jià)值明顯優(yōu)于單純骨化三醇治療，且安全性較好。

[1] Goto S, Komaba H, Fukagawa M, et al. Optimizing the cost-effectiveness of treatment for chronic kidney disease-mineral and bone disorder[J]. Kidney Int Suppl, 2013, 3(5): 457-461.

[2] Bezzaoucha S, Lafrance J P, Ouimet D, et al. Efficacy of calcitriol compared to alfacalcidol for the treatment of secondary hyperparathyroidism in peritoneal dialysis patients[J]. Int J Clin Pharmacol Ther, 2015, 53(10): 895-896.

[3] Kang B H, Hwang S Y, Kim J Y, et al. Predicting postoperative total calcium requirements after parathyroidectomy in secondary hyperparathyroidism[J]. Korean J Intern Med, 2015, 30(6): 856-864.

[4] de Francisco A L, Gillespie I A, Gioni I, et al. Anti-parathyroid treatment effectiveness and persistence in incident haemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism[J]. Nefrologia, 2016, 36(2): 164-175.

[5] Yamada S, Yoshida H, Taniguchi M, et al. Effectiveness of lanthanum carbonate treatment used in combination with other phosphate binders in peritoneal dialysis patients[J]. Intern Med, 2012, 51(16): 2097-2104.

[6] Kalaitzidis R G, Elisaf M S. Hyperphosphatemia and phosphate binders: effectiveness and safety[J]. Curr Med Res Opin, 2014, 30(1): 109-112.

[7] Hutchison AJ, Wilkie M. Use of magnesium as a drug in chronic kidney disease[J]. Clin Kidney J, 2012, 5(Suppl 1): i62-i70.

[8] Borrego U F J, Bravo S J A, Merino P M J, et al. Effect of paricalcitol on mineral bone metabolism in kidney transplant recipients with secondary hyperparathyroidism[J]. Nefrologia, 2015, 35(4): 363-373.

[9] Damasiewicz M J, Kerr P G, Polkinghorne K R. Vitamin D therapy in chronic kidney disease: back to the future[J]. Clin Nephrol, 2015, 84(2): 65-74.

R 459.5

A

1672-2353(2017)23-116-02

10.7619/jcmp.201723042

2017-06-28

海南省科技廳自然科學(xué)基金項(xiàng)目(ZDXM2015085)

陳文