硝苯地平控釋片聯(lián)合酚妥拉明對妊娠期高血壓孕婦的影響

田 婷, 李小丹

(江蘇省無錫市婦幼保健院, 江蘇 無錫, 214000)

硝苯地平控釋片聯(lián)合酚妥拉明對妊娠期高血壓孕婦的影響

田 婷, 李小丹

(江蘇省無錫市婦幼保健院, 江蘇 無錫, 214000)

硝苯地平; 酚妥拉明; 妊娠期高血壓; 療效; 不良妊娠結(jié)局

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是婦產(chǎn)科常見的妊娠期特發(fā)病[1], HDCP生理病理基礎(chǔ)是全身微小血管痙攣[2]。本研究對硝苯地平控釋片[3]和酚妥拉明[4]兩種藥物聯(lián)合治療HDCP的療效及對不良妊娠結(jié)局的影響進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

選取本院2015年11月—2017年2月收治的HDCP孕婦122例，納入標(biāo)準(zhǔn)見文獻(xiàn)[5], 排除標(biāo)準(zhǔn)見文獻(xiàn)[6]。采用隨機(jī)數(shù)字法將其分為對照組和研究組，每組61例。對照組孕婦年齡20～32歲，平均(27.59±6.86)歲; 初產(chǎn)婦39例，經(jīng)產(chǎn)婦22例; 孕周32～38周，平均(35.89±1.58)周; HDCP嚴(yán)重程度: 輕度22例，中度27例，重度12例。研究組孕婦年齡21～33歲，平均(28.13±6.21)歲; 初產(chǎn)婦37例，經(jīng)產(chǎn)婦24例; 孕周31～36周，平均(34.26±2.23)周; HDCP嚴(yán)重程度: 輕度20例，中度30例，重度11例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具可比性。

2組孕婦入院后均給予解痙、低流量吸氧等相關(guān)治療。對照組同時(shí)予以酚妥拉明(江蘇康寶制藥有限公司, H32020438, 5 mg) 15 mg+5%葡萄糖溶液250 mL靜脈滴注治療，滴速15 μg/min, 1次/d。研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用硝苯地平控釋片(上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司, H20000079, 30 mg)口服治療，劑量為30 mg, 1次/d, 2組孕婦治療療程均為7 d。治療過程中密切觀察孕婦血壓、尿量及膝反射，有異常立即處理。

觀察指標(biāo): ① 比較2組孕婦的臨床治愈率以及治療總有效率; ② 比較2組孕婦治療前后的舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)、24 h尿蛋白定量及血液黏稠度等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo); ③ 比較治療前后的血清CRP及Hcy水平; ④ 比較2組孕婦治療后的不良妊娠結(jié)局。

療效判定: ① 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版中關(guān)于HDCP的療效標(biāo)準(zhǔn)[7], 分為治愈、有效、無效。治療總有效率=(治愈+顯效+有效)×100.0%。② 采用水銀液壓計(jì)對兩組孕婦治療前及治療7 d后的肘關(guān)節(jié)處血壓進(jìn)行測量; 血液黏稠度采用由美國雅培制藥有限公司生產(chǎn)的全自動生化分析儀測定; 2組孕婦治療前及治療7 d后均于清晨排空膀胱尿液，開始計(jì)時(shí)，將24 h內(nèi)排出尿液收集并保存至容器內(nèi)，應(yīng)用磺基水酸法測定尿蛋白定量。③ 治療前及治療7 d后, 2組孕婦均于清晨空腹抽取靜脈血5 mL, 靜置后分離血清，于-50 ℃冰箱中保存?zhèn)錂z。采用免疫散射比濁法檢測2組孕婦血清CRP水平，檢測儀器為貝克曼庫爾特IMMAGE 800特定蛋白分析儀; 采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法(ELISA)檢測Hcy水平，試劑盒由長沙安迪生物科技有限公司生產(chǎn)，檢測儀器為濟(jì)南卓絕醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的全自動酶免分析儀。④ 對2組孕婦隨訪至分娩，觀察2組不良妊娠結(jié)局。

2 結(jié) 果

研究組中治愈38例，顯效13例，有效8例，無效2例，總有效率為96.72%; 對照組中治愈25例，顯效16例，有效7例，無效13例，總有效率為78.69%。研究組總有效率顯著高于對照組(P=0.01)。治療7 d后，研究組的DBP、SBP以及24 h尿蛋白定量均顯著低于對照組(P<0.05), 而2組孕婦的血液黏稠度無顯著差異(P>0.05)。見表1。治療7 d后，研究組的血清CRP及Hcy水平均顯著低于對照組(P<0.01)。見表2。研究組治療后的胎盤早剝、宮縮乏力、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫及新生兒窒息發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05), 而2組圍產(chǎn)兒死亡率比較無顯著差異(P>0.05)。見表3。

表1 2組孕婦治療前后的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表2 2組孕婦治療前后的血清CRP及Hcy水平比較

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表3 2組孕婦治療后的不良妊娠結(jié)局比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

3 討 論

HDCP是婦女妊娠期特有且多發(fā)的全身性疾病[8], 其主要臨床表現(xiàn)為血壓升高，同時(shí)伴有抽搐、昏迷、血管痙攣以及蛋白尿等癥狀，且該病病情發(fā)展迅速，如不及時(shí)治療，可導(dǎo)致腦水腫、腦出血及心腎衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，具有較高的致死率[9], 嚴(yán)重威脅母嬰生命健康。研究[10]發(fā)現(xiàn)，孕產(chǎn)婦于妊娠期間代謝機(jī)能旺盛，耗氧量明顯提高，導(dǎo)致機(jī)體氧代謝水平及形成的自由基增加。機(jī)體于正常生理情況下能夠自動清除自由基，使機(jī)體氧化與抗氧化水平保持穩(wěn)定，處于相對平衡狀態(tài)[11]。機(jī)體代謝功能異常時(shí)，可造成自由基清除能力下降，引起自由基水平升高，從而使得機(jī)體微小血管受損，血液黏稠度增加，引發(fā)全身小動脈痙攣，阻礙機(jī)體微循環(huán)，造成動脈壓水平升高，最終導(dǎo)致HDCP發(fā)生。Hcy是蛋氨酸代謝產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，臨床研究[12]證明，其可直接參與多種心腦血管疾病，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，阻礙谷胱甘肽分泌，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)毒性因子及氧自由基無法及時(shí)清除，進(jìn)而損傷血管，引發(fā)HDCP。CRP是炎性細(xì)胞刺激上皮細(xì)胞所產(chǎn)生的急性時(shí)相蛋白，研究[13]表明，其可通過上調(diào)黏附因子的表達(dá)，加速血管內(nèi)皮的活性氧簇生成，引發(fā)氧化應(yīng)激，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能缺損。

酚妥拉明是α受體阻斷劑類藥物[14], 其可通過特異性阻斷α受體，有效擴(kuò)張肺動脈及支氣管平滑肌，降低外周阻力，同時(shí)通過反射性促進(jìn)心肌收縮，加快血液輸出，減輕心臟負(fù)荷。此外，酚妥拉明還可擴(kuò)張腎動脈，改善腎血流量，進(jìn)而達(dá)到利尿、消腫的功效。Pan L等[15]研究單一給予酚妥拉明治療的56例HDCP孕產(chǎn)婦發(fā)現(xiàn)，采用常規(guī)劑量的酚妥拉明治療，降壓作用維持時(shí)間較短，而大劑量反復(fù)使用會導(dǎo)致孕產(chǎn)婦反射性心率升高，造成心肌耗氧量增加，引發(fā)心律不齊、不易預(yù)測的低血壓等不良反應(yīng)，對患者康復(fù)極為不利。研究[16]表明，對于單一給藥不易控制的高血壓患者，采用藥物聯(lián)合治療具有較好的依從性與安全性，其優(yōu)勢在于通過不同的作用機(jī)制來疊加降壓效果，同時(shí)預(yù)防對靶器官的損害，達(dá)到提高血壓達(dá)標(biāo)率、減少不良反應(yīng)的發(fā)生的功效。硝苯地平是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑類藥物，現(xiàn)代藥理學(xué)[17]證實(shí)，其可選擇性抑制Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞，阻斷心肌細(xì)胞興奮-收縮偶聯(lián)機(jī)制，同時(shí)激活Na+-K+-ATP酶[18], 有利于全身血管擴(kuò)張及松弛平滑肌，從而起到降低外周血管阻力和降低血壓的作用。

本研究結(jié)果證實(shí)兩種藥物聯(lián)合治療可實(shí)現(xiàn)療效協(xié)同效應(yīng)，共同降低HDCP患者血壓并改善不良妊娠結(jié)局，與目前報(bào)道基本一致[19]。研究發(fā)現(xiàn)，治療7 d后，研究組孕婦的血清CRP及Hcy水平均顯著低于對照組，提示聯(lián)合用藥可能對受損血管內(nèi)皮細(xì)胞具有修復(fù)作用，從而改善機(jī)體微循環(huán)，降低患者血壓。

[1] Park J B, Shin J H, Kim D S, et al. Safety of the Up-titration of Nifedipine GITS and Valsartan or Low-dose Combination in Uncontrolled Hypertension: the FOCUS Study[J]. Clinical Therapeutics, 2016, 38(4): 832-842.

[2] 王麗麗, 袁從英. 硝苯地平聯(lián)合黃芪注射液對妊娠期高血壓疾病患者同型半胱氨酸和胱抑素水平的影響[J]. 中國婦幼保健, 2016(18): 3698-3700.

[3] 曹興菊, 曹蓮, 付云. 硫酸鎂聯(lián)合硝苯地平對妊娠高血壓孕婦平均動脈壓及母嬰結(jié)局的影響[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2015, 19(23): 150-151.

[4] Wang Y, Yong-Hong M A, Yun L U. Effect of intervention of pre-pregnancy body mass index on pregnancy outcome of women with gestational impaired glucose tolerance[J]. Journal of Reproductive Medicine, 2016: 131-7.

[5] Darwish M, Bond M, Tracewell W, et al. Pharmacokinetics of Hydrocodone Extended-Release Tablets Formulated with Different Levels of Coating to Achieve Abuse Deterrence Compared with a Hydrocodone Immediate-Release/Acetaminophen Tablet in Healthy Subjects[J]. Clinical Drug Investigation, 2015, 35(1): 13-8.

[6] 趙麗杰, 繆玉梅, 呂愛遠(yuǎn), 等. 硝苯地平、酚妥拉明、硫酸鎂聯(lián)合治療妊娠期高血壓疾病療效分析[J]. 中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志, 2015(3): 375-377.

[7] Bath S C, Furmidgeowen V L, Redman C W, et al. Gestational changes in iodine status in a cohort study of pregnant women from the United Kingdom: season as an effect modifier[J]. American Journal of Clinical Nutrition, 2015, 101(6): 1180-1187.

[8] 王珊, 張燕. 硫酸鎂聯(lián)合硝苯地平治療妊娠期高血壓的療效及其對患者尿液蛋白質(zhì)的影響[J]. 海南醫(yī)學(xué), 2016, 27(13): 2096-2098.

[9] 陳偉, 張亞西, CHENWei, 等. 硝苯地平控釋片聯(lián)合阿托伐他汀治療高血壓合并冠心病及對超敏C反應(yīng)蛋白及血管內(nèi)皮功能的影響[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床, 2015(1): 40-42.

[10] Prados-Frutos J C, Rojo R, González-Serrano J, et al. Phentolamine mesylate to reverse oral soft-tissue local anesthesia, : A systematic review and meta-analysis[J]. Journal of the American Dental Association, 2015, 146(10): 751-759.

[11] 唐未坤, 王帆, 張欣偉. 硫酸鎂、酚妥拉明和硝苯地平聯(lián)合治療對妊娠期高血壓疾病患者血壓變化、妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)的影響[J]. 中國婦幼保健, 2015, 30(15): 2346-2348.

[12] Bozkurt L, G?bl C S, Pfligl L, et al. Pathophysiological characteristics and effects of obesity in women with early and late manifestation of gestational diabetes diagnosed by the International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups criteria[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(3): 1113-20.

[13] 石國素, 路運(yùn)華. 硝苯地平聯(lián)合酚妥拉明及硫酸鎂治療妊娠高血壓疾病的臨床療效[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2016, 22(2): 386-388.

[14] 牛玉偉, 劉荃, 王宏宇. 硫酸鎂聯(lián)合硝苯地平對妊娠期高血壓患者血流動力學(xué)和尿蛋白水平的影響[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2016, 22(23): 2873-2875.

[15] Pan L, Leng J, Liu G, et al. Pregnancy outcomes of Chinese women with gestational diabetes mellitus defined by the IADPSG′s but not by the 1999 WHO's criteria[J]. Clinical Endocrinology, 2015, 83(5): 684-693.

[16] 趙清. 硫酸鎂與硝苯地平聯(lián)合對中重度妊娠期高血壓疾病患者的有效性評價(jià)[J]. 中國婦幼保健, 2016, 31(5): 1084-1085.

[17] 周智慧. 硝苯地平聯(lián)合酚妥拉明、丹參注射液對妊娠高血壓綜合征患者血壓及并發(fā)癥的影響[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2015, 19(11): 140-141.

[18] Garg A X, Nevis I F, Mcarthur E, et al. Gestational Hypertension and Preeclampsia in Living Kidney Donors[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(15): 1468-70.

[19] Hua X, Zhang J, Guo Y, et al. Effect of folic acid supplementation during pregnancy on gestational hypertension/preeclampsia: A systematic review and meta-analysis[J]. Hypertension in Pregnancy, 2016, 35(4): 447-453.

R 714.24

A

1672-2353(2017)23-101-02

10.7619/jcmp.201723035

2017-06-22

李小丹