依托孕烯皮下埋植劑治療子宮腺肌病的療效及安全性觀察

華 樺， 曹曦霞， 朱 慧

(江蘇省南京市婦幼保健院生殖健康科， 江蘇 南京 210004)

依托孕烯皮下埋植劑治療子宮腺肌病的療效及安全性觀察

華 樺， 曹曦霞， 朱 慧

(江蘇省南京市婦幼保健院生殖健康科， 江蘇 南京210004)

目的評價依托孕烯皮下埋植劑治療子宮腺肌病的安全性及臨床療效。方法選擇2015年1月至2017年1月就診的子宮腺肌病(Adenomyoiss，AM)患者30例作為研究對象，均采取依托孕烯皮下埋植劑進行治療，術后進行隨訪，分析其避孕效果，痛經(jīng)緩解程度，治療月經(jīng)過多的療效和不良反應。結果患者避孕率高達100%。30例子宮腺肌病患者皮下埋植前均不同程度的痛經(jīng)癥狀，埋植后3個月，患者痛經(jīng)程度緩解或消失(P<0.05)。12例有經(jīng)量增多、經(jīng)期延長患者治療1個月、3個月、6個月、12個月后子宮內膜厚度與治療前對比均變薄(P<0.05)，子宮體積治療1個月、3個月后較治療前變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療6個月、12個月均較治療前縮小(P<0.05)。隨訪期間主要的不良反應為出血模式的改變。結論依托孕烯皮下埋植劑治療子宮腺肌病能夠有效緩解患者的痛經(jīng)程度，還可以治療月經(jīng)過多，安全可靠，可在臨床上推廣應用。

依托孕烯； 子宮腺肌??； 避孕效果； 安全性； 臨床療效

子宮腺肌病屬于婦科中較為常見的疾病，近幾年來，其發(fā)病率顯著上升且發(fā)病年齡越來越低，呈年輕化趨勢[1]。該婦科疾病缺乏理想的保守治療方法，治療以切除手術為主，然而考慮到育齡期患者切除子宮不單單失去生育能力、打破內分泌動態(tài)平衡而且在心理上產(chǎn)生消極精神癥狀，降低了生活質量[2]。相關文獻報道藥物治療較少，安全性低。依托孕烯單根皮下埋植劑是孕激素避孕方式之一，還具有非避孕益處[3]。為了更好地為子宮腺肌病患者提供良好的生殖保健服務，本研究隨訪了依托孕烯皮下埋植劑治療子宮腺肌病的30例，觀察其安全性，避孕和治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2015年1月至2017年1月在我院就診的子宮腺肌病患者30例為研究對象，病例納入標準：①經(jīng)腹腔鏡病理確診或臨床癥狀結合婦科超聲波檢查確診；②已生育健康孩子；③有正常性生活；④治療前經(jīng)宮腔診刮、宮頸刮片病理學常規(guī)檢查，不存在子宮內膜病變；⑤患者知情同意。排除標準：①存在依托孕烯皮下埋植劑禁忌癥；②有其他內分泌、免疫、代謝性疾病；③子宮來源性癌前病變或惡性腫瘤患者。30例患者年齡25～48歲，平均(35.68±4.52)歲；妊娠次數(shù)平均(1.8±0.4)次。

1.2方法:受試者均采用依托孕烯單根埋植劑依伴儂(長40mm，直徑2mm，每支依托孕烯含68mg，由荷蘭歐加農(nóng)公司提供)。皮下埋植時間為月經(jīng)期1～5d，早孕人工流產(chǎn)術后、不完全自然流產(chǎn)的清宮術或藥物流產(chǎn)不全后即可埋植。分別在術后第5天，第1，3，6，12個月進行隨訪，測量子宮內膜厚度、子宮體積，評價和記錄患者的避孕效果，痛經(jīng)緩解程度，治療月經(jīng)過多的療效和不良反應。

1.3療效評定標準:痛經(jīng)情況：選擇視覺模擬評分法(VAS評分)，輕度疼痛：1～3分，一般不用特殊處理；中度疼痛：4～6分;重度疼痛：7～10分。針對中度和重度痛經(jīng)患者可給予非甾體類藥物或哌替啶等止痛治療。置入3個月后評估，由輕度痛經(jīng)轉為無痛，或由中、重度痛經(jīng)者轉為輕度痛經(jīng)或無痛經(jīng)者提示痛經(jīng)程度得到緩解?？偩徑饴?(痛經(jīng)消失例數(shù)+痛經(jīng)明顯緩解例數(shù))/該疼痛程度總例數(shù)×100%。出血模式的評價：記錄放置依伴儂天數(shù)以及出血時間，求出月平均出血天數(shù)，判斷是否異常出血或閉經(jīng)。月經(jīng)稀發(fā)：90d內出血少于2次；月經(jīng)頻發(fā)：90d內出血多于4次;出血時間延長：有1次出血時間超過10d。月經(jīng)經(jīng)量改變：經(jīng)量減少即術后經(jīng)量比術前減少≥50%；經(jīng)量增加即術后經(jīng)量比術前增加≥50%；經(jīng)量不變指術前后經(jīng)量變化處于以上兩者間。

2 結 果

2.1依伴儂應用于避孕的效果:所有受試者均順利完成依托孕烯皮下埋植劑治療，隨訪期間，沒有一例患者妊娠發(fā)生，避孕率高達100%。其中有3例在植入后1年內提前取出藥棒，是由于閉經(jīng)、陰道不規(guī)則流血及乳房脹痛等原因。

2.2依伴儂治療痛經(jīng)的療效:如表1所示，30例子宮腺肌病患者皮下埋植前均不同程度的痛經(jīng)癥狀，依據(jù)患者疼痛嚴重程度分為輕度疼痛組15例，中度疼痛組6例，重度疼痛組9例。皮下埋植3個月后，27例(90%)患者痛經(jīng)程度明顯緩解或消失。輕度疼痛組總緩解率100%，高于中度疼痛組(83.33%)和重度疼痛組(77.78%)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而中度疼痛組與重度疼痛組總緩解率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 痛經(jīng)緩解情況n(%)

2.3依伴儂治療月經(jīng)過多的療效:30例受試者中，12例有經(jīng)量增多、經(jīng)期延長癥狀。12例于埋植依伴儂前子宮體積為(162.28±66.74)cm3，3個月后經(jīng)彩超顯示患者較前縮小，為(136.68±26.78)cm3，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。12例于埋植依伴儂前子宮內膜厚度為(0.83±0.21)cm，治療后3個月變薄，為(0.42±0.11)cm，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表2。5例埋植依伴儂后的第1個月經(jīng)周期月經(jīng)量逐漸減少，之后一般表現(xiàn)為陰道不規(guī)則或點滴出血。

2.4出血模式的改變及其他不良反應:隨訪期間主要的不良反應為出血模式的改變，其中不規(guī)則陰道流血9例，均出現(xiàn)在埋植依伴儂3個月內，大部分逐漸恢復正常，4例給予止血藥物和雌激素后癥狀逐漸消失。閉經(jīng)1例，取出依伴儂后月經(jīng)恢復正常。月經(jīng)稀發(fā)4例，月經(jīng)頻發(fā)6例，經(jīng)量減少11例，經(jīng)量增加2例，詳見表3。其他常見的不良反應包括體質量增加5例(16.67%)，激素相關不良反應(如惡心嘔吐、失眠、痤瘡、乳房脹痛、情緒亢奮或抑郁)10例(33.33%)。

表2 患者治療前、后觀察指數(shù)的變化

注：^與治療前比較，*P<0.05

表3 出血模式的改變

3 討 論

單根皮下埋植劑依伴儂的作用機制主要是依托孕烯抑制黃體生成激素(LH)的釋放，缺乏LH峰進一步抑制排卵，其次是依托孕烯能夠提高宮頸黏液的黏稠度，阻礙精子穿透，還能夠使得子宮內膜變薄，從而起到輔助避孕作用[4]。依伴儂作為高效、長效避孕劑，相關研究報道其避孕效果達99%以上。本研究入選的受試者順利完成手術后無一例受孕，有效率高達100%。相關文獻報道，個別育齡婦女在使用單根皮下埋植避孕劑的第1年雖然檢測到排卵，但無一例使用者出現(xiàn)意外懷孕，提示其除抑制排卵外還有其他避孕機制。在美國2012長效避孕方法使用指南中顯示，相比于其他高效避孕方法的意外妊娠率，第一年意外妊娠率曼月樂為0.2%、口服避孕藥9%，單根皮下埋植避孕劑僅為<0．05%，而且其續(xù)用率高于其他避孕方法[5,6]。

在臨床應用過程中，發(fā)現(xiàn)依伴儂還可以應用于子宮腺肌病患者，在避孕的同時不僅可改善痛經(jīng)癥狀，還可以緩解經(jīng)量增多、經(jīng)期延長癥狀[7]。國內學者以25例子宮腺肌癥合并痛經(jīng)的患者作為研究對象，埋植依伴儂后有91.67%的患者痛經(jīng)癥狀消失或明顯減輕，而且還能夠治療月經(jīng)過多，3例單純性月經(jīng)過多的子宮腺肌癥患者埋植后反映經(jīng)量減少50%以上，避免手術創(chuàng)傷，保障婦女健康。周建政等人[8]觀察了皮下埋置依伴儂患者25例治療子宮腺肌病的效果，避孕率高達100%，皮下埋置依伴儂后患者痛經(jīng)程度明顯減輕，治療后的第1個月經(jīng)周期痛經(jīng)癥狀消失的比例為12%，3個月后痛經(jīng)癥狀幾乎或完全消失的比例為72%，最終總有效率達84%以上。國外文獻報道，有痛經(jīng)史者，在皮下埋置依托孕烯后，85%以上的患者痛經(jīng)減弱或消失[9]。其主要機制可能與依托孕烯借助對子宮內膜孕激素受體的調節(jié)間接抑制內膜生長，以至于減少或避免陰道出血量。而且出血量的減少又可以使血中前列腺素和血管加壓素的產(chǎn)生減少，進而使痛經(jīng)得以緩解[10]。本研究結果顯示，子宮體積縮小以及子宮內膜增厚的效果明顯，而且12例有經(jīng)量增多、經(jīng)期延長癥狀，5例埋植依伴儂后的第1個月經(jīng)周期月經(jīng)量逐漸減少，之后一般表現(xiàn)為陰道不規(guī)則或點滴出血。作為孕激素避孕方式之一，陰道不規(guī)則出血及點滴出血是使用后最為普遍的副作用，也是提前終止使用的主要原因[11]。皮下埋植后出血模式的改變雖然對患者的健康并無不良影響，但是對使用者產(chǎn)生不良情緒，在使用時以咨詢?yōu)橹?，并輔之以藥物應用。現(xiàn)階段對不規(guī)則陰道出血的短期治療方法應該給予相關重視，在放置依伴儂后需要注意對其不良反應進行監(jiān)測，防止和減少不良事件發(fā)生[12]。

皮下埋植劑依托孕烯作為單純孕激素避孕方法，借助影響體內激素水平從而發(fā)揮作用，因此具有孕激素避孕共有的副作用[13]。依伴儂使用者的最常見的不良反應也是影響續(xù)用率的原因是月經(jīng)模式改變,表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血、月經(jīng)頻發(fā)、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、出血期延長等[14].一項11個臨床試驗數(shù)據(jù)分析顯示，依伴儂使用者月經(jīng)稀發(fā)33.6%，月經(jīng)頻發(fā)6.7%，閉經(jīng)發(fā)生率22.2%，經(jīng)期延長17.7%，不良的出血模式大部分會得到改善。本研究中，不規(guī)則陰道流血9例(30%)，均出現(xiàn)在埋植依伴儂3個月內，均可耐受，大部分逐漸恢復正常，4例給予止血藥物和雌激素后癥狀逐漸消失。閉經(jīng)1例(3.33%)，取出依伴儂后月經(jīng)恢復正常。月經(jīng)稀發(fā)4例(13.33%)，月經(jīng)頻發(fā)6例(20.0%)，經(jīng)量減少11例(36.67%)，經(jīng)量增加2例(6.67%)。其他常見的不良反應包括體質量增加5例(16.67%)，激素相關不良反應(如惡心嘔吐、失眠、痤瘡、乳房脹痛、情緒亢奮或抑郁)10例(33.33%)。一直以來，醫(yī)學界對使用依伴儂者的安全性尤為注重，相關學者報道依伴儂的適用人群廣泛，除了產(chǎn)后/流產(chǎn)后未恢復月經(jīng)、哺乳期婦女，未生育、貧血、子宮腺肌病、高血壓、糖尿病等均適用，而且哺乳期應用依伴儂避孕對母嬰的健康沒有消極影響[15]。

綜上所述，依托孕烯皮下埋植劑不僅能夠提供高效、長效、安全的避孕效果，還具有非避孕益處，為子宮腺肌病患者提供了安全、有效的治療方法。依托孕烯皮下埋植劑治療過程中放置簡便，所帶來的創(chuàng)傷小，平均費用較低，患者易于接受。針對暫且不需要妊娠的子宮腺肌病的患者是可靠的生殖保健服務和治療方法，替代子宮切除或藥物治療，有良好的應用前景，值得臨床推廣使用?？紤]到研究中納入病例數(shù)量少，隨訪時間短，依托孕烯皮下埋植劑的遠期療效還有待進一步深入探討。

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TheSafetyandClinicalEfficacyofEtonogestrel-releasingImplantintheTreatmentofAdenomy

HUAHua,CAOXixia,ZHUHui

(TheNanjingMaternityandChildCareCenter,JiangsuNanjing210004,China)

Objective: To evaluate the efficacy and safety of a etonogestrel-releasing implant in treatment of adenomyosis.Methods30 cases of adenomyosis patients admitted in our hospital from January 2015 to January 2017 were selected as the research object, adopt treatment etonogestrel implants, respectively, on the fifth day after operation, first, 3, 6, and 12 months postoperatively. The analysis of the contraceptive effect, relieve dysmenorrhea degree, after months of treatment and the curative effect of adverse reactions the degree of dysmenorrhea; using visual analog scale (VAS) assessment.ResultsThe contraceptive rate is as high as 100%.30 cases of adenomyosis patients had different degrees of dysmenorrhea before subcutaneous implantation, and the degree of dysmenorrhea was relieved or disappeared 3 months after implantation (P<0.05). There were 12 cases of menorrhagia, menostaxis patients treated for 1 months, 3 months, 6 months, 12 months after the endometrial thickness compared with before treatment were significantly thinner (P<0.05)，the volume of uterus treated for 1 months and 3 months later was not different from that before treatment(P>0.05; treatment for 6 months and 12 months was significantly lower than before treatment(P<0.05). The major adverse effect during the follow-up period was a change in bleeding patterns.ConclusionThe treatment of adenomyosis with subcutaneous implants can effectively relieve dysmenorrhea, and can treat menorrhagia. It is safe and reliable and can be popularized in clinical practice.

Adenomyosis; Adenomyosis; Contraceptive efficacy; Safety; Clinical efficacy

1006-6233(2017)12-1991-04

江蘇省衛(wèi)生科技攻關項目，(編號10563)

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.12.016