疏肝健脾方聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎肝纖維化57例

張亞兵 張瑩雯 彭艷芳 葉太生 吳朝妍 柯浩亮

武漢大學(xué)中南醫(yī)院中醫(yī)科 （湖北武漢，430071）

·經(jīng)驗交流·

疏肝健脾方聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎肝纖維化57例

張亞兵 張瑩雯Δ彭艷芳 葉太生 吳朝妍 柯浩亮

武漢大學(xué)中南醫(yī)院中醫(yī)科 （湖北武漢，430071）

目的：探討疏肝健脾方聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效。方法：將肝郁脾虛型慢性乙型肝炎肝纖維化患者120例隨機(jī)分為兩組，對照組60例，采用恩替卡韋口服，每次0．5 mg，1次／d；觀察組60例，患者在對照組治療基礎(chǔ)上加服疏肝健脾方，每次200ml，2次／d，兩組均以4周為一療程，共服藥6個療程。觀察兩組患者治療前后肝區(qū)痛、乏力、厭食、腹脹等臨床癥狀、HBV DNA、肝功能、血清肝纖維化及腹部彩超影像學(xué)等指標(biāo)變化。結(jié)果：觀察組患者肝區(qū)痛、乏力、厭食、腹脹等臨床癥狀積分較對照組改善更明顯（P＜0．05）；觀察組患者臨床療效總有效率顯著高于對照組（89．5%vs 61．0%，P＜0．05）；觀察組患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率與對照組相比無顯著差異（91．2%vs 89．8%，P＞0．05）；觀察組患者肝功能改善程度優(yōu)于對照組（P＜0．05）；觀察組患者血清肝纖維化指標(biāo)降低程度均較對照組明顯（P＜0．05）；觀察組患者門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑及脾臟厚度縮小程度均較對照組明顯（P＜0．05）。結(jié)論：疏肝健脾方聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎肝纖維化具有較好的臨床效果，值得臨床進(jìn)一步研究應(yīng)用。

慢性乙型肝炎；肝纖維化；疏肝健脾方；恩替卡韋；臨床觀察

我國是慢性乙型肝炎的高發(fā)區(qū)域，肝纖維化是慢性乙型肝炎演變?yōu)楦斡不透伟┑闹匾A段，恩替卡韋作為一線抗乙型肝炎病毒藥物，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床并取得了顯著療效，但慢性乙型肝炎患者已經(jīng)形成的肝纖維化較難有效逆轉(zhuǎn)，如何阻止和逆轉(zhuǎn)肝纖維化一直是眾多學(xué)者多年來研究的熱點［1，2］。我科自2013年3月至2017年3月以來，在恩替卡韋常規(guī)抗病毒基礎(chǔ)上應(yīng)用疏肝健脾方治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎肝纖維化患者57例，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 120例患者均為2013年3月—2017年3月，武漢大學(xué)中南醫(yī)院中醫(yī)科門診患者，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表，依據(jù)患者就診時間，隨機(jī)分為觀察組患者60例和對照組患者60例。觀察組中，男42例，女18例，平均年齡（42．56±16．38）歲，平均病程（36．87±22．98）月；對照組中，男43例，女 17例，平均年齡（43．55±18．02）歲，平均病程（35．94±23．38）月。兩組患者在性別、年齡，病程等方面相比無顯著性差異（P＞0．05），具有可比性。整個治療觀察期間，觀察組有2例患者難以堅持長期口服中草藥治療中途退出，另有1例患者因工作調(diào)動，共3例退出治療脫落；對照組1例因服用恩替卡韋期間上腹不適，退出治療脫落，不納入統(tǒng)計。

1．2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1．2．1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華肝臟病學(xué)會推薦的《肝纖維化診斷及療效評估共識》［3］。入選標(biāo)準(zhǔn)：①慢性乙型肝炎病史6個月以上，血清 HBsAg和 HBeAg陽性，HBV DNA＞5×102copies／mL；②ALT在2～10倍正常參考值之間；③透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、III型前膠原氨基端肽（PIIINP）、IV型膠原（IV-C）4項肝纖維化指標(biāo)中至少2項異常。

1．2．2 中醫(yī)肝郁脾虛證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會推薦的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》［4］中醫(yī)辨證為肝郁脾虛型肝纖維化。肝郁脾虛證癥狀：脅肋脹滿疼痛，胸悶善太息，精神抑郁或性情急躁，納食減少，脘腹痞悶，神疲乏力，面色萎黃，大便不實或溏瀉。舌質(zhì)淡有齒痕，苔白，脈沉弦。

1．3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡在18～60歲之間者，具有隨訪條件者；②符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合中醫(yī)肝郁脾虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)；④患者同意并簽署知情同意書。

1．4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他非病毒性肝病，如自身免疫性肝病、藥物性肝病、酒精或脂肪性肝病等；②入組前3個月內(nèi)接受過干擾素、護(hù)肝降酶類、核苷（酸）類及免疫調(diào)節(jié)劑等藥物治療；③心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾患者；④妊娠和哺乳期的患者。

1．5 治療方法 兩組患者均進(jìn)行飲食及生活干預(yù)，飲食宜清淡，忌酒、辛辣、肥膩之品、咖啡、濃茶、巧克力、高脂食物等，避免熬夜，盡量保持心情舒暢。對照組：采用恩替卡韋（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080798）口服，每次 0．5 mg，1次／d；觀察組：加服疏肝健脾方，疏肝健脾方藥物組成：黃芪、生牡蠣、鱉甲各30 g，柴胡、法半夏、陳皮各12 g，白芍、白術(shù)、浙貝母、茯苓各15 g，莪術(shù)、川芎各10 g，炙甘草、三七各6 g，由本院全自動中藥煎藥機(jī)統(tǒng)一煎藥，嚴(yán)格按全自動中藥煎藥機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行，服用方法：每日1劑，水煎至400 mL，分早晚兩次，餐后1小時后溫服；兩組患者共治療6個療程，以4周為1療程。

1．6 觀察指標(biāo) 觀察患者肝區(qū)痛、乏力、厭食、腹脹等中醫(yī)臨床癥狀；用全自動生化分析儀檢測肝功能4項：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（Alb）；用放射免疫法檢測肝纖維4項：透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、III型前膠原氨基端肽（PIIINP）、IV型膠原（IV－C）；腹部彩色多普勒超聲診斷儀檢測門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑及脾臟厚度。同時觀察兩組患者服藥前后血、尿、糞便常規(guī)、血糖、腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)，并記錄患者的不良反應(yīng)。

1．7 臨床癥狀積分及療效評定 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［5］，治療前后均對兩組患者肝區(qū)痛、乏力、厭食及腹脹4個臨床癥狀積分進(jìn)行評分，按癥狀輕重分為5級：0級（無癥狀，計0分），I級（偶爾出現(xiàn)癥狀，但無明顯不適，計1分），II級（有癥狀但不頻繁，患者有不適感，計2分），III級（癥狀頻繁，有明顯不適，計3分），IV級（癥狀嚴(yán)重，明顯不適，計4分）。臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照《肝纖維化診斷及療效評估共識》［3］和《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》［6］制定如下，①顯效：臨床癥狀和陽性體征顯著改善或消失，血清肝纖維化指標(biāo)≥2項較治療前下降≥50%或恢復(fù)正常，肝功能基本正常；②有效：臨床癥狀和陽性體征改善，血清肝纖維化指標(biāo) ≥2項較治療前下降≥25%但＜50%，肝功能改善。③無效：臨床癥狀和陽性體征無明顯變化甚至加重，血清肝纖維化指標(biāo)和肝功能無明顯變化?？傆行?＝（顯效 ＋有效）／總病例 ×100%。

1．8 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS19．0統(tǒng)計軟件處理，以±s表示計量資料，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組患者治療前后臨床癥狀積分情況 見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較 （±s，分）

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較 （±s，分）

與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組治療后比較，△P＜0．05

組別 肝區(qū)痛 乏力 厭食 腹脹觀察組（n＝57）治療前3．2±0．7 2．9±0．5 2．5±0．8 2．3±0．6治療后 1．1±0．2*△0．9±0．2*△1．0±0．4*△0．9±0．3*△對照組（n＝59）治療前 3．3±0．8 2．8±0．7 2．4±0．9 2．4±0．7治療后 1．8±0．3*1．7±0．4*1．5±0．3*1．4±0．5*

2．2 兩組患者治療后臨床療效及HBV DNA陰轉(zhuǎn)率情況 見表2。

表2 兩組患者治療后臨床療效及HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較 ［n（%）］

2．3 兩組患者治療前后肝功能檢測結(jié)果情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能結(jié)果比較 （±s）

表3 兩組患者治療前后肝功能結(jié)果比較 （±s）

與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組治療后比較，△P＜0．05

組別 ALT（U／L）AST（U／L）TBil（umol／L）Alb（g／L）觀察組（n＝57）治療前210．7±71．2 189．4±45．6 92．3±16．8 32．5±4．1治療后 43．4±12．4*△38．9±16．6*△25．6±8．8*△ 42．4±4．5*△對照組（n＝59）治療前 205．2±69．8 193．6±52．8 89．9±15．4 33．2±3．9治療后 62．7±15．6*65．1±18．4*33．3±9．5*36．3±4．0*

2．4 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)檢測結(jié)果情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)檢測結(jié)果比較 （±s）

表4 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)檢測結(jié)果比較 （±s）

與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組治療后比較，△P＜0．05

組別 HA（ng／ml）LN（ng／ml）PIIINP（ng／ml）IV-C（ng／ml ）觀察組（n＝57）治療前 223．4±58．5 183．7±26．9 162．5±37．9 145．6±24．5治療后 123．8±31．4*△ 89．9±15．8*△ 105．1±19．7*△ 81．7±14．8*△對照組（n＝59）治療前 219．8±56．7 179．5±24．4 159．8±35．8 148．1±25．6治療后 155．5±45．2*119．5±18．8*125．5±22．2*118．3±20．3*

2．5 兩組患者治療前后腹部彩超結(jié)果情況 見表5。

表5 兩組患者治療前后腹部彩超結(jié)果比較 （±s）

表5 兩組患者治療前后腹部彩超結(jié)果比較 （±s）

與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組治療后比較，△P＜0．05

組別 門靜脈內(nèi)徑（mm）脾靜脈內(nèi)徑（mm）脾臟厚度（mm）觀察組（n＝57）治療前 14．2±1．4 13．1±2．2 47．7±8．2治療后 10．2±1．1*△ 8．8±1．4*△ 36．2±6．3*△對照組（n＝59）治療前 13．8±1．3 12．9±2．1 46．9±8．5治療后 12．5±1．2* 10．7±1．8* 42．5±7．4*

2．6 不良反應(yīng) 對照組1例患者服用恩替卡韋期間上腹不適，停藥后予以鋁碳酸鎂片口服處理后緩解；兩組患者治療前后血、尿、糞便常規(guī)、腎功能和心電圖檢查均無異常表現(xiàn)。

3 討論

肝纖維化見于多種慢性肝臟疾病過程中，是多種損傷因素長期慢性刺激下，肝星狀細(xì)胞活化，肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分過度增生與異常沉積，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常的病理變化；結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為肝竇毛細(xì)血管化與肝小葉內(nèi)以及匯管區(qū)纖維化；功能上表現(xiàn)為肝功能損害、門靜脈高壓等；臨床常有肝區(qū)痛、乏力、厭食及腹脹等癥狀［4］。在我國肝纖維化最主要的病因仍以慢性乙型肝炎為主，HBV的持續(xù)復(fù)制以及由此引發(fā)的免疫反應(yīng)是導(dǎo)致肝細(xì)胞炎性壞死和肝纖維化進(jìn)展的重要因素。慢性乙型肝炎肝纖維化是慢性乙型肝炎的重要病理過程，也是向肝硬化、肝癌等進(jìn)一步發(fā)展惡化的重要階段，嚴(yán)重影響患者健康與生命［1］，因此阻斷或者逆轉(zhuǎn)肝纖維化是防治慢性乙型肝炎進(jìn)一步變化的關(guān)鍵問題。

抗肝纖維化治療包括病因治療、抗肝臟炎癥，以及抑制膠原纖維形成和促進(jìn)膠原降解等綜合治療，雖然肝纖維化的病理生理機(jī)制等研究取得長足進(jìn)展，但迄今依然沒有FDA批準(zhǔn)的抗肝纖維化生物或化學(xué)藥物供臨床應(yīng)用［2］。病因治療是抗肝纖維化的首要環(huán)節(jié)，有效地抑制病毒復(fù)制，祛除病因是治療慢性乙型肝炎肝纖維化的基本原則。恩替卡韋具有強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制，控制肝細(xì)胞炎癥壞死的作用，耐藥率極低，為一線抗HBV藥物［7，8］，我們對照組的研究結(jié)果顯示：單用恩替卡韋治療 6個月后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率達(dá)到89．8%，同時患者肝功能得到明顯改善，肝纖維化指標(biāo)均有明顯下降，說明抗病毒治療是治療乙肝肝纖維化的基礎(chǔ)。但目前研究表明有效抗乙型肝炎病毒并不能逆轉(zhuǎn)所有患者的肝纖維化狀態(tài)，對于治療前纖維化明顯的慢性乙型肝炎患者，即使延長核苷類藥物使用到5～10年，依然有1／3的患者肝纖維化無明顯改善［9～11］，因此如何阻止和逆轉(zhuǎn)肝纖維化依然是肝病工作者臨床急需亟待研究解決的問題。近年來，中醫(yī)藥已成為防治肝纖維化研究的熱點，目前已廣泛開展肝纖維化的實驗研究及臨床研究，中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎肝纖維化已顯現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，其不僅能夠改善慢性乙型肝炎患者臨床癥狀及肝功能，提高患者生存質(zhì)量，而且還可抑制肝臟炎癥反應(yīng)及肝纖維組織增生，促使肝纖維化的逆轉(zhuǎn)［2，12］。

中醫(yī)學(xué)并沒有肝纖維化這個病名，根據(jù)其臨床癥狀，可歸為中醫(yī)的“脅痛”、“積聚”、“癥積”等范疇。目前，中醫(yī)學(xué)界對肝纖維化病機(jī)的認(rèn)識已逐漸趨向一致，綜合有關(guān)臨床報道及名老中醫(yī)的觀點，肝纖維化病位在肝，與脾、胃、腎等密切相關(guān)，濕、熱、痰、瘀、郁、毒為主要病理因素，其基本證候病機(jī)為正虛血瘀，正虛主要表現(xiàn)為氣陰兩虛；血瘀則主要表現(xiàn)為瘀血阻絡(luò)，基本治法為益氣養(yǎng)陰、活血化瘀，但在肝纖維化病變的不同階段、不同患者，可表現(xiàn)為不同的證候類型，常見有肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛等主要證型［4，12］。辨證論治為治療慢性乙型肝炎肝纖維化提供了新的研究方向，我們體會到臨床慢性乙型肝炎肝纖維化肝郁脾虛證較為多見，而氣滯、痰凝、血瘀為慢性乙型肝炎肝纖維化關(guān)鍵的病理因素，故而我們在治療上多從疏肝理氣、健脾化痰，活血散結(jié)著手，從而調(diào)整機(jī)體的臟腑功能。我們以單用恩替卡韋作為對照，觀察疏肝健脾方聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床效果。疏肝健脾方藥物組成有：柴胡，白芍，川芎，黃芪，法半夏，白術(shù)，陳皮，茯苓，生牡蠣，浙貝母，鱉甲，三七，莪術(shù)，炙甘草。其中柴胡疏肝解郁，《藥品化義》：“柴胡，性輕清，主升散，味微苦，主疏肝”，黃芪甘溫，善入脾胃，健脾補(bǔ)氣，為補(bǔ)中益氣要藥；《本草正義》：“補(bǔ)益中土，溫養(yǎng)睥胃，凡中氣不振，脾土虛弱，清氣下陷者最宜”，兩者合用疏肝健脾共為君藥。白芍養(yǎng)血柔肝，《滇南本草》：“調(diào)養(yǎng)心肝脾經(jīng)血，舒經(jīng)降氣，止肝氣疼痛”；川芎行氣活血，《本草正》：“川芎，其性善散，又走肝經(jīng)，氣中之血藥也”；三七具有散瘀止血，消腫定痛之功效；莪術(shù)行氣止痛，消食化積；白術(shù)健脾益氣，燥濕利水，《藥類法象》：“除溫益燥，和中益氣”；陳皮理氣健脾，燥濕化痰，《日用本草》：“能散能瀉，能溫能補(bǔ)，能消膈氣，化痰涎，和脾止嗽”；半夏燥濕化痰，消痞散結(jié)；茯苓健脾和胃，滲濕利水，《用藥心法》：“茯苓，淡能利竅，甘以助陽，除濕之圣藥也”，以上諸藥祛濕化痰，理氣活血共為臣藥；生牡蠣軟堅散結(jié)，《本草綱目》：“化痰軟堅……消疝瘕積塊，癭疾結(jié)核”；浙貝母清熱化痰、散結(jié)解毒；鱉甲滋腎潛陽，軟堅散結(jié)，《本草新編》：“鱉甲善能攻堅，又不損氣，陰陽上下有痞滯不除者，皆宜用之”，以上諸藥軟堅散結(jié)共為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥亦為使藥，疏肝健脾方共奏疏肝理氣、健脾化痰，活血散結(jié)之功?，F(xiàn)代藥理藥效研究表明：黃芪可增加肝組織中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP－1）的表達(dá)，降低金屬蛋白酶抑制劑－1（TIMP－1）的表達(dá)，從而抑制ECM的堆積，改善肝組織肝纖維化［13］；三七提取物三七皂苷R1可通過降低肝組織中TGF－β1／Smad3信號的表達(dá)，減輕肝組織纖維化［14］；鱉甲能抑制肝星狀細(xì)胞活化增殖及細(xì)胞外基質(zhì)合成分泌、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解吸收，調(diào)控細(xì)胞因子水平及信號傳導(dǎo)通路從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用［15］。

研究以疏肝健脾方聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎肝纖維化57例，結(jié)果：與單用恩替卡韋相比，聯(lián)合用藥改善肝功能、降低肝纖維化指標(biāo)、縮小門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑及脾臟厚度顯著優(yōu)于恩替卡韋（P＜0．05）；在改善患者臨床癥狀方面，聯(lián)合用藥改善患者肝區(qū)痛、乏力、厭食及腹脹等臨床癥狀顯著優(yōu)于對照組（P＜0．05），臨床療效總有效率顯著高于對照組（P＜0．05），臨床應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。但因慢性乙型肝炎肝纖維化的治療周期長，疏肝健脾方作為湯劑長期服用，依從性不佳，下一步擬從優(yōu)化劑型、改善服藥依從性方面進(jìn)行進(jìn)一步研究，且其遠(yuǎn)期療效還有待于進(jìn)一步論證。

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10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．013

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2017－06－22 編輯：肖明中）