干擾水通道蛋白3對胃癌細(xì)胞增殖與凋亡的影響

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 普外科，江蘇 南京 210029；2.皖南醫(yī)學(xué)院附屬銅陵市人民醫(yī)院 普外科，安徽 銅陵 244000)

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

干擾水通道蛋白3對胃癌細(xì)胞增殖與凋亡的影響

高勵斌1，2，張 強1，陳 亮1，徐 皓1

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 普外科，江蘇 南京 210029；2.皖南醫(yī)學(xué)院附屬銅陵市人民醫(yī)院 普外科，安徽 銅陵 244000)

目的：探究水通道蛋白3(AQP3)對胃癌細(xì)胞增殖與凋亡的影響及其可能機制。方法通過RT-PCR、Western-blot實驗檢測胃癌細(xì)胞株中的AQP3表達(dá)水平；小干擾RNA構(gòu)建AQP3低表達(dá)細(xì)胞系；CCK-8增殖實驗和流式細(xì)胞術(shù)分別檢測細(xì)胞增殖與凋亡水平；Western-blot檢測細(xì)胞自噬水平，透射電鏡觀察自噬小體數(shù)目。結(jié)果胃癌細(xì)胞AQP3表達(dá)水平較高；與干擾前相比，AQP3低表達(dá)細(xì)胞系中胃癌細(xì)胞增殖水平降低(P<0.05)，凋亡水平提高(P<0.001)，自噬標(biāo)記蛋白LC3Ⅱ水平降低(P<0.001)，P62表達(dá)水平上升(P<0.001)。結(jié)論AQP3在胃癌細(xì)胞中高表達(dá)，干擾AQP3可通過降低自噬水平促進細(xì)胞凋亡，進而抑制胃癌細(xì)胞增殖，提示AQP3具有成為胃癌治療分子靶點的潛能。

水通道蛋白3；自噬；增殖；凋亡；胃癌

胃癌是高發(fā)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位列第四，在惡性腫瘤相關(guān)致死率中位列第二[1]。我國是胃癌的高發(fā)區(qū)，發(fā)病率明顯高于世界平均水平[2]。目前胃癌的發(fā)生發(fā)展機制尚不明確，影響了胃癌診治水平的進一步提高。

水通道蛋白家族(Aquaporins，AQPs)屬于膜內(nèi)在蛋白家族，其單體分子質(zhì)量約30 ku，主要生理功能為跨膜被動轉(zhuǎn)運水分子以及甘油、尿素等小分子。AQP3在正常胃組織及胃癌組織中都表達(dá)，但在胃癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁組織，且未分化腫瘤中AQP3的表達(dá)高于分化良好的腫瘤[3]。Zhao等[4]發(fā)現(xiàn)，胃黏膜杯狀細(xì)胞中AQP3差異性表達(dá)，腸上皮化生嚴(yán)重的黏膜組織的AQP3陽性杯狀細(xì)胞更常見，提示AQP3可能在從腸上皮化生到胃癌發(fā)生的過程中起到重要的促進作用。此外，文獻(xiàn)報道，幽門螺桿菌與人胃腺癌細(xì)胞體外培養(yǎng)可上調(diào)AQP3表達(dá)水平，AQP3的表達(dá)水平與胃癌組織、癌旁黏膜中幽門螺桿菌的感染相關(guān)，提示AQP3有可能是治療幽門螺桿菌相關(guān)胃癌的潛在靶點[5]。本文從AQP3影響胃癌細(xì)胞增殖與凋亡的角度出發(fā)，探究AQP3促進胃癌細(xì)胞增殖的機制，為胃癌的分子治療提供基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 材料 胃癌細(xì)胞株HGC27、MKN45、SGC7901、MGC803、BGC823、AGS以及人胃黏膜細(xì)胞GES-1均購自ATCC公司；RPMI 1640 1X培養(yǎng)液、F12K培養(yǎng)液、胎牛血清、PBS均購自維森特生物技術(shù)有限公司；青鏈霉素購自Sigma公司；SDS-PAGE蛋白、甘氨酸、氯化鈉、Tris-base等試劑均購自Biosharp公司；AQP3抗體、LC3抗體、P62抗體、GAPDH抗體均購自Abcam公司；Cell counting kit-8試劑購自Selleck公司；逆轉(zhuǎn)錄試劑盒購自TAKARA公司；Fast-start SYBR-green qPCR Mix購自TOYOBO公司；Lipofectamine 3000購自Invitrogen公司；BCA蛋白濃度測定試劑盒購自碧云天生物技術(shù)有限公司；核蛋白和胞漿蛋白提取試劑盒購自凱基生物科技發(fā)展有限公司；顯色液、定影液購自靈琦服務(wù)用品廠；Annexin V-FITC 凋亡檢測試劑盒購自BD公司。

1.2 方法

1.2.1 細(xì)胞培養(yǎng) 配制含10%胎牛血清、1%青鏈霉素的RPMI 1640培養(yǎng)液，在37℃、5%CO2恒溫恒濕培養(yǎng)箱中進行胃癌細(xì)胞傳代培養(yǎng)，當(dāng)細(xì)胞生長到對數(shù)期時進行實驗。

1.2.2 AQP3-siRNA細(xì)胞系構(gòu)建 AQP3-siRNA序列由商業(yè)公司構(gòu)建，干擾序列為: 5′-GGATATGATCAATGGCTTCTT-3′,對照序列為：5′-TTCTCCGAACGTGTCACGT-3′。將2.5×105個細(xì)胞均勻鋪在六孔板中，培養(yǎng)24 h后進行轉(zhuǎn)染。按照siRNA說明書要求步驟，將Lipofectamine 3000每孔5 μL與100 μL全培混合，同時取干擾序列或者對照序列5 μL與100 μL混合，靜置5 min后，將兩者轉(zhuǎn)移至同一離心管中，輕彈管底后靜置25min備用。六孔板常規(guī)換液后，每孔加入配制好的液體200 μL。培養(yǎng)24 h后，進行提取RNA、蛋白質(zhì)等后續(xù)實驗。

1.2.3 Real-time PCR實驗 提取細(xì)胞總RNA，采用一步法逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA文庫。RT-PCR檢測AQP3表達(dá)量，β-actin為內(nèi)參。β-actin-F：5′-CTTGCAGCTCTTCCGGAGTC-3′； β-actin-R：5′-GCTCAGTGAGCATCAGCGTG-3′。AQP3-F：5′-CGAAGTGCCAGATTGCATCATAA-3；AQP3-R：5′-TAGCCTTGTCAGATAAGGAAGGA-3′。反應(yīng)體系為：SYBR熒光定量預(yù)混液5 μL、上游引物0.3 μL、下游引物0.3 μL、模板cDNA 1μL、DEPC水3.4 μL，總體積為10 μL。反應(yīng)條件為：95℃ 5min；循環(huán)PCR反應(yīng)：95℃ 10 s，60℃ 30 s(重復(fù)40個循環(huán))；溶解曲線：95℃ 15 s，60℃ 30 s和95℃ 15 s。用2-ΔΔCT計算其相對表達(dá)量。

1.2.4 CCK8細(xì)胞增殖實驗 按照每孔2×103個胃癌細(xì)胞的密度將其接種到96孔板中，每種細(xì)胞接種4個副孔，每孔加入完全培養(yǎng)液200 μL，每塊板設(shè)置4個培養(yǎng)液空白對照孔。在培養(yǎng)箱中連續(xù)培養(yǎng)4 d，每天同一時間進行CCK-8孵育及吸光度值檢測。檢測前，吸棄孔中的培養(yǎng)液，用完全培養(yǎng)液配制10%的CCK-8溶液，每孔加入100 μL CCK-8溶液后繼續(xù)孵育2 h。隨后利用酶標(biāo)儀，在450 nm/490 nm的波長下測量吸光度。細(xì)胞吸光值=樣品孔吸光值-空白對照孔吸光值。實驗至少重復(fù)3次。

1.2.5 流式細(xì)胞凋亡檢測 將2.5×105個/孔的細(xì)胞接種于6孔板中，對細(xì)胞進行相應(yīng)處理后，進行流式細(xì)胞學(xué)檢測。檢測方法如下：用移液器吸出培養(yǎng)液，移入標(biāo)記好的10 mL離心管中；將不含EDTA的胰酶消化細(xì)胞，清洗的PBS、消化用的胰酶以及終止消化的培液均加入相應(yīng)離心管中；將離心管放入離心機中，配平后，1500 r/min離心3 min。棄去上清，加入PBS重懸清洗細(xì)胞沉淀，然后以同樣的條件離心細(xì)胞(即用PBS清洗細(xì)胞一遍)，棄液；每孔加入Binding buffer 500 μL重懸細(xì)胞，然后加入Fitc-Annexin Ⅴ和PI各5 μL，室溫避光孵育15 min。隨后上機檢測。

1.2.6 Western-blot檢測自噬水平 使用核蛋白和胞漿蛋白提取試劑盒，按照操作說明書提取總蛋白。然后按照BCA蛋白濃度測定試劑盒操作說明檢測蛋白濃度。制備12%的上層分離膠以及5%的下層濃縮膠，待SDS-PAGE凝膠凝固后，加入適量蛋白marker以及待測蛋白，濃縮膠期間使用80 V恒定電壓電泳，約20 min后調(diào)至120 V，待溴酚藍(lán)到達(dá)膠的最底部時，停止電泳。隨后用PVDF膜進行轉(zhuǎn)膜，5%脫脂奶粉封閉2 h。TBST洗滌條帶3次、每次5 min。將條帶放入相應(yīng)一抗稀釋液中，于4℃冰箱過夜。翌日TBST洗滌3次，操作同前。隨后，放入二抗稀釋液中孵育2 h后進行條帶曝光。

1.2.7 透射電鏡觀察自噬小體 計數(shù)106個細(xì)胞均勻接種在6孔板中。培養(yǎng)48 h后，將細(xì)胞消化至1.5 mL離心管中，1500 r/min離心15 min。棄去上清，用2.5%戊二醛溶液于4℃冰箱中過夜。然后用1%四氧化鋨固定1 h，再用乙醇脫水，環(huán)氧樹脂包埋。上述處理結(jié)束之后將樣本送至南京醫(yī)科大學(xué)分析和監(jiān)測中心，通過JEM-1010透射電子顯微鏡觀察不同處理細(xì)胞的自噬小體水平。

2 結(jié)果

2.1 胃癌細(xì)胞中AQP3表達(dá)水平較高 通過RT-PCR及Western-blot檢測胃癌細(xì)胞株及人胃黏膜細(xì)胞中AQP3的表達(dá)水平，我們發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞株AQP3的mRNA表達(dá)水平高于胃黏膜細(xì)胞(圖1A、1B)，Western-blot亦表明AQP3在胃癌細(xì)胞中表達(dá)高于正常細(xì)胞(F分別為38.17、24.68、11.29、82.74、31.12、130.1；t分別為4.377、7.865、20.13、3.26、14.69、8.348；P均<0.05)。

A：通過RT-PCR實驗在轉(zhuǎn)錄水平檢測GES1以及胃癌細(xì)胞株中AQP3表達(dá)水平。B：Western-blot實驗顯示在蛋白表達(dá)水平胃癌細(xì)胞中AQP3表達(dá)水平高于正常胃黏膜細(xì)胞(與正常黏膜細(xì)胞GES1相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。

圖1 胃癌細(xì)胞中AQP3表達(dá)水平

2.2 干擾AQP3后胃癌細(xì)胞凋亡水平上升，增殖能力下降 為了研究AQP3表達(dá)水平對胃癌的發(fā)生、發(fā)展可能造成的影響，我們根據(jù)胃癌細(xì)胞株中AQP3的表達(dá)水平，構(gòu)建了AQP3干擾的細(xì)胞株：SGC7901-siRNA、BGC823-siRNA，并通過RT-PCR(圖2A，t分別為10.29、12.38；P均<0.001)以及Western-blot驗證敲除效率(圖2B，F(xiàn)分別為18.84、4.850；t分別為9.603、9.239；P均<0.001)。經(jīng)過流式細(xì)胞檢測，我們發(fā)現(xiàn)干擾AQP3表達(dá)后胃癌細(xì)胞的凋亡水平增加(圖2C，F(xiàn)分別為2.526、2.778；t分別為10.87、38.62；P均<0.001)。CCK-8增殖實驗表明AQP3敲除后胃癌細(xì)胞的增殖能力下降(圖2D)，鋪板72h后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F分別為1.210、1.027；t分別為2.796、3.885；P均<0.05)，96 h后敲除AQP3的胃癌細(xì)胞增殖能力比對照組降低(F分別為13.98、1.197；t分別為6.508、8.357；P均<0.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 干擾AQP3表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞自噬水平 為了進一步探究干擾AQP3后抑制胃癌增殖能力的機制，我們推測AQP3表達(dá)降低后，可能限制了物質(zhì)的擴膜運輸，進而影響細(xì)胞的自噬水平，而自噬水平改變可作用于胃癌細(xì)胞的增殖。通過對自噬標(biāo)記蛋白的檢測，我們發(fā)現(xiàn)AQP3干擾后，細(xì)胞內(nèi)LC3Ⅱ蛋白的表達(dá)量降低(F分別為1.194、13.57；t分別為29.50、29.46；P均<0.001)，P62蛋白的表達(dá)量升高(F值分別為4.538、1.193；t分別為12.18、28.60；P均<0.001)。LC3Ⅱ與P62表達(dá)水平的改變標(biāo)志著細(xì)胞自噬水平的降低，而透射電鏡中也觀察到AQP3水平降低后，胃癌細(xì)胞中自噬小體隨之減少，見圖3。

3 討論

隨著醫(yī)療器械不斷進步、醫(yī)療技術(shù)不斷革新以及分子靶向藥物的相繼問世，全球范圍內(nèi)胃癌5年生存率有了較大提高，但在腫瘤相關(guān)致死率中仍位于前列[1]。胃癌發(fā)生發(fā)展的機制研究以及早期診斷及治療的靶點探尋一直都是科學(xué)熱點問題。AQPs是一類通道蛋白，控制水、甘油、過氧化氫等小分子物質(zhì)的擴膜運輸[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)在消化道腫瘤中，AQP3、5、7的表達(dá)水平在腫瘤組織中顯著高于癌旁組織[8]。AQP3屬于水甘油通道蛋白質(zhì)，它可以通過調(diào)控表皮細(xì)胞、脂肪組織以及其他組織的甘油濃度而調(diào)節(jié)皮膚的水合作用、細(xì)胞增殖、腫瘤生成、脂質(zhì)代謝[9]以及三磷酸腺苷(ATP)合成[10]等復(fù)雜而重要的生化過程。國內(nèi)外已有研究報道AQP3在多個器官系統(tǒng)的腫瘤發(fā)生發(fā)展中有著重要的調(diào)節(jié)作用，如鱗狀細(xì)胞癌、胸部腫瘤、消化道腫瘤以及泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤等[9,11-12]。

本文探究了AQP3對于胃癌細(xì)胞凋亡和增殖的影響，發(fā)現(xiàn)干擾AQP3后胃癌細(xì)胞的凋亡水平升高，而細(xì)胞增殖能力下降，提示干擾AQP3的表達(dá)可以抑制胃癌增殖。進一步機制分析表明，AQP3表達(dá)水平降低時，細(xì)胞自噬水平也隨之降低，這意味著干擾胃癌細(xì)胞AQP3表達(dá)水平后，其凋亡水平的升高可能是由自噬水平降低引起。在營養(yǎng)物質(zhì)缺乏的條件下，細(xì)胞自噬可通過降解細(xì)胞內(nèi)衰老或損傷的相關(guān)蛋白、非必需細(xì)胞器等以循環(huán)利用原料物質(zhì)并提供能量，并通過消化長壽命蛋白等物質(zhì)以減少細(xì)胞自身損害以及降解細(xì)胞周期抑制蛋白而緩解細(xì)胞周期抑制，使細(xì)胞進入快速增殖階段，促進腫瘤細(xì)胞的增殖[13]。研究發(fā)現(xiàn)自噬是細(xì)胞體內(nèi)的一種高度進化保守過程。在細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激的情況如遭遇營養(yǎng)剝奪、細(xì)胞毒性劑等損傷時，自噬可以通過消化細(xì)胞內(nèi)無用蛋白及細(xì)胞器，循環(huán)能量及物質(zhì)，幫助細(xì)胞應(yīng)對應(yīng)激狀態(tài)[14-15]。通常認(rèn)為在多數(shù)情況下，自噬對細(xì)胞的生存起保護作用，但研究發(fā)現(xiàn)過強的自噬可導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，該過程被稱為自噬性細(xì)胞死亡。Sun等[16]研究發(fā)現(xiàn)抑制細(xì)胞自噬可能促進細(xì)胞的凋亡； AQP3作為物質(zhì)擴膜運輸?shù)耐ǖ溃欠駞⑴c氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞自噬目前尚未見報道，仍需深入的研究探討。

干擾AQP3后胃癌細(xì)胞凋亡水平上升，增殖能力下降。 A、B.轉(zhuǎn)染實驗之后胃癌細(xì)胞的AQP3表達(dá)水平降低。C.AQP3表達(dá)水平的降低可導(dǎo)致胃癌細(xì)胞凋亡增加。D.與對照組相比，干擾AQP3后，胃癌細(xì)胞的增殖能力下降(與對照組相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。

圖2 干擾AQP3后胃癌細(xì)胞凋亡水平和增殖能力

AQP3表達(dá)水平下降后胃癌細(xì)胞自噬水平降低。A.干擾AQP3后，SGC7901si和BGC823si細(xì)胞中自噬水平降低。B.轉(zhuǎn)染siAQP3序列后，SGC7901si和BGC823si細(xì)胞內(nèi)自噬小體數(shù)目減少。電鏡圖片標(biāo)尺分別為2 μm、500 nm，黑色實心三角形標(biāo)注為自噬小體(與對照組相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。

圖3 AQP3表達(dá)水平下降后胃癌細(xì)胞的自噬水平

我們認(rèn)為在癌癥中AQP3的深入研究亟需解決以下問題：①明確AQP3在各種癌癥中的確切作用，以AQP3為靶點，從DNA-RNA-蛋白質(zhì)角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)AQP3特異的激活物或者抑制物，利用分子生物學(xué)手段來印證AQP3在癌癥中作用；②從AQP3生理功能的角度出發(fā)，作為水甘油通道蛋白質(zhì)，AQP3所轉(zhuǎn)運的物質(zhì)在癌癥發(fā)生和發(fā)展中具有關(guān)鍵作用。比如對AQP3轉(zhuǎn)運甘油、過氧化氫進而影響癌癥的發(fā)生發(fā)展的作用已經(jīng)被初步發(fā)現(xiàn)，但其中潛在的機制仍不明朗。除了甘油以及過氧化氫，AQP3是否還轉(zhuǎn)運其他重要小分子物質(zhì)亦尚未可知，仍需進一步研究；③從膜蛋白相互作用的角度來看，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AQP3與氯離子通道相互作用，進而影響癌癥細(xì)胞的體積[17]。AQP3與其他蛋白相互作用的研究在癌癥中尚未見報道。

綜上所述，我們認(rèn)為干擾AQP3表達(dá)可以降低胃癌細(xì)胞自噬水平，促進細(xì)胞凋亡，進而影響胃癌細(xì)胞的增殖能力。AQP3作為膜內(nèi)在蛋白，在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用以及成為治療胃癌分子藥物靶點的可能性有待進一步研究。

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Effectsofinhibitingaquaporin-3expressionontheproliferationandapoptosisofgastriccancercells

GAOLibin,ZHANGQiang,CHENLiang,XUHao

Department of General Surgery,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

Objective： To investigate the effects of inhibiting aquaporin-3 (AQP3) on the proliferation and apoptosis of gastric cancer cells and the potential mechanisms.Methods: The expression level of AQP3 in gastric cancer cell lines was determined by RT-PCR and Western-blot. AQP3 low expression cell line was constructed by small interfering RNA. CCK-8 proliferation assay and flow cytometry were used to detect the cell proliferation and apoptosis. The autophagy level was detected by Western-blot and number of autophagosomes was measured by transmission electron microscopy.Results: Significantly higher expression of AQP3 was seen in the gastric cancer cells,yet was markedly down-regulated following interference (P<0.05). Increased apoptotic level,P62 expression and decreased autophagy biomarker of LC3Ⅱ were also seen in the gastric cancer cells after interfering(allP<0.001).Conclusion:AQP3 is highly expressed in gastric cancer cells,and interfering the expression of AQP3 can promote cell apoptosis by decreasing the level of autophagy and inhibiting the proliferation of gastric cancer cells. This suggests that AQP3 may be potential target for treating gastric cancer.

aquaporin-3; autophagy; proliferation; apoptosis; gastric cancer

1002-0217(2017)06-0516-05

江蘇省六大人才高峰項目(WSW-038)

2017-09-13

高勵斌(1978-)，男， 副主任醫(yī)師，(電話)13965208002，(電子信箱)doctor_gaolb@163.com；

徐 皓，男，副主任醫(yī)師，副教授， (電子信箱)hxu@njmu.edu.cn，通信作者。

R 735.2

A

10.3969/j.issn.1002-0217.2017.06.002