HSP70的研究進(jìn)展及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

劉嘉敏　趙元莙

摘要：HSP70是熱休克蛋白家族的重要組成成員，均屬機(jī)體內(nèi)的一類應(yīng)激蛋白，具有保護(hù)細(xì)胞和生命體的重要作用。本文從HSP70家族各成員的研究概況、生物學(xué)功能及其在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用予以簡(jiǎn)要綜述，以期為中小學(xué)的素質(zhì)教育提供生物醫(yī)學(xué)方面的普及知識(shí)。

關(guān)鍵詞：熱休克蛋白；分類；功能；生物醫(yī)學(xué)；應(yīng)用

中圖分類號(hào)：G642.0 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1674-9324（2017）50-0061-02

熱休克蛋白（HSPs）是指在機(jī)體遇高溫刺激及其他一些環(huán)境壓力，如營(yíng)養(yǎng)缺乏、氧壓、重金屬、強(qiáng)紫外線照射及細(xì)菌等生物污染有害刺激后，誘導(dǎo)機(jī)體所產(chǎn)生的高度保守的、可幫助細(xì)胞耐受這些環(huán)境壓力并對(duì)機(jī)體起著重要防御作用的一組蛋白質(zhì)。依據(jù)分子量大小，熱休克蛋白可分為HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40、小HSP家族和泛素等家族。目前，熱休克蛋白70（HSP70）是熱休克家族（HSPs）中研究最多的應(yīng)激蛋白，該類蛋白在原核生物和真核生物中廣泛存在。

一、HSP70的分類及功能

在生物細(xì)胞中，HSP70含量豐富且分布廣泛，它們不僅分布于細(xì)胞質(zhì)中，有些還存在于細(xì)胞器中。HSP70 家族主要包括四類蛋白質(zhì)：（1）誘導(dǎo)型 HSP70（也稱HSP72），存在于細(xì)胞核中，在正常細(xì)胞內(nèi)表達(dá)量較少，細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激后，表達(dá)量迅速增加，與ATP具有高親和力。（2）結(jié)構(gòu)型HSC70（Heat shock cognate 70，也稱HSP 73），存在于細(xì)胞漿中，在所有的細(xì)胞內(nèi)組成性表達(dá)，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白，外界應(yīng)激原刺激后只有少量增加，與ATP也具有高親和力。（3）葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）（也稱HSPA5）位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，應(yīng)激條件下稍有表達(dá)，參與多種細(xì)胞生命過(guò)程。（4）葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白75（HSP75）（也稱HSPA9），主要位于線粒體內(nèi)，其基因能夠在多種組織中表達(dá)，且表達(dá)量和細(xì)胞自身的能量代謝有關(guān)。蛋白質(zhì)功能的體現(xiàn)需要在結(jié)構(gòu)上進(jìn)行變化，蛋白質(zhì)的折疊是最常見的一種。然而，蛋白質(zhì)折疊需要一些輔助元件的參與，這些元件被稱為分子伴侶，是一類幫助新合成蛋白質(zhì)正確折疊和成功組裝而本身非最終裝配產(chǎn)物的組成蛋白，HSP70為其中之一。在生物學(xué)研究中，HSP70具有分子伴侶、抗細(xì)胞凋亡、抗氧化、先天免疫反應(yīng)和細(xì)胞免疫等功能。同時(shí)在醫(yī)學(xué)腫瘤的研究中，HSP70可在許多惡性腫瘤中高表達(dá)，與抑制腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。

二、HSP70家族各成員的研究進(jìn)展及其與生物醫(yī)學(xué)的關(guān)系和應(yīng)用

1.誘導(dǎo)型HSP70（HSP72）在醫(yī)學(xué)中的研究現(xiàn)狀及其應(yīng)用。誘導(dǎo)型HSP70是HSP家族成員中最重要的一種，人類的HSP70蛋白包括HSPA1A、HSPA1B和HSPA6等三類；在正常生理?xiàng)l件下含量較少，尤其在嚙齒類動(dòng)物細(xì)胞中其含量甚微，此類蛋白主要通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生并發(fā)揮作用。HSP72在炎癥發(fā)生中起著重要的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，例如細(xì)胞內(nèi)HSP72能降低細(xì)胞外主要的致炎物L(fēng)PS刺激所致的促炎細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的合成與釋放。HSP72可誘發(fā)抗瘤效應(yīng)，例如HSP72和AFP多肽的重組蛋白復(fù)合物免疫小鼠，可對(duì)小鼠體內(nèi)產(chǎn)生保護(hù)性細(xì)胞反應(yīng)。部分研究還報(bào)道，HSP70家族多態(tài)性在帕金森病、阿爾茨海默病、重癥抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中扮演重要角色，其中HSP 72位點(diǎn)的多態(tài)性是重要的研究靶點(diǎn)，對(duì)其還有待更深入的研究。

2.結(jié)構(gòu)型HSC70（HSP73）的生物學(xué)功能及其與生物醫(yī)學(xué)的關(guān)系。結(jié)構(gòu)型HSC70蛋白與誘導(dǎo)型HSP70蛋白合成不同，在正常生理?xiàng)l件下，結(jié)構(gòu)型HSC70大部分情況下為特定組織中的持續(xù)表達(dá)。人類的HSC70包括HSPA1L、HSPA2和HSPA8，最初發(fā)現(xiàn)特異性地存在于精母細(xì)胞和精子中被稱為睪丸特異性蛋白，后來(lái)也被發(fā)現(xiàn)存在于其他腫瘤組織中。HSP A2作為結(jié)構(gòu)型蛋白的一員，與肝癌的發(fā)生、發(fā)展及遷移有關(guān)，可能作為肝癌早期診斷的標(biāo)志物，但還需要進(jìn)一步地研究。此外，結(jié)構(gòu)型HSC70蛋白和誘導(dǎo)型HSP70蛋白常常不是獨(dú)自發(fā)揮作用，而是通過(guò)在機(jī)體內(nèi)協(xié)作作用。Turner等研究發(fā)現(xiàn)，HSPs的表達(dá)水平可作為抗氧化作用對(duì)腦損傷保護(hù)的指標(biāo)；又比如誘導(dǎo)型HSP70具有神經(jīng)保護(hù)作用；結(jié)構(gòu)型HSP70通過(guò)抑制蛋白質(zhì)變性也起到對(duì)腦的保護(hù)作用。

3.葡萄糖調(diào)節(jié)蛋78（GRP78）的生物學(xué)功能及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。GRP78在細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，主要由α-螺旋構(gòu)成，具有高度保守的EEVD氨基酸序列。GRP78是促進(jìn)正常生長(zhǎng)狀態(tài)下細(xì)胞蛋白質(zhì)成熟、維系細(xì)胞機(jī)和生命的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)物質(zhì)，在葡萄糖缺乏、蛋白錯(cuò)誤折疊、糖基化蛋白的表達(dá)等條件下都可以誘導(dǎo)產(chǎn)生。另外，GRP78也是一種鈣結(jié)合蛋白，在應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)時(shí)其表達(dá)量顯著增高，從而維持了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，具有細(xì)胞內(nèi)保護(hù)作用。GRP78在多種腫瘤組織中呈高表達(dá)，與正常上皮細(xì)胞株相比，乳腺癌細(xì)胞株和人類肺癌中的GRP78蛋白質(zhì)水平明顯升高。另外，在人上皮細(xì)胞樣癌、鼠乳癌、大鼠肝癌、人宮頸癌、骨髓瘤細(xì)胞和小鼠骨髓性白血病細(xì)胞等腫瘤細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)有GRP78的高度誘導(dǎo)和合成。所以，抑制應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的大量GRP78可以減慢腫瘤生長(zhǎng)，其可作為化療的組成部分。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，染料木黃酮（genistein）可以抑制葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白和熱休克蛋白反應(yīng)，從而抑制人類白血病腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，HSP70在一定程度上是與腫瘤的監(jiān)測(cè)與治療調(diào)節(jié)是密切相關(guān)的。

4.葡萄糖調(diào)節(jié)蛋75（HSP75）的生物學(xué)功能及其與腫瘤的關(guān)系。HSP75（也稱HSPA9）是一種主要存在于細(xì)胞線粒體，也定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)小泡和細(xì)胞質(zhì)等其功能主要與延長(zhǎng)細(xì)胞壽命、胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸、線粒體產(chǎn)能、原癌基因轉(zhuǎn)化、使腫瘤細(xì)胞低分化等相關(guān)。HSP75是一類抗調(diào)亡的蛋白，特別是在也肌細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中都已證實(shí)了其抗調(diào)亡的作用。劉炎等用HSP75細(xì)胞的無(wú)糖培養(yǎng)建立缺糖損傷模型，就證實(shí)了其對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用。同時(shí)，HSP75對(duì)促進(jìn)胚胎的早期發(fā)育有一定作用。

在腫瘤治療方面，HSP75在腫瘤細(xì)胞或組織內(nèi)的表達(dá)水平也高于正常細(xì)胞或組織，如HSP75在患皮膚癌和食管鱗癌的動(dòng)物中表達(dá)上調(diào)，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞衰老或凋亡，與抗癌有關(guān)。此類研究都是HSP70各成員在腫瘤治療中的范例。

三、展望

HSP70通過(guò)其分子伴侶作用參與蛋白質(zhì)折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞保護(hù)、及腫瘤免疫等許多重要體內(nèi)過(guò)程，其各成員在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域如腫瘤治療也有不同應(yīng)用。近年來(lái)腫瘤的基因靶向治療成為研究的熱點(diǎn)，雖然已經(jīng)有很多證據(jù)表明HSP70家族與腫瘤有一定關(guān)系，但更詳細(xì)的分子機(jī)制仍然有待闡明。因此，對(duì)HSP70家族各成員的更多深入的研究，對(duì)應(yīng)用于腫瘤疾病的靶向治療，進(jìn)而攻克腫瘤治療中所遇到的難題有更多的應(yīng)用前景。

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Abstract：HSP70 is one of the important components for heat shock proteins family，and is also subjected to the irritable proteins，which could protect cells and living body.The general research situation，biological function and application in the biomedicine for HSP70 family were also summarized in brief in the present work in order to supply the biomedicine knowledge for quality education in the primary and secondary education.

Key words：HSP70；classification；function；biomedicine；application