膿毒癥新常態(tài)及其治療研究進展

張文杰，何英麗，王 濤，董晨明*

·新進展·

膿毒癥新常態(tài)及其治療研究進展

張文杰1，何英麗2，王 濤1，董晨明1*

膿毒癥是一項全球性公共衛(wèi)生問題，其發(fā)病率、死亡率持續(xù)居高。雖然進行了大量研究，但至今未能完全闡述其病理生理機制。隨著醫(yī)療技術(shù)進步和社會人口結(jié)構(gòu)變化，膿毒癥的臨床表現(xiàn)及病理生理也在發(fā)生轉(zhuǎn)變。因此充分了解膿毒癥新的發(fā)展變化對臨床診治具有重要意義。近年來發(fā)現(xiàn)免疫應(yīng)答在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，對膿毒癥免疫應(yīng)答的研究有希望成為未來診治的突破口?，F(xiàn)總結(jié)近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，闡述膿毒癥的新發(fā)展變化及相應(yīng)治療的研究進展。

膿毒癥；免疫應(yīng)答；治療；綜述

盡管過去幾十年中人們對膿毒癥進行著不懈的研究，但膿毒癥的診治依然是世界性的難題。膿毒癥不論在發(fā)達國家，還是在人口老齡化或新生兒增加的發(fā)展中國家均是嚴重的公共衛(wèi)生問題[1]，特別是在我國面臨全面二胎和人口老齡化的國情背景下，情況可能更為突出。由于醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，雖然對膿毒癥的早期診斷和規(guī)范化的管理策略使患者初始急性期的存活率增加，但臨床發(fā)現(xiàn)隨后滯留于ICU的人群增多，這已經(jīng)逐漸成為現(xiàn)今ICU膿毒癥治療中面臨的新問題。最新的證據(jù)表明，免疫反應(yīng)在膿毒癥的發(fā)病過程中起到極為重要的作用[2]。隨著膿毒癥病理生理的深入研究，免疫治療已成為日益關(guān)注的研究領(lǐng)域[3]?，F(xiàn)就近年來關(guān)于膿毒癥免疫機制及治療的研究進展進行總結(jié)，闡述其在膿毒癥中的作用和影響。

1 膿毒癥的新常態(tài)

1.1 新常態(tài)的臨床發(fā)展演變 伴隨著醫(yī)學(xué)的進步，人們面對的疾病也在相應(yīng)的改變。20世紀70年代臨床發(fā)現(xiàn)“不受控制的感染”會致命，而且這種感染大多與腹內(nèi)感染相關(guān)[4]。而到20世紀80年代由于手術(shù)和重癥監(jiān)護的進步，腹內(nèi)感染已大幅減少[4]，但除了腹內(nèi)感染以外，這種“不受控制的感染”致死的情況依然存在。20世紀90年代發(fā)現(xiàn)腹腔間隔室綜合征(ACS)成為失控感染的主要代表[5]。20世紀90年代中期，ACS逐漸被遏制，人們又將目光轉(zhuǎn)向新的問題：全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)。隨著對疾病認識和治療的進步，膿毒癥患者疾病特征也發(fā)生轉(zhuǎn)變。進入21世紀，伴隨著社會人口結(jié)構(gòu)變化和ICU對膿毒癥的干預(yù)更全面、深入，膿毒癥的治療必然面臨新的挑戰(zhàn)。雖然對膿毒癥的早期識別和初始管理策略致使膿毒癥初始急性期的存活率明顯改善[6]，但臨床觀察到越來越多的初期存活患者滯留于ICU，通常需要長期醫(yī)療支持，其臨床特點為：遺留有一定程度的器官功能障礙、高繼發(fā)感染風險、體質(zhì)量下降或極差的營養(yǎng)狀況、創(chuàng)口愈合不良、甚至有出院后長期持久的免疫障礙或缺陷。進一步發(fā)現(xiàn)此類患者大多具有慢性炎癥、獲得性免疫抑制、繼發(fā)院內(nèi)感染和嚴重的蛋白分解代謝的特點[7]。故有學(xué)者將之定義為：持續(xù)性炎癥-免疫抑制分解代謝綜合征(PICS)[4]。眾多證據(jù)已經(jīng)表明PICS是增加長期急性醫(yī)療支持(LTAC)的主要病理表現(xiàn)，而且PICS的發(fā)病率可能隨著人口老齡化和膿毒癥早期治療技術(shù)的改善而增加[8]。因此，有理由認為PICS將會是現(xiàn)代社會膿毒癥患者病程后期出現(xiàn)的一種新常態(tài)。

1.2 新常態(tài)的病理發(fā)展演變 自20世紀80年代發(fā)現(xiàn)促炎細胞因子以來，人們便推測膿毒癥的死因是由于早期過度的炎性反應(yīng)和固有免疫反應(yīng)所致，其過度產(chǎn)生多種促炎遞質(zhì)并通過中性粒細胞活化、內(nèi)皮損傷、影響灌注等因素導(dǎo)致患者死亡[9]。隨之進一步的研究提出SIRS以解釋膿毒癥?；赟IRS理論，試圖阻斷早期過度炎性反應(yīng)的藥物大量出現(xiàn)，但均無功而果。鑒于此，人們意識到SIRS不足以完全闡明膿毒癥的發(fā)病機制。BONE[10]發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥中SIRS的一些方面被機體下調(diào)以使組織損傷最小化，經(jīng)進一步研究提出代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)?，F(xiàn)在廣泛認為：SIRS是先天炎性反應(yīng)的結(jié)果，而CARS則代表適應(yīng)性免疫反應(yīng)，而且二者從炎癥伊始就共同存在[11]。到20世紀90年代后期，SIRS/CARS模型已成為膿毒癥病理生理機制的經(jīng)典解釋。然而，人們觀察到很多經(jīng)充分治療初始感染的膿毒癥患者在后期會發(fā)生病毒感染和繼發(fā)性院內(nèi)感染。例如多達1/3的患者通常會在入院第4～12天發(fā)生巨細胞病毒感染[12]。宿主免疫力正常時不會致病的細菌(如嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌)也會發(fā)生繼發(fā)性感染[13]。還有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者出院后1年中復(fù)發(fā)性感染的風險增加，甚至在膿毒癥初始感染發(fā)作后數(shù)年(最長達10年)內(nèi)的病死率也會增加[7,14]。于是人們提出假設(shè)：部分膿毒癥患者可能會遺留持久的免疫缺陷，不能徹底清除原發(fā)感染或更容易受到后期感染。這種免疫抑制是未知的，而且用SIRS/CARS模型來解釋較為牽強。鑒于SIRS/CARS模型的局限性及已明確膿毒癥患者后期具有的免疫抑制、分解代謝等特征，從而提出持續(xù)性炎癥-免疫抑制、PICS是膿毒癥患者后期出現(xiàn)的新表型[4]。現(xiàn)已有較高等級的證據(jù)證明，發(fā)生在PICS的免疫抑制是大多數(shù)膿毒癥患者的主要免疫反應(yīng)[15]。在對40例膿毒癥死亡患者快速尸體解剖的研究中發(fā)現(xiàn)，脾臟中促炎細胞因子明顯減少，而脾淋巴細胞幾乎耗盡[16]。這項研究表明，敗血癥后期死亡患者具有顯著的“免疫耗竭”，而其嚴重阻礙機體發(fā)生炎性反應(yīng)。隨著研究的進展，現(xiàn)在認為涉及免疫抑制的機制主要有：(1)固有免疫功能紊亂，包括吞噬作用受損、炎性細胞異常生成、免疫抑制因子及具有炎癥和免疫抑制表型的髓樣細胞的出現(xiàn)[17]。(2)適應(yīng)性免疫表現(xiàn)為免疫細胞功能及代謝障礙，主要有淋巴細胞功能障礙和凋亡增加，缺乏T淋巴細胞(其機制包括凋亡清除、增殖減少和Th2極化)[18]。(3)轉(zhuǎn)錄重編程介導(dǎo)這種從活躍的促炎狀態(tài)到免疫細胞活化減少的轉(zhuǎn)變，其導(dǎo)致各種促炎遞質(zhì)和細胞因子受體的轉(zhuǎn)錄和表達減少[19]。(4)神經(jīng)內(nèi)分泌的參與，例如兒茶酚胺的增加會引起膽堿能抗炎反射，并減少免疫細胞釋放促炎遞質(zhì)，也使機體發(fā)生從免疫系統(tǒng)激活到免疫抑制的轉(zhuǎn)變[20]。以上通過膿毒癥病理生理發(fā)展演變也充分說明PICS已成為現(xiàn)階段膿毒癥患者后期的新常態(tài)，而且免疫抑制起到極重要作用。

2 新常態(tài)下的膿毒癥免疫治療

雖然膿毒癥初始管理策略仍是治療的基石，但隨著PICS的發(fā)現(xiàn)及廣泛認可必將導(dǎo)致膿毒癥的治療發(fā)生深刻變化?，F(xiàn)在越來越多的研究聚焦于免疫調(diào)節(jié)治療，例如對于大多數(shù)免疫抑制或存在持久性免疫缺陷患者的輔助免疫刺激治療。有希望的候選藥物有粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、干擾素γ(IFN-γ)、白介素 7(IL-7)、程序性細胞死亡受體(抗PD-1抗體)。其中，GM-CSF和IFN-γ已經(jīng)在實驗室中顯示出理想的結(jié)果，目前正在進行臨床試驗研究[21]，而IL-7和抗PD-1抗體在動物模型中表現(xiàn)出較好的前景[22]。

2.1 GM-CSF GM-CSF在20世紀60年代首次由WALTER和HALL研究所發(fā)現(xiàn)[23]。臨床主要用于繼發(fā)于化療誘導(dǎo)的骨髓抑制所致中性粒細胞減少的治療中。受此啟發(fā)，GM-CSF有望成為治療具有免疫抑制膿毒癥患者的潛在免疫激活劑。研究證實，GM-CSF對單核細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞的增殖、分化、激活均有促進作用，并影響其凋亡[24]。已開展的幾項針對免疫抑制敗血癥患者的臨床試驗證明，GM-CSF能有效恢復(fù)巨噬細胞免疫功能，可促進膿毒癥患者感染的恢復(fù)，減少機械通氣時間及住院天數(shù)并降低醫(yī)療成本，此外還顯示無使用后的顯著不良反應(yīng)[25-26]。薈萃分析也支持上述結(jié)論，但顯示在14、28 d或院內(nèi)病死率方面沒有差異[24]。這些為GM-CSF有希望成為膿毒癥免疫治療劑提供了有力依據(jù)。

2.2 IFN-γ IFN-γ是Ⅱ型IFN家族的唯一成員，其在免疫抑制中的主要作用有：(1)刺激大多數(shù)促炎細胞因子的基因表達并引發(fā)嗜中性粒細胞的吞噬作用[27]。(2)IFN-γ是巨噬細胞的關(guān)鍵激活劑，誘導(dǎo)Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合體(MHC)表達[28]。(3)刺激單核細胞生成炎性因子[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥中自然殺傷(NK)細胞誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生被明顯下調(diào)[29]。潘愛軍等[30]的臨床研究也證實，膿毒癥患者的IFN-γ生成減少，IFN-γ介導(dǎo)的免疫功能紊亂可能是膿毒癥NK細胞功能低下的主要原因。LEENTJENS等[31]的臨床試驗證實，使用IFN-γ可以改善膿毒癥患者的免疫狀態(tài)。相信通過深入地研究可更深刻地揭示IFN-γ在膿毒癥中的作用。下一步將進行多中心隨機對照臨床試驗，以進一步明確IFN-γ對膿毒癥患者的作用。

2.4 抗PD-1抗體 干預(yù)抗原提呈細胞(APC)和T淋巴細胞之間的相互作用是調(diào)節(jié)膿毒癥免疫應(yīng)答的重要方向之一。在膿毒癥免疫應(yīng)答中，APC上的CD80或CD86與誘導(dǎo)型T淋巴細胞共刺激因子(ICOS)及CD28形成共刺激復(fù)合物，其誘導(dǎo)T淋巴細胞的增殖和活化，而PD-1具有抑制這種共刺激復(fù)合物的功能，從而調(diào)節(jié)T淋巴細胞[32]。PD-1在膿毒癥期間顯示出過度表達，并高度參與免疫抑制過程[20]。此外，膿毒癥患者外周血PD-1表達明顯升高，不僅影響細胞增殖、分化，而且與患者院內(nèi)感染率及病死率密切相關(guān)[36]。張小玲等[37]發(fā)現(xiàn)膿毒癥小鼠外周血中PD-1明顯升高，提示膿毒癥早期機體特異性免疫主要呈現(xiàn)負性調(diào)節(jié)。SHINDO等[38]在膿毒癥小鼠的研究中證實，抗PD-1抗體能改善宿主的免疫抑制，是理想的免疫治療劑。呂藝等[39]亦得出了相似結(jié)論?？筆D-1抗體作為有潛力的膿毒癥免疫調(diào)節(jié)劑備受關(guān)注，期望有進一步對膿毒癥患者群體的臨床研究。

3 結(jié)語及展望

膿毒癥是一種具有高度異質(zhì)性且病理生理復(fù)雜的綜合征，目前尚不能完全解釋其病理生理機制。隨著治療技術(shù)的進步及社會發(fā)展，臨床上面臨的膿毒癥表型及患者群體也在隨之發(fā)生改變。膿毒癥新常態(tài)——PICS的出現(xiàn)對進一步理解膿毒癥病理生理機制具有重要意義，并為臨床治療提供了新的方向。作為PICS的重要內(nèi)容，免疫抑制的研究將有望成為膿毒癥診治的新突破口。對膿毒癥免疫抑制的治療研究已是當前的熱點，但多為單個免疫調(diào)節(jié)劑的研究。膿毒癥免疫應(yīng)答涉及大量免疫細胞及因子之間復(fù)雜的相互調(diào)節(jié)作用，單一的免疫調(diào)節(jié)劑未必能實現(xiàn)預(yù)期療效。借鑒癌癥患者免疫調(diào)節(jié)治療方案的思路，期待未來會出現(xiàn)膿毒癥免疫調(diào)節(jié)劑的組合化、個體化、精確化治療方案。

作者貢獻：張文杰、何英麗進行文章的構(gòu)思與設(shè)計及可行性分析，撰寫論文；張文杰、王濤進行文獻/資料收集，論文的修訂；何英麗進行文獻/資料整理；何英麗、董晨明負責文章的質(zhì)量控制及審校；董晨明對文章整體進行負責及監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

(1)檢索數(shù)據(jù)庫及檢索時間：計算機檢索PubMed(建庫至2017年2月)、SCI(建庫至2016年12月)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(建庫至2017年2月)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(建庫至2017年2月)、中國知網(wǎng)(建庫至2017年2月)，同時手動檢索相關(guān)的專業(yè)雜志和資料，并追溯部分納入研究的參考文獻。(2)檢索關(guān)鍵詞：中文檢索詞包括：膿毒癥、新進展、全身炎癥反應(yīng)綜合征、代償性抗炎反應(yīng)綜合征、免疫應(yīng)答、免疫抑制、膿毒癥治療、動物試驗、臨床研究、綜述、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、干擾素γ、白介素7、程序性細胞死亡受體；英文檢索詞包括：Sepsis、New progression、Systemic inflammatory response syndrome、Compensatory antiinflammatory response syndrome、Immune response、Immunosuppression、Sepsis treatment、Animal testing、Clinical study、Review、GM-CSF、IFN-γ、IL-7、PD-L1/PD-1；復(fù)雜檢索用布爾邏輯運算連接檢索詞。(3)納入及排除標準：由2位研究者分別檢索不同數(shù)據(jù)庫，篩選近20年來相關(guān)文獻。如文獻的資料不全，則與該文獻的作者聯(lián)系獲取相關(guān)資料，若未獲得相關(guān)數(shù)據(jù)或全文，則視寫作中具體情況，采用或剔除該文獻。后期寫作中遇到必須引用而又超過20年的文獻，則納入。(4)檢索結(jié)果：通過數(shù)據(jù)庫檢索及其他途徑獲得相關(guān)文獻后再通過剔重、閱讀標題及摘要后初選文獻208篇，有2篇聯(lián)系作者后，未獲得全文。最終納入符合標準的文獻共140篇，其中外文文獻132篇，中文文獻8篇。最終引用文獻39篇(外文文獻34篇，中文文獻5篇)。

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ResearchProgressoftheNewNormofSepsisandItsTreatment

ZHANGWen-jie1,HEYing-li2,WANGTao1,DONGChen-ming1*

1.FirstDivisionofIntensiveCareUnit,theSecondHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730030,China2.DepartmentofGastroenterology，GaotaiPeople′sHospital,Gaotai734300,China

*Correspondingauthor：DONGChen-ming,Professor,Chiefphysician,Mastersupervisor，Mainresearchdirection：criticalcaremedicine；E-mail：dongcm0608@163.com

Sepsis is a global public health problem because of increased morbidity and mortality.Although there are a lot of researches,we still can not fully explain the pathophysiological mechanism.With the progress of medical technology and the change of social population structure,the clinical phenotype and pathophysiology of sepsis have been changing.Therefore,it is important to fully understand the new normal of sepsis for diagnosis and treatment.In recent years,it has been found that immune response plays an important role in the pathogenesis of sepsis,and the study of immune response will become a promising breakthrough in the diagnosis and treatment of sepsis in the future.This paper summarizes the domestic and foreign literature published in recent years,expounds the latest research progress of the new changes in sepsis and its therapy.

Sepsis；Immune response；Therapy；Review

R 631.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.001

張文杰，何英麗，王濤，等.膿毒癥新常態(tài)及其治療研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(35)：4470-4474.[www.chinagp.net]

ZHANG W J,HE Y L,WANG T,et al.Research progress of the new norm of sepsis and its treatment[J].Chinese General Practice，2017，20(35)：4470-4474.

1.730030甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)一科

2.734300甘肅省高臺縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科

*通信作者：董晨明，教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師；主要研究方向：重癥醫(yī)學(xué)；E-mail：dongcm0608@163.com

2017-04-05；

2017-07-24)

陳素芳)