[-2]proPSA及%p2PSA、PHI在前列腺癌診斷中的研究進展

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(南華大學附屬第二醫(yī)院泌尿外科，湖南 衡陽 421001)

·小專論·

[-2]proPSA及%p2PSA、PHI在前列腺癌診斷中的研究進展

劉冰，羅志剛*

(南華大學附屬第二醫(yī)院泌尿外科，湖南 衡陽 421001)

前列腺特異性抗原(PSA)作為前列腺癌(PCa)應用最廣泛的診斷標記物，在提高早期診斷率、減少死亡率的同時，也暴露出低特異性、低敏感性的缺點。前2肽前列腺特異性抗原([-2]proPSA/p2PSA)是PSA前體的一種同源異構體，具有不被水解的穩(wěn)定性、腫瘤特異性、組織區(qū)域特異性的特點，[-2]proPSA百分比值(%p2PSA)和前列腺健康指數(shù)(PHI)是[-2]proPSA的兩個衍生物。目前越來越多的研究表明：與傳統(tǒng)的PSA等相比，[-2]proPSA及%p2PSA、PHI能顯著提高PCa的診斷特異性，減少不必要的前列腺穿刺活檢，并且在腫瘤惡性度預測及低風險、局限性的PCa患者的主動監(jiān)測中均顯示出良好的應用價值。本文就[-2]proPSA及%p2PSA、PHI在PCa臨床診斷的研究進展進行綜述。

前列腺特異性抗原； 前列腺癌； 穿刺活檢

前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是美國男性發(fā)病率最高的惡性實體腫瘤，也是美國因腫瘤致死第二大病因[1]。我國PCa的發(fā)病率雖低于歐美發(fā)達國家和地區(qū)，但近年來一直處于顯著上升的趨勢，且增長更為迅速，特別是在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)。根治性前列腺切除術是臨床上治愈T1期、T2期PCa的首選治療方式，因此，提高PCa的早期診斷率對其預后至關重要。前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)作為PCa診斷標記物，臨床上被廣泛應用于PCa的篩查，顯著提高了PCa的診斷率，減少了死亡率。但其弊端也逐漸顯露：靈敏度偏低，在總前列腺特異性抗原(total PSA，tPSA)處于正常范圍(<4.0 ng/mL)，前列腺癌穿刺陽性率為15.2%[2]；其次、特異性偏低，在tPSA的診斷灰區(qū)(4～10 ng/mL)，前列腺穿刺及反復穿刺陰性率為78%和90%[3]，這意味在血清tPSA處于4～10 ng/mL的人群中，78%的人群PSA水平因良性前列腺增生、炎癥、按摩等原因而升高，卻接受了不必要的前列腺穿刺活檢，其中再次或多次行穿刺的陰性率高達90%。最后，預測腫瘤病理分級的精確度不足。據(jù)報道，tPSA在<10 ng/mL時，難以鑒別有臨床意義的PCa(病理GS評分>7)和惰性腫瘤(局限性、低風險、分化好)[4]。因此，臨床上急需找到一種新的、準確度更高的PCa診斷的標記物。

1 [-2]proPSA及%p2PSA、PHI在PCa中的診斷效能

1.1血清%p2PSA在PCa診斷中的價值近年來，[-2]proPSA、%p2PSA在PCa的臨床應用的研究被相繼報道。Sokoll等[5]研究表明，PCa患者血清中，游離PSA百分比值(percentage of free PSA,%fPSA)偏低，而[-2]proPSA和%p2PSA較高；當tPSA值為2.0～10.0 ng/mL時，[-2]proPSA和%p2PSA與PCa相關性明顯，%p2PSA與%fPSA的AUC分別為0.73、0.53。Guazzoni等[6]的研究證實上述結(jié)論，并進一步對實驗結(jié)果進行單變量精度分析后表明，%p2PSA是PCa診斷效能最高的預測指標(其AUC為0.76)，其次為患者年齡(0.63)、PSA密度(0.61)、%fPSA(0.58)、tPSA(0.53)。Stephan等[7]報道，把診斷靈敏度設為90%，%p2PSA、%fPSA、tPSA和患者年齡4個指標的聯(lián)合檢測的AUC(0.84)最高，較單獨檢測tPSA、%fPSA和%p2PSA有顯著升高，且診斷特異性達到了53.1%。Rhodes等[8]研究表明：[-2]proPSA值隨患者年齡增長、前列腺體積增大而逐漸增加；[-2]proPSA增幅較大的人群比增幅無明顯變化的人群患PCa的幾率更大(+8.1%/y vs.+3.5%/y)。以上研究均表明，和tPSA及%fPSA、PSA密度、患者年齡等相比，[-2]proPSA及%p2PSA具有更高的診斷靈敏度、特異度。

1.2血清PHI在PCa診斷中的價值最新研究發(fā)現(xiàn)，[-2]proPSA和其他指標的聯(lián)合應用，能更準確地鑒別診斷前列腺良惡性疾病。于是Beckman公司提出了前列腺健康指數(shù)(Prostate Health Index,PHI)的概念，Le等[9]實驗表明，PHI的預測PCa能力最強 (AUC:0.77)，其次為%p2PSA、%fPSA；設定靈敏度為88.5%，PHI及%p2PSA的特異性較%fPSA及tPSA均有顯著的提高，此外、tPSA在2.5～10 ng/mL范圍內(nèi)，缺乏敏感性和特異性(AUC：0.50)。Guazzoni等[6]研究表明，PHI和%p2PSA均是預測PCa精確度最高的指標。聯(lián)合檢測tPSA、fPSA、患者年齡、前列腺體積能夠使PHI和%p2PSA的診斷AUC分別提高了11%和10%。PHI可指導前列腺穿刺活檢，Lazzeri等[10]報道，取PHI正常參考值(或臨界值)為28.8，能夠避免52.25%的穿刺活檢。Loeb等[11]研究表明，PHI可以提高tPSA及%fPSA預測前列腺活檢時PCa發(fā)生率及惡性度的準確性。Ito等[12]報道：當tPSA值為2～10 ng/mL，PHI的靈敏度設為95%，能夠避免患者中29%的不必要穿刺。Ng等[13]在另一項回顧性研究表明：在靈敏度設為90%時，PHI是預測前列腺活檢結(jié)果的最佳指標；應用PHI可以減少(45.2%)患者不必要的穿刺活檢。

2 [-2]proPSA及%p2PSA、PHI在PCa的病理分級中的作用

目前，臨床上采用Gleason評分(GS評分)和腫瘤分期來評估PCa的惡性程度(侵襲性)，但這些指標均受到觀測者不同程度主觀判斷的影響。因此，診斷標記物能否具有預測腫瘤侵襲性成為研究者最為關心的問題。Sokoll等[5]對PCa可疑患者的血清樣本進行前瞻性研究，來探討[-2]proPSA與PCa的侵襲性的關系。研究表明，tPSA處于較低水平(2～4 ng/mL)，%p2PSA與PCa的侵襲性呈明顯正相關。Catalona等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PHI與GS評分具有相關性，GS評分≥ 4+3的PCa，其AUC為0.724。此外、PHI>55.0的男性PCa陽性穿刺率為54%，而PHI<25.0的男性，陽性穿刺率只有26%。Stephan等[15]進一步研究表明：PHI>55.0的患者腫瘤，GS評分高于7分的風險是PHI<25.0患者的1.6倍多。Guazzoni等[6]發(fā)現(xiàn)，術后病理分期為pT3,、病理分級GS評分≥7、GS評分升級(術后病檢GS評分較術前穿刺活檢評分高)的患者中，術前%p2PSA和PHI均顯著升高，提示血清%p2PSA及PHI能夠更好地預測PCa的侵襲性及腫瘤分期。Heidegger等[16]報道，與CS評分≤7的患者相比，GS評分≥8的患者血清[-2]proPSA水平在3年前就有了顯著差別(p<0.001)，且病理分期pT3a或更高的腫瘤患者[-2]proPSA水平同樣明顯高于pT2c及以下分期患者。研究表明：[-2]proPSA取22.5 pg/mL水平為臨界值，能夠更加準確的鑒別診斷前列腺局限性和已擴散的腫瘤。

3 [-2]proPSA、%p2PSA和PHI在PCa患者的主動監(jiān)測中的作用

由于PSA廣泛應用于PCa的初篩，可發(fā)現(xiàn)低風險、無進展的(小體積或分化較好的局限性)腫瘤。為了減少這類患者后續(xù)過度醫(yī)療，主動監(jiān)測(active surveillance，AS)這一概念被學術界提出并達成共識。即對低風險、無進展的PCa患者，不即刻實施手術治療而積極監(jiān)測、嚴密隨訪的方式，在腫瘤達到進展閾值時再給予治療。參與AS的患者每隔1～2年就要接受前列腺穿刺，并承受疼痛、出血、急性感染等并發(fā)癥。在給病人帶來痛苦的同時，增加了患者的經(jīng)濟負擔。此外，由于腫瘤多中心生長及腫瘤內(nèi)異質(zhì)性等原因，臨床上容易造成PCa假陰性率的病理結(jié)果。若[-2]proPSA及PHI能夠用于PCa的主動監(jiān)測，這樣可以減少患者前列腺穿刺的頻率，更有利于增加患者對主動監(jiān)測的依從性。

最新研究表明，[-2]proPSA、%p2PSA及PHI在PCa臨床AS中顯示了良好的潛能。Makarov等[17]通過對[-2]proPSA監(jiān)測與前列腺活檢病理報告進行相關性分析，研究發(fā)現(xiàn)：%p2PSA越高的患者，惡性度越高。Isharwal等[18]研究表明，PHI在預后差的患者中顯著升高，如果在AS中聯(lián)合PHI、%p2PSA及活檢組織中DNA含量的測定，可以提高70%的PCa惡性度的預測精確度。Hirama等[19]報道，[-2]proPSA基線水平及相關指數(shù)與患者病理GS評分升級的風險密切相關；多因素邏輯回歸分析表明，%p2PSA和PHI聯(lián)合檢測是唯一在AS期間能夠獨立預測1年后病理GS評分升級的標記物。以上實驗結(jié)論仍需要進一步大樣本的研究所證實。

4 展 望

PCa是嚴重威脅男性健康的重要惡性腫瘤之一，死亡率也較高，故尋找早期診斷PCa的方法非常重要?，F(xiàn)有的研究表明[-2]proPSA、%p2PSA及PHI作為新的診斷標記物比傳統(tǒng)的tPSA、fPSA和%fPSA等在鑒別診斷前列腺良惡性疾病的精確度更高，不但有助于PCa的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，而且能夠降低不必要的前列腺穿刺活檢率。更重要的是，%p2PSA與PHI水平的上升還與PCa侵襲性密切相關，它與GS評分結(jié)合在術前病理結(jié)果預測、預后判斷均有重要意義。此外，PHI和%p2PSA對低風險、無進展的PCa患者的主動監(jiān)測中也凸顯了良好的價值，在腫瘤的術后判斷其復發(fā)及轉(zhuǎn)移有較好的應用潛能。

但目前的研究也存在一些不足，回顧性研究多，樣本量少，研究對象存在種族(研究人群多為白種人)、年齡、家族史等差異，且大多都在tPSA<10 ng/mL范圍內(nèi)進行等，使得現(xiàn)有研究的結(jié)果尚具有一定的局限性，因此，尚需作進一步的探討，為[-2]proPSA及%p2PSA、PHI作為前列腺癌的診斷標記物提供更多的依據(jù)。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.01.027

2016-10-10；

2016-12-30

*通訊作者，E-mail:706885399@qq.com.

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