肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌預(yù)后影響因素分析

廖玉波，趙 妍，胡鴻濤，郭晨陽，馬俊麗，蔣 麗，黎海亮(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 河南省腫瘤醫(yī)院放射介入科，河南 鄭州 450008)

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌預(yù)后影響因素分析

廖玉波，趙 妍，胡鴻濤，郭晨陽，馬俊麗，蔣 麗，黎海亮*
(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 河南省腫瘤醫(yī)院放射介入科，河南 鄭州 450008)

目的分析肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)的預(yù)后影響因素。方法回顧性分析326例接受TACE治療的HCC患者的資料。采用Kaplan-Meier法計(jì)算患者1、2、3年累積生存率，分別以Log-rank檢驗(yàn)及Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后相關(guān)單因素及多因素分析。結(jié)果患者1、2、3 年累積生存率分別為73.90%、40.20%、22.20%，中位生存期21個(gè)月。單因素分析顯示，甲胎蛋白(AFP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)目、肝功能Child-Pugh分級(jí)、巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期、門靜脈癌栓、動(dòng)靜脈瘺、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為影響HCC患者預(yù)后的相關(guān)因素(P均<0.05)。多因素分析顯示，AFP、GGT、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)目、BCLC分期、動(dòng)靜脈瘺為HCC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P均<0.05)。結(jié)論影響TACE治療HCC患者預(yù)后的獨(dú)立因素包括AFP、GGT、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)目、BCLC分期及動(dòng)靜脈瘺。

癌，肝細(xì)胞；化學(xué)栓塞，治療性；預(yù)后

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)發(fā)病率在男性惡性腫瘤中居第2位、在女性惡性腫瘤中居第3位，我國(guó)每年新增肝癌患者約占全球一半以上[1]。肝切除術(shù)是HCC的根治性療法，但臨床多數(shù)患者合并肝硬化或確診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無法接受根治性手術(shù)治療[2]。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization， TACE)是目前非手術(shù)治療HCC的首選療法，可提高HCC患者的生存率、延長(zhǎng)生存期[3]。本研究回顧性分析326例患者的資料，探討TACE治療HCC的預(yù)后因素及生存時(shí)間，以期為HCC的臨床治療方案選擇和預(yù)后判斷提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年1月—2014年12月于本院接受TACE治療的326例HCC患者的資料，其中男267例，女59例，年齡23～87歲，平均(56.4±11.0)歲?；颊呔衔覈?guó)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無法接受肝切除手術(shù)；②肝功能Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí)；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評(píng)分為0或1分；④術(shù)前1周完善相關(guān)影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查；⑤隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TACE治療前曾接受射頻、微波、化療及手術(shù)等其他治療；②影像學(xué)或臨床實(shí)驗(yàn)室檢查資料不全；③合并其他惡性腫瘤；④存在心、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重病變或意識(shí)障礙；⑤無法耐受及配合TACE治療；⑥隨訪資料不完整。

1.2 TACE治療 采用Siemens Zeego DSA系統(tǒng)為引導(dǎo)設(shè)備。通過Seldinger技術(shù)經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈，造影明確腫瘤供血?jiǎng)用}后，將微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}，依據(jù)腫瘤部位、大小、患者肝功能情況，灌注阿霉素30～50 mg、順鉑30～90 mg、絲裂霉素4～10 mg，以10～20 ml超液化碘油混合栓塞，適量使用明膠海綿顆粒。術(shù)后觀察病情變化及并發(fā)癥情況，給予保肝、止血及對(duì)癥治療。

1.3 隨訪及療效評(píng)估 TACE治療后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查CT或MR平掃+動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，如發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留，可再次行TACE治療，每次治療間隔4～6周，直至肝臟病灶完全被碘油沉積或患者無法耐受治療為止。連續(xù)2個(gè)月復(fù)查無腫瘤復(fù)發(fā)，則改為每隔2～3個(gè)月復(fù)查1次。記錄患者的生存期(自確診HCC之日至死亡或隨訪截止)，隨訪截止時(shí)間為2017年2月。

末次TACE治療后1個(gè)月，根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)[5]，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：完全緩解(complete response, CR)，靶病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化顯影消失；部分緩解(partial response, PR)，所有靶病灶存活腫瘤同基線相比,最大徑總和縮小≥30%；進(jìn)展(progressive disease, PD)，靶病灶存活腫瘤最大徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶；穩(wěn)定(stable disease, SD)：縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PD。以CR和PR為治療有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計(jì)算患者1、2、3年的累積生存率。以Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行預(yù)后因素分析，包括患者性別、年齡、TACE術(shù)前1周乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen， HBsAg)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein， AFP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase， GGT)、腫瘤部位、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑、TACE治療次數(shù)、巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期、肝功能Child-Pugh分級(jí)、門靜脈癌栓、動(dòng)靜脈瘺、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肝硬化、腹水、糖尿病；并以Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存分析 326例HCC患者中，至隨訪結(jié)束共死亡267例(267/326，81.90%)、刪失59例(59/326，18.10%)?；颊呱鏁r(shí)間1～59個(gè)月，中位生存時(shí)間為21個(gè)月(圖1)。1、2、3年累積生存率分別為73.90%、40.20%、22.20%。

圖1 TACE治療HCC患者的生存曲線

2.2 療效 每例患者接受1～9次TACE治療，平均(4.9±1.8)次。326例中，CR共48例(48/326，14.72%)，PR共145例(145/326，44.48%；圖2)，SD共97例(97/326，29.76%)，PD共36例(36/326，11.04%)，有效率為59.20%(193/326)。

2.3 單因素分析 術(shù)前AFP、GGT、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分級(jí)、門靜脈癌栓、動(dòng)靜脈瘺及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均為影響HCC患者預(yù)后的相關(guān)因素(P均<0.05，表1)。

2.4 多因素分析 術(shù)前AFP、GGT、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑、BCLC分期、動(dòng)靜脈瘺為影響HCC患者預(yù)后的獨(dú)立因素(P均<0.05，表2)。

2.5 并發(fā)癥 TACE治療后，278例患者出現(xiàn)不同程度肝區(qū)疼痛、惡心、發(fā)熱等，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)；1例患者出現(xiàn)肝性腦病，給予降酶治療、靜脈輸注精氨酸后好轉(zhuǎn)。326例患者均未出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥，無治療相關(guān)性死亡。

3 討論

近年來，作為非手術(shù)治療HCC的首選療法，TACE的療效已獲得廣泛認(rèn)可[6]。目前TACE治療HCC的預(yù)后影響因素較多，且結(jié)論尚未達(dá)成一致。本研究對(duì)TACE治療HCC的預(yù)后影響因素進(jìn)行分析，以期為準(zhǔn)確評(píng)估病情、判斷預(yù)后從而延長(zhǎng)患者生存期提供有價(jià)值的參考依據(jù)。本研究通過單因素及多因素分析，發(fā)現(xiàn)TACE術(shù)前AFP、GGT、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分級(jí)、門靜脈癌栓、動(dòng)靜脈瘺及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均為HCC預(yù)后影響因素(P均<0.05)，且其中AFP、GGT、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑、BCLC分期、動(dòng)靜脈瘺為影響HCC患者預(yù)后的獨(dú)立因素(P均<0.05)。

作為HCC的特異性標(biāo)志物，AFP已被臨床廣泛應(yīng)用于HCC的篩查與早期診斷。當(dāng)肝細(xì)胞癌變時(shí)，相關(guān)基因被激活，HCC患者血清中AFP水平升高。AFP具備促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖和抗凋亡誘導(dǎo)的生物學(xué)活性，其在HCC病情發(fā)展過程中具有關(guān)鍵作用，與患者預(yù)后密切相關(guān)[7-8]。本研究結(jié)果顯示，TACE治療后不同AFP水平的HCC患者預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.705，P=0.001)，提示AFP水平對(duì)HCC早期診斷及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。

既往研究[9]表明，腫瘤大小和數(shù)目是影響HCC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。腫瘤大小可反映腫瘤生長(zhǎng)的速度，HCC病灶越大，肝臟組織代償功能越差，TACE治療時(shí)常規(guī)劑量越難以完全栓塞腫瘤，因此患者的總體生存率及治療率均較低[10]。也有學(xué)者[11]認(rèn)為，肝臟腫瘤體積較大且有完整假包膜形成時(shí)，由于病灶局限，預(yù)后相對(duì)較好。本研究結(jié)果顯示，腫瘤最大徑≤5 cm與>5 cm的HCC患者預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，腫瘤越小患者的預(yù)后越好，其術(shù)后生存時(shí)間越長(zhǎng)。

表1 TACE治療HCC患者預(yù)后單因素分析

圖2 患者男，48歲，原發(fā)性HCC A.TACE治療前增強(qiáng)CT示肝右葉可見約2.9 cm×2.4 cm腫瘤，邊界清晰； B.TACE治療后1個(gè)月復(fù)查CT示碘油沉積致密，病灶大小約2.1 cm×1.9 cm，較前縮小

表2 TACE治療HCC患者預(yù)后多因素回歸分析

肝臟腫瘤數(shù)目的增多可增大其侵及血管及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，單發(fā)與多發(fā)腫瘤患者的中位生存期分別為22個(gè)月和20個(gè)月，且二者預(yù)后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)，提示腫瘤數(shù)目是HCC預(yù)后的重要因素，單發(fā)腫瘤患者TACE治療預(yù)后較好。

BCLC分期是目前臨床廣泛應(yīng)用的肝癌分期系統(tǒng)，其根據(jù)患者的一般情況、肝功能Child-Pugh分級(jí)及腫瘤特性進(jìn)行分類，有助于較為準(zhǔn)確地評(píng)估病情，從而進(jìn)一步制定合理的治療方案。在BCLC分期系統(tǒng)中，依據(jù)腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)提供不同的治療方案：對(duì)肝功能較好的早期HCC患者首選根治性肝切除術(shù)，而對(duì)中晚期HCC患者則推薦TACE治療。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，BCLC分期越晚，患者生存率越低。本研究中，BCLC分期為A、B、C期的患者中位生存時(shí)間分別為52、23、17個(gè)月，提示BCLC分期越高，預(yù)后越差。

GGT主要由肝臟產(chǎn)生，是臨床常用的血清標(biāo)志物之一。有研究[13]認(rèn)為血清GGT水平與肝功能Child-Pugh分級(jí)、肝硬化、腫瘤大小和ALT水平密切相關(guān)。Zhang等[14]研究表明，GGT水平是影響HCC患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究結(jié)果顯示，GGT≤50 U/L與GGT>50 U/L的患者中位生存期分別為32個(gè)月和19個(gè)月，提示GGT水平是影響HCC患者預(yù)后的獨(dú)立因素，即TACE術(shù)前GGT水平越低，預(yù)后越好。

有研究[15]表明，肝動(dòng)靜脈瘺在HCC患者中的發(fā)生率為28.8%～63.2%。動(dòng)靜脈瘺可影響肝功能，加重門靜脈高壓，引發(fā)上消化道大出血、大量腹腔積液及肝性腦病等。HCC合并動(dòng)靜脈瘺曾被認(rèn)為是TACE治療的禁忌證。近年來，隨著血管介入治療水平的進(jìn)步，TACE治療HCC合并肝動(dòng)靜脈瘺已成為臨床一線治療方案[16]。本研究結(jié)果顯示，有、無動(dòng)靜脈瘺的患者中位生存期分別為15個(gè)月和22個(gè)月，動(dòng)靜脈瘺是HCC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

既往研究[17]結(jié)果顯示，肝功能Child-Pugh分級(jí)、門靜脈癌栓和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響HCC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。門靜脈癌栓形成時(shí)，極易引發(fā)肝內(nèi)擴(kuò)散及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；且癌栓阻塞門靜脈可導(dǎo)致門靜脈高壓，嚴(yán)重?fù)p害肝功能。門脈癌栓越多、肝功能分級(jí)越差，術(shù)后患者預(yù)后越差、生存時(shí)間越短。本研究中，雖然單因素分析顯示肝功能Child-Pugh分級(jí)、門靜脈癌栓和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與HCC患者的預(yù)后相關(guān)，但多因素分析表明其并非影響預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究結(jié)果與既往研究[17]結(jié)果有所不同，原因可能為：①入組標(biāo)準(zhǔn)存在差異；②TACE治療過程中的操作方法與技術(shù)存在差異；③各因素之間存在交互作用。

總之，TACE治療HCC可有效延長(zhǎng)患者的生存期。AFP、GGT、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑、BCLC分期及動(dòng)靜脈瘺是影響TACE治療HCC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究為非隨機(jī)性及回顧性研究，結(jié)果尚需今后大量前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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Prognosticfactorsoftranscatheterarterialchemoembolizationforprimaryhepatocellularcarcinoma

LIAOYubo,ZHAOYan,HUHongtao,GUOChenyang,MAJunli,JANGLi,LIHailiang*
(DepartmentofInterventionalRadiology,AffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity,HenanCancerHospital,Zhengzhou450008,China)

ObjectiveTo investigate the prognostic factors of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in the treatment of primary hepatocellular carcinoma (HCC).MethodsA retrospective analysis was performed on 326 HCC patients treated with TACE.Kaplan-Meiermethod was used to calculate the 1-year, 2-year and 3-year cumulative survival rates.Log-ranktest andCoxproportional hazards model were used to analyze univariate and multivariate prognostic factors， respectively.ResultsThe 1-year, 2- year and 3-year cumulative survival rate of HCC patient was 73.90%, 40.20% and 22.20%, respectively. The median survival time was 21 months. Univariate analysis showed that the alpha-fetoprotein (AFP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), tumor size, tumor number, Child-Pugh grade, Barcelona clinic liver cancer (BCLC) stage, portal vein thrombosis, arteriovenous fistula and distant metastasis were factors affecting the prognosis of HCC patient (allP<0.05). MultivariateCOXregression analysis showed that AFP, GGT, tumor size, tumor number, BCLC stage, arteriovenous fistula were the independent prognostic factors of HCC patients (allP<0.05).ConclusionAFP, GGT, tumor size, tumor number, BCLC stage and arteriovenous fistula are independent prognostic factors of HCC patients treated with TACE.

Carcinoma, hepatocellular； Chemoembolization, therapeutic； Prognosis

2017年河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項(xiàng)目(201701032)。

廖玉波(1993—)，女，河南駐馬店人，在讀碩士。研究方向：影像診斷。E-mail: liaoyb199306@163.com

黎海亮，鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 河南省腫瘤醫(yī)院放射介入科，450008。E-mail: cjr.lihailiang@ vip.163.com

2017-04-27

2017-09-13

10.13929/j.1672-8475.201704027

R735.7; R816

A

1672-8475(2017)12-0729-05