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    屈氟尿苷及其類似物與腺嘌呤核苷間氫鍵作用的探討

    2017-12-21 12:08:47姜笑楠任楠楠
    關(guān)鍵詞:腺嘌呤結(jié)合能核苷

    姜笑楠, 任楠楠, 李 爽, 郝 強(qiáng)

    (遼寧師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,遼寧 大連 116029)

    屈氟尿苷及其類似物與腺嘌呤核苷間氫鍵作用的探討

    姜笑楠, 任楠楠, 李 爽, 郝 強(qiáng)

    (遼寧師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,遼寧 大連 116029)

    胸腺嘧啶脫氧核苷;屈氟尿苷;腺嘌呤脫氧核苷;取代基效應(yīng);結(jié)合能;氫鍵

    屈氟尿苷[1]是一種抗病毒與腫瘤的藥物,其結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶脫氧核苷相似,可看成是以CF3取代胸腺嘧啶上的甲基而得到.屈氟尿苷在體內(nèi)被細(xì)胞或病毒的胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化,形成三膦酸脂的形式,與模板DNA鏈中的腺嘌呤通過(guò)氫鍵作用配對(duì),摻入病毒DNA中,達(dá)到阻止病毒及腫瘤擴(kuò)散的目的[1-2].因此探究屈氟尿苷與腺嘌呤間的氫鍵作用對(duì)開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)新型抗病毒、抗腫瘤藥物有重要意義[3-4].

    選取了屈氟尿苷等9種取代胸腺嘧啶核苷與腺嘌呤核苷形成的氫鍵復(fù)合物,使用理論計(jì)算化學(xué)方法對(duì)這些氫鍵復(fù)合物的結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、自然鍵軌道和電子密度等性質(zhì)進(jìn)行分析研究,探討了復(fù)合物中的氫鍵作用.

    1 研究對(duì)象和計(jì)算方法

    圖1 9種核苷氫鍵復(fù)合物模型分子Fig.1 Nine nucleotides hydrogen-bonded complex models

    2 結(jié)果與討論

    2.1 幾何構(gòu)型和能量分析

    從圖2還可知,相對(duì)于R=H,胸腺嘧啶C(5)上的供電子取代基使核苷間氫鍵相互作用變?nèi)酰娮尤〈购塑臻g氫鍵相互作用增強(qiáng).例如,R=H時(shí),氫鍵復(fù)合物的結(jié)合能為-56.81 kJ·mol-1,取代基為供電子基團(tuán)NHCH3時(shí)氫鍵復(fù)合物的結(jié)合能為-55.51 kJ·mol-1,與R=H時(shí)的結(jié)合能相比減弱了約1 kJ·mol-1;取代基為吸電子基團(tuán)CN時(shí),氫鍵復(fù)合物的結(jié)合能為-61.15 kJ·mol-1,與R=H時(shí)的結(jié)合能相比增強(qiáng)了約4 kJ·mol-1.

    比較腺嘌呤核苷與胸腺嘧啶核苷(R=CH3)、屈氟尿苷(R=CF3)形成的氫鍵復(fù)合物的結(jié)合能可知,R=CF3時(shí),氫鍵復(fù)合物的結(jié)合能比R=CH3的增強(qiáng)了3.31 kJ·mol-1,這說(shuō)明核苷類似物屈氟尿苷與腺嘌呤核苷間的配對(duì)可優(yōu)先于胸腺嘧啶核苷與腺嘌呤核苷的配對(duì),這可能是藥物分子屈氟尿苷具有阻止病毒及腫瘤擴(kuò)散功能的熱力學(xué)原因所在.另外,屈氟尿苷的取代基(CF3)體積為31.594 cm3·mol-1,比胸腺嘧啶核苷的取代基(CH3)體積22.755 cm3·mol-1略大,這很可能是屈氟尿苷能夠有效阻止病毒及腫瘤分子進(jìn)一步復(fù)制的另一個(gè)原因.

    圖2 氫鍵復(fù)合物的結(jié)構(gòu)、結(jié)合能以及取代基體積Fig.2 The optimized structures,binding energies of hydrogen-bonded complexes,and the estimate volume of the R group (bond length in nm,the binding energy in kJ·mol-1,and the volume in cm3·mol-1)

    2.2 NBO和AIM分析

    表1中第4列是使用M06-2X/6-31+G(d,p)方法計(jì)算得到的9個(gè)核苷氫鍵復(fù)合物體系的自然鍵軌道(NBO)分析結(jié)果.Eij為質(zhì)子受體分子中形成氫鍵的氧原子孤對(duì)電子軌道n(O)對(duì)質(zhì)子供體分子中形成氫鍵的N-H反鍵軌道σ*(N-H)的二階作用穩(wěn)定化能.

    表1 9個(gè)核苷氫鍵復(fù)合物的二階作用穩(wěn)定化能Eij、氫鍵臨界點(diǎn)電子密度ρc和拉普拉斯值2ρc

    Table 1 n→σ* second-order stabilization energies Eij,the electron densities ρc and Laplacian 2ρc at the hydrogen

    bond critical points obtained at the M06-2X/6-31+G(d,p) level for the nine complexes

    表1 9個(gè)核苷氫鍵復(fù)合物的二階作用穩(wěn)定化能Eij、氫鍵臨界點(diǎn)電子密度ρc和拉普拉斯值2ρc

    r(H…Y)/nmEij/(kJ·mol-1)∑Eij/(kJ·mol-1)ρc/a.u.∑ρc/a.u.▽2ρc/a.u.R=NH2C—H…OC0.26315.6239.20.00700.07930.0253N—H…N0.1744173.80.04820.1046N—H…OC0.195559.80.02410.0747R=NHCH3C—H…OC0.26315.5237.10.00700.07890.0253N—H…N0.1748171.70.04770.1043N—H…OC0.195559.90.02420.0748R=CH3C—H…OC0.26585.0234.00.00660.07810.0242N—H…N0.1758165.00.04660.1034N—H…OC0.194064.00.02490.0775R=HC—H…OC0.26585.0235.40.00660.07840.0242N—H…N0.1756166.20.04680.1034N—H…OC0.193764.20.02500.0780R=FC—H…OC0.25976.0250.40.00750.08170.0268N—H…N0.1725185.60.05050.1054N—H…OC0.196058.80.02370.0739R=ClC—H…OC0.25986.0251.10.00750.08190.0268N—H…N0.1727185.20.05040.1052N—H…OC0.195459.90.02400.0750R=CF3C—H…OC0.26115.7255.70.00730.08270.0262N—H…N0.1720190.60.05140.1052N—H…OC0.195559.40.02400.0751R=CNC—H…OC0.25916.0261.90.00760.08410.0271N—H…N0.1708198.10.05290.1056N—H…OC0.196157.80.02360.0740R=SO3HC—H…OC0.25566.6274.30.00810.08750.0287N—H…N0.1680218.00.05680.1057N—H…OC0.198449.70.02260.0701

    表1中第6列和第8列是使用M06-2X/6-31+G(d,p)方法和AIM理論計(jì)算得到的復(fù)合物中對(duì)應(yīng)氫鍵的臨界點(diǎn)電子密度ρc和拉普拉斯值2ρc.

    2.3 溶劑的影響

    堿基和核苷存在于細(xì)胞液環(huán)境中,因此研究溶劑環(huán)境下復(fù)合物結(jié)合能的變化對(duì)進(jìn)一步了解堿基和核苷間的相互作用有著重要意義[6-10].本文使用PCM模型[11-14]在水環(huán)境和蛋白質(zhì)環(huán)境中,對(duì)核苷氫鍵復(fù)合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化,并使用M06-2X/aug-cc-pVTZ方法分別計(jì)算水環(huán)境和蛋白質(zhì)環(huán)境中,核苷氫鍵復(fù)合物體系的氫鍵結(jié)合能.其中,水的介電常數(shù)為78.3,蛋白質(zhì)的介電常數(shù)為5.6.

    表2 9個(gè)核苷氫鍵復(fù)合物體系在不同環(huán)境中的結(jié)合能BE

    表2列出了在M06-2X/aug-cc-pVTZ方法上得到的不同環(huán)境下9種核苷氫鍵復(fù)合物體系的結(jié)合能.由表2可知,在3種不同的環(huán)境中,取代基對(duì)體系的結(jié)合能影響保持一致,即相對(duì)于R=H的體系,胸腺嘧啶C(5)上的供電子取代基使核苷間相互作用變?nèi)?,吸電子取代基使核苷間相互作用增強(qiáng).例如在蛋白質(zhì)環(huán)境中,R=H時(shí)氫鍵復(fù)合物的結(jié)合能為-43.87 kJ·mol-1,取代基為供電子基團(tuán)NHCH3時(shí)氫鍵復(fù)合物的結(jié)合能為-43.04 kJ·mol-1,減弱了0.83 kJ·mol-1,取代基為吸電子基團(tuán)CN時(shí)氫鍵復(fù)合物的結(jié)合能為-46.68 kJ·mol-1,增強(qiáng)了2.81 kJ·mol-1;在水環(huán)境中,R=H時(shí)氫鍵復(fù)合物的結(jié)合能為-39.64 kJ·mol-1,取代基為供電子基團(tuán)NHCH3時(shí),氫鍵復(fù)合物的結(jié)合能為-37.61 kJ·mol-1,減弱了2.03 kJ·mol-1,取代基為吸電子基團(tuán)CN時(shí),氫鍵復(fù)合物的結(jié)合能為-40.09 kJ·mol-1,增強(qiáng)了0.45 kJ·mol-1.

    由表2還可知,在水與蛋白質(zhì)環(huán)境中核苷氫鍵復(fù)合物體系的結(jié)合能弱于在氣相中的結(jié)合能.例如,當(dāng)R=NHCH3時(shí),氫鍵復(fù)合物在氣相中的結(jié)合能為-55.51 kJ·mol-1,在蛋白質(zhì)環(huán)境中的結(jié)合能為-43.04 kJ·mol-1,在水環(huán)境中的結(jié)合能為-37.61 kJ·mol-1;當(dāng)R=CN時(shí),氫鍵復(fù)合物在氣相中的結(jié)合能為-61.15 kJ·mol-1,在蛋白質(zhì)環(huán)境中的結(jié)合能為-46.68 kJ·mol-1,在水環(huán)境中的結(jié)合能為-40.09 kJ·mol-1,即隨著介電常數(shù)的增加,核苷氫鍵復(fù)合物體系的結(jié)合能逐漸減弱.

    比較R=CH3、F、Cl、CF3、CN和SO3H時(shí)的核苷氫鍵復(fù)合物在不同環(huán)境中的結(jié)合能可知,當(dāng)取代基為CF3、CN和SO3H時(shí)的核苷氫鍵復(fù)合物在不同環(huán)境中的結(jié)合能均略強(qiáng)于取代基為CH3時(shí)的結(jié)合能.通過(guò)比較各取代基體積大小可以看出,VSO3H>VCF3>VCl≈VCH3>VCN>VF.綜合結(jié)合能和取代基體積數(shù)據(jù)推測(cè),在真實(shí)的生理環(huán)境中由吸電子取代基取代的核苷類似物與腺嘌呤核苷的作用可優(yōu)先于胸腺嘧啶核苷與腺嘌呤核苷的作用,可以嘗試使用取代基為F、CN、Cl和SO3H的核苷類似物作為新型藥物治療腫瘤疾病.

    3 結(jié) 論

    本文研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論在氣相、蛋白質(zhì),還是在水環(huán)境下,取代基對(duì)胸腺嘧啶核苷和腺嘌呤核苷氫鍵復(fù)合物結(jié)合能的影響都存在一定規(guī)律性:吸電子取代基使結(jié)合能增大,供電子取代基使結(jié)合能略有減小.因而人們可以通過(guò)改變?nèi)〈鶃?lái)調(diào)節(jié)腺嘌呤核苷和胸腺嘧啶核苷間的作用強(qiáng)度.由此推測(cè)F、CN、Cl和SO3H取代的胸腺核苷類化合物很可能成為新的抗病毒藥物被廣泛關(guān)注.本文的研究也為藥物分子前體篩選提供了一種行之有效的方案.

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    Intermolecularhydrogen-bondinginteractionsbetweendeoxyadenosineandtrifluorothymidineanalogues

    JIANGXiaonan,RENNannan,LIShuang,HAOQiang

    (School of Chemistry and Chemical Engineering, Liaoning Normal University, Dalian 116029, China)

    deoxythymidine;trifluorothymidine;deoxyadenosine;substituent effect;binding energy;hydrogen bond

    O641.12

    A

    2017-08-07

    遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項(xiàng)目 (L201683671);遼寧省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(20170540580)

    姜笑楠(1982- ),女,遼寧沈陽(yáng)人,遼寧師范大學(xué)講師,博士. E-mail: jiangxn@lnnu.edu.cn

    1000-1735(2017)04-0502-06

    10.11679/lsxblk2017040502

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