肝動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合槐耳顆粒對(duì)不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的影響

陳建紅++++++唐成武

[摘要] 目的 探討肝動(dòng)脈栓塞化療（transarterial chemoembolization， TACE）聯(lián)合槐耳顆粒對(duì)不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者長(zhǎng)期生存的影響。方法 回顧性分析2010年6月～2014年6月間在我院就診的75例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。其中聯(lián)合組36例患者接受肝動(dòng)脈栓塞化療同時(shí)口服槐耳顆粒（20 g/次，3次/d），并在肝動(dòng)脈栓塞化療結(jié)束后繼續(xù)維持服用，對(duì)照組39例患者僅接受肝動(dòng)脈栓塞治療。觀察兩組患者并發(fā)癥及長(zhǎng)期生存情況。 結(jié)果 聯(lián)合組3年無(wú)肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率明顯高于對(duì)照組（12/36 vs.10/39，χ2=4.4426，P=0.0351， HR=0.5748， 95%CI： 0.3325～0.9936）；聯(lián)合組3年總存活率明顯高于對(duì)照組（18/36 vs 13/39， χ2=4.5397，P=0.0331， HR=0.5343，95%CI：0.2944～0.9696）。結(jié)論 肝動(dòng)脈栓塞化療同時(shí)聯(lián)合使用槐耳顆粒能明顯減少肝內(nèi)復(fù)發(fā)，從而改善不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的長(zhǎng)期生存。

[關(guān)鍵詞] 肝轉(zhuǎn)移；經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；預(yù)后；總生存率；肝內(nèi)復(fù)發(fā)

[中圖分類號(hào)] R735.34 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）31-0021-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of transarterial chemoembolization （TACE） combined with Huaier granules on long-term survival of patients with liver metastasis of non-resectable colorectal cancer. Methods The data of 75 patients with liver metastasis of colorectal cancer who were admitted to our hospital from June 2010 to June 2014 were retrospectively analyzed. Among them， 36 patients in the combined group were given TACE combined with oral administration of Huaier granules（20 g/time， 3 times/day）， and the patients were continuously administered after the end of TACE. In the control group， 39 patients were only given TACE. The complications and long-term survival of the two groups were observed. Results The 3-year liver recurrence-free survival rate in the combined group was significantly higher than that in the control group（12/36 vs. 10/39， χ2=4.4426， P=0.0351， HR=0.5748， 95%CI：0.3325-0.9936）； the 3-year total survival rate in the combined group was significantly higher than that in the control group （18/36 vs. 13/39， χ2=4.5397， P=0.0331， HR=0.5343， 95%CI：0.2944-0.9696）. Conclusion Hepatic arterial chemoembolization combined with Huaier granules can significantly reduce intrahepatic recurrence， so as to improve the long-term survival of patients with liver metastasis of unresectable colorectal cancer.

[Key words] Liver metastasis； Transarterial chemoembolization （TACE）； Prognosis； Overall survival rate； Liver metastasis

結(jié)直腸癌已經(jīng)成為全球面臨的巨大健康問(wèn)題，全世界每年約有120萬(wàn)新發(fā)結(jié)直腸癌患者，而每年死于結(jié)直腸癌的患者大約有60萬(wàn)[1]。結(jié)直腸癌最有效的治療是手術(shù)切除，但是超過(guò)一半的患者在術(shù)后會(huì)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[2]。目前針對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的金標(biāo)準(zhǔn)是手術(shù)切除，而對(duì)于轉(zhuǎn)移灶不可切除的患者應(yīng)采取一系列姑息治療手段以延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存和總生存[3]。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）是當(dāng)今被公認(rèn)為針對(duì)不可切除的肝惡性腫瘤最有效的姑息療法之一，不僅具有創(chuàng)傷小、適應(yīng)證廣的優(yōu)點(diǎn)，而且已被證實(shí)能顯著改善1年和2年存活率[4]。但是由于肝動(dòng)脈栓塞化療治療造成局部肝組織缺血缺氧，而且化療藥物往往會(huì)對(duì)正常組織器官功能產(chǎn)生一定程度的損害，引起肝腎功能不全、骨髓抑制、免疫功能紊亂等常見(jiàn)毒副作用[5-7]?；倍w粒由我國(guó)民間重要的藥用真菌制成，具有一定的抗腫瘤作用和免疫調(diào)節(jié)作用[8， 9]，本研究在肝動(dòng)脈栓塞化療基礎(chǔ)上聯(lián)合槐耳顆粒來(lái)觀察其對(duì)不可切除肝轉(zhuǎn)移患者長(zhǎng)期生存的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1一般資料

回顧性研究 2010年6月～2014年6月間在本院經(jīng)活檢確診、且已無(wú)法切除的75例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡75歲以下；肝功能Child-Pugh A-B級(jí)；無(wú)肝動(dòng)脈栓塞化療禁忌證；無(wú)臟器衰竭；KPS（Karnofsky Performance Status，KPS）評(píng)分≥70分；簽署治療知情同意書。按照肝動(dòng)脈栓塞化療同時(shí)有無(wú)聯(lián)合服用槐耳顆粒，將患者分為聯(lián)合組（36例）和對(duì)照組（39例）。兩組患者在年齡、Child-Pugh 分級(jí)、性別、KPS評(píng)分、腫瘤數(shù)量、來(lái)源、直徑等一般資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

肝動(dòng)脈栓塞化療采用經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插入導(dǎo)管至肝動(dòng)脈后行血管造影，觀察癌灶血供情況，發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)血管后自導(dǎo)管緩慢注入由5-氟尿嘧啶 1000 mg/m2、順鉑 60 mg/m2、絲裂霉素6 mg/m2與超液態(tài)碘化油10～30 mL混勻而成的乳劑，然后用1～2 mm的明膠海綿栓塞腫瘤滋養(yǎng)血管。聯(lián)合組在肝動(dòng)脈栓塞化療開始的同時(shí)給予口服槐耳顆粒 （商品名：金克，啟東蓋天力藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000109），20 g/次， 3次/d，持續(xù)服用。肝動(dòng)脈栓塞化療治療終點(diǎn)為增強(qiáng)CT檢查無(wú)殘余腫瘤組織或者患者無(wú)法耐受肝動(dòng)脈栓塞化療。

1.3 觀察指標(biāo)

治療開始后第1年內(nèi)，患者每月接受一次隨訪，第二年起每3個(gè)月接受一次隨訪。根據(jù)隨訪記錄，比較兩組3年總生存率和無(wú)肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)， 生存數(shù)據(jù)采用Log-rank 法比較，Kaplan-Meier法繪制兩組生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1無(wú)肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率

在治療開始后第一個(gè)3年內(nèi)，聯(lián)合組有24例患者出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，而對(duì)照組有29例患者出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，聯(lián)合組3年無(wú)肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率明顯高于對(duì)照組（12/36 vs.10/39，χ2=4.4426，P=0.0351，HR=0.5748， 95%CI：0.3325～0.9936） （圖1）。

2.2總生存率

在治療開始后第一個(gè)3年內(nèi)，聯(lián)合組有18例患者死亡，而對(duì)照組有26例患者死亡，聯(lián)合組3年總存活率明顯高于對(duì)照組（18/36 vs.13/39，χ2=4.5397，P=0.0331，HR=0.5343，95%CI：0.2944～0.9696）（圖2）。

3 討論

結(jié)直腸癌在我國(guó)發(fā)病率逐年升高，目前針對(duì)結(jié)直腸癌最有效的治療方式是根治性切除，但是超過(guò)50%的患者在術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，這可能是因?yàn)榧s有30%的患者在手術(shù)前已有B超或CT無(wú)法檢測(cè)的隱匿性肝轉(zhuǎn)移[1]。在發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者中有10%～20%仍可再次手術(shù)切除，且5年生存率可達(dá)30%～50%。而無(wú)法切除的肝轉(zhuǎn)移患者，則預(yù)后較差，因此需要采取一系列姑息治療措施延長(zhǎng)患者長(zhǎng)期生存，目前常見(jiàn)的非手術(shù)治療措施有無(wú)水酒精硬化術(shù)、射頻消融、肝動(dòng)脈栓塞化療及靶向藥治療等[10-12]。肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)是公認(rèn)針對(duì)不可切除肝惡性腫瘤最有效的姑息療法之一， 既能靶向地將化療藥注入到腫瘤供血血管，使化療藥物在局部達(dá)到最高濃度殺傷腫瘤細(xì)胞，又能以碘化油為主要栓塞劑，栓塞腫瘤供血，使腫瘤細(xì)胞缺氧壞死[13]。

然而肝動(dòng)脈栓塞化療使用的化療藥物和血管栓塞會(huì)對(duì)正常肝細(xì)胞和組織產(chǎn)生殺傷作用，甚至也會(huì)造成一系列全身毒副反應(yīng)，引起不同程度的肝腎功能損害、骨髓抑制、免疫功能下降等常見(jiàn)毒副作用[5-7]。研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著非常關(guān)鍵的作用，當(dāng)機(jī)體的免疫功能下降或受到抑制時(shí)，腫瘤發(fā)生率就會(huì)升高；而腫瘤一旦產(chǎn)生又可通過(guò)分泌一系列細(xì)胞因子使機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)生紊亂，造成免疫功能下降[14，15]。所以，有必要在肝動(dòng)脈栓塞化療后運(yùn)用一定的治療措施以增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的防御能力，延緩腫瘤生長(zhǎng)速度，延長(zhǎng)患者生存期。

槐耳顆粒取材于寄生于老齡中國(guó)槐的高等真菌子實(shí)體——槐耳，主要活性成分是多糖蛋白，可扶正固本、活血消癥，具有抗腫瘤生成、增強(qiáng)免疫、抑制腫瘤血管生成、化療增敏等作用[16]。多項(xiàng)研究證實(shí)槐耳顆粒能顯著提高化療后機(jī)體免疫功能、緩解疼痛、減輕腹脹、增加食欲，從而顯著延長(zhǎng)惡性腫瘤患者生存期[17-19]。最新研究表明，槐耳顆粒能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF誘導(dǎo)的血管重建，從而減緩惡性腫瘤的生長(zhǎng)及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[20，21]。越來(lái)越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，槐耳顆粒在肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等惡性腫瘤中均能發(fā)揮良好的抗腫瘤特性，且安全副作用小[22-24]。

有研究者發(fā)現(xiàn)[25]將槐耳顆粒聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療治療轉(zhuǎn)移性肝惡性腫瘤能顯著提高治療有效率，并改善1、2年生存率。本研究將槐耳顆粒聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療治療應(yīng)用于不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組的3年無(wú)肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率（12/36 vs.10/39，χ2=4.4426，P=0.0351，HR=0.5748，95%CI：0.3325～0.9936）及總生存率（18/36 vs.13/39， χ2=4.5397，P=0.0331，HR=0.5343，95%CI：0.2944～0.9696）明顯高于對(duì)照組。

綜上所述，槐耳顆粒有良好的免疫調(diào)節(jié)作用及抗腫瘤作用，聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，能明顯增強(qiáng)肝動(dòng)脈栓塞化療效果，減少肝內(nèi)復(fù)發(fā)，改善患者生存。

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