地西他濱聯(lián)合小劑量雄黃序貫療法治療骨髓增生異常綜合征的療效觀察

楊紅蓉 于 斌 張 娜

(山西省中醫(yī)院，山西 太原 030012)

地西他濱聯(lián)合小劑量雄黃序貫療法治療骨髓增生異常綜合征的療效觀察

楊紅蓉 于 斌 張 娜

(山西省中醫(yī)院，山西 太原 030012)

骨髓增生異常綜合征；地西他濱；雄黃；療效

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組造血干細胞或祖細胞的克隆增殖性疾病，可發(fā)病于任何年齡階段，其中>60歲的患者約占80%[1]。MDS的生物特征為外周血中血細胞減少，骨髓髓系細胞(巨核系、粒系、紅系)一系或多系發(fā)育異常和無效造血，極易轉(zhuǎn)化為白血病，預(yù)后較差，生存期較短[2]。為探析去甲基化藥物加中藥雄黃治療MDS的臨床療效及安全性，筆者采用地西他濱和小劑量雄黃序貫療法治療MDS，取得理想效果，現(xiàn)報道如下。

一般資料

選取2014年3月—2017年2月山西省中醫(yī)院血液科收治的MDS患者30例為研究對象。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和治療組，每組15例。對照組男8例，女7例；年齡62～75歲，平均(68.50±2.18)歲；染色體核型異常和國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)危度分組：中危-I期4例，中危-Ⅱ期9例，高危2例；IPSS染色體核型分型：預(yù)后良好5例，中間型8例，預(yù)后不良型2例。治療組男9例，女6例；年齡65～78歲，平均(71.50±1.89)歲；IPSS危度分組：預(yù)后良好4例，中間型7例，預(yù)后不良4例；IPSS染色體核型分型：中危-I期4例，中危-Ⅱ期8例，高危3例。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本次研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者知情同意并自愿參與本觀察。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合張之南主編的《血液學(xué)診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>60歲；③1個月內(nèi)未使用過中藥制劑和去甲基化藥；④生存期≥3個月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肺功能障礙者，嚴(yán)重精神及神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②治療依從性差、臨床資料不全等影響療效判斷者；③對本次研究藥物過敏者；④無法完成骨髓穿刺者。

治療方法

兩組患者在治療期間均給予支持治療(如護胃、輸注保肝、保心藥物)；輸注懸浮紅細胞、機采血小板、注射粒細胞集落刺激因子；抗真菌和抗細菌等治療。

對照組按低劑量[20 mg/(m2·d)]地西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130067)5 d方案和HAG方案、CAG方案交替鞏固治療6個療程。①HAG方案：第一至十四日，高三尖杉酯堿(HHT)(山西惠瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H14020354)1 mg/(m2·d)+阿糖胞苷(Ara-C)(哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H23021805)30～50 mg/(m2·d)+重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20063116)200 μg/(m2·d)。②CAG方案：阿克拉霉素(ACLA)(揚州奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060196)10～15 mg/(m2·d)(第一至四日、第十至十四日)+阿糖胞苷10～15 mg/m2(每12 h一次)+G-CSF(200～300 μg/d)。用藥期間注意監(jiān)測血常規(guī)，中性粒細胞絕對值≥10×109/L時停用G-CSF，化療繼續(xù)；中性粒細胞絕對值<10×109/L時，加用G-CSF。如G-CSF加量，中性粒細胞絕對值仍≤0或者5×109/L時，則停止或減量化療，待患者血象恢復(fù)后或化療結(jié)束后2周，復(fù)查骨穿查看骨髓細胞學(xué)。此外予以必要的支持治療如輸注保肝、護胃、保心藥物；輸注懸浮紅細胞、機采血小板、注射粒細胞集落刺激因子；抗細菌、抗真菌等治療。

治療組患者在地西他濱治療3周后口服水飛雄黃10 mg/(kg·d)，分裝膠囊2粒，每次1粒，每日2次，服用時杜絕熱水沖服、水煎服。若出現(xiàn)眼睛發(fā)熱、皮膚色素沉著、肝腎功能損傷即停藥。2周為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

治療結(jié)果

1.觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)。參照MDS國際工作組(IWG)療效標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、骨髓完全緩解(mCR)、血液學(xué)進步(HI)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)?？傆行?(CR+PR+mCR+HI)例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)評估方法參照WHO制定的化療藥物急性和亞急性不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)。

2.結(jié)果

(1)療效比較：治療組總有效率為86.67%，明顯高于對照組的53.33%，經(jīng)χ2檢驗，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療組與對照組患者臨床療效比較(例)

注：與對照組比較，△P<0.05

(2)不良反應(yīng)比較：兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯骨髓抑制、肝腎功能異常、發(fā)熱，心臟毒性、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)異常等不良反應(yīng)較輕微，并未給予特殊的干預(yù)處理，不影響治療。

討論

目前MDS發(fā)病機制尚不明確，但有研究認(rèn)為其與DNA損傷修復(fù)基因、異常DNA過度甲基化累及腫瘤抑制基因、細胞周期調(diào)控基因等密切相關(guān)，提示DNA去甲基化療法已成為治療的一個新靶點。DNA甲基化改變了DNA的空間結(jié)構(gòu)但未改變其序列，具有可逆性，為血液腫瘤的治療提供了新的靶點。其治療關(guān)鍵在于根除MDS異常造血克隆，使正常造血得以恢復(fù)。MDS臨床常表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、出血等癥狀。MDS在中醫(yī)學(xué)稱為“髓毒勞”，“髓”代表病位，“毒”代表病性，“勞”代表病狀。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MDS病因病機主要表現(xiàn)在毒、虛、瘀3個方面，乃外感邪毒，內(nèi)蘊邪毒，受損骨髓，氣陰虧乏，血瘀氣滯，互結(jié)邪瘀，痰凝氣結(jié)所致，屬于正虛邪實之癥[3]。

雄黃是一種傳統(tǒng)的中藥，其主要成分是二硫化二砷(As2S2)，含量約占≥90%。研究表明，雄黃具有抑制細胞DNA合成、去甲基化等作用，可成為持續(xù)甲基化治療的新藥物[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為雄黃有毒，性溫，歸肝、大腸經(jīng)，具有祛痰燥濕、殺蟲解毒、截瘧的作用，可用于治療蛇蟲叮咬、驚癇、瘧疾、腹痛等，常被用作外用藥[5]。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為內(nèi)服雄黃具有明顯抗腫瘤的效果。研究發(fā)現(xiàn)，雄黃可以通過影響凋亡相關(guān)蛋白Bax、B細胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)表達，誘導(dǎo)HL-60、NB4和MR2等白細胞細胞發(fā)生凋亡，從而促進白血病細胞的分化與成熟，并可誘導(dǎo)K562細胞的凋亡以逆轉(zhuǎn)白血病細胞的耐藥[6]。同時雄黃還可抑制周期的轉(zhuǎn)換、細胞RNA與DNA的合成等多種因素以發(fā)揮抗腫瘤的最大作用，從而提高MDS的臨床療效[7]。

地西他濱作為特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)化酶抑制劑，具有恢復(fù)腫瘤抑制基因和逆轉(zhuǎn)MDS疾病進展之功效，臨床多應(yīng)用于較高危MDS，可延遲向白血病進展，延長生存期，已被用作治療MDS的首選藥物。但此類藥物治療周期長且價格貴，多數(shù)患者無法持續(xù)使用去甲基化進行治療，故尋找新的去甲基化藥物成為眾多研究者研究的重點[8]。地西他濱作為一種脫氧胞嘧啶核苷類似物，具有雙重作用機制。低劑量地西他濱可改變基因表達，促進細胞分化；而高劑量地西他濱可抑制DNA合成，產(chǎn)生細胞毒性作用，故本次研究采用標(biāo)準(zhǔn)劑量地西他濱治療。同時地西他濱還可抑制NB4細胞增殖，通過抑制甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)以引起DNA低甲基化，從而誘導(dǎo)細胞分化并促進細胞凋亡。在DNA復(fù)制過程中，地西他濱可替代胞嘧啶永久與DNMT結(jié)合，讓抑癌基因去甲基化后重新表達增殖，誘導(dǎo)正常細胞的衰老、分化及凋亡來發(fā)揮抗腫瘤的作用[9]。

本研究通過地西他濱聯(lián)合小劑量雄黃序貫療法治療MDS療效顯著，安全性較高，與肖志堅[10]研究結(jié)果基本吻合。此外，兩組患者用藥期間均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，提示間斷性應(yīng)用小劑量雄黃安全有效。但由于時間較短，尚未對患者進行隨訪，缺乏對預(yù)后影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，還有待于進一步完善。綜上所述，地西他濱和小劑量雄黃序貫治療MDS有效且安全，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]鄭慧菲.DNA甲基化在急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征中的應(yīng)用[D].蘇州：蘇州大學(xué),2015.

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[3]高蘇,胡曉慧,仇惠英.地西他濱單藥5天方案治療復(fù)雜核型骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病療效觀察[J].中華血液學(xué)雜志,2013,34(6):542-543.

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2017-05-13)