ERCC1、BRCA1、RRM1表達(dá)在晚期非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化治療中的前瞻性研究

丁劍午　唐羅勇　艾素芬

[摘要]目的 探討切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（ERCC1）、乳腺癌易感基因1（BRCA1）、核糖核苷酸還原酶M1亞基（RRM1）表達(dá)在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）個(gè)體化治療中的應(yīng)用價(jià)值。方法 選擇2015年6月～2016年8月在我院就診的晚期NSCLC患者50例作為研究對(duì)象，采取奇偶數(shù)分組模式進(jìn)行分組，每組25例，其中實(shí)驗(yàn)組對(duì)ERCC1、BRCA1、RRM1水平進(jìn)行檢測(cè)，依據(jù)檢測(cè)結(jié)果對(duì)化療方案進(jìn)行選擇，常規(guī)組直接給予吉西他濱聯(lián)合順鉑治療。比較兩組的治療效果。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組的化療總有效率為72.00%，明顯高于常規(guī)組的56.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者的生活質(zhì)量與化療前比較均明顯改善，但兩組治療后的PS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；實(shí)驗(yàn)組發(fā)生12例血液系統(tǒng)反應(yīng)，7例消化道反應(yīng)，3例其他；常規(guī)組發(fā)生13例血液系統(tǒng)反應(yīng)，7例消化道反應(yīng)，3例其他，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 對(duì)ERCC1、BRCA1、RRM1水平進(jìn)行檢測(cè)，并依據(jù)檢測(cè)水平指導(dǎo)晚期NSCLC患者的治療，便于提高臨床效果。

[關(guān)鍵詞]晚期非小細(xì)胞肺癌；個(gè)體化治療；ERCC1；BRCA1；RRM1

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）11（b）-0056-03

[Abstract]Objective To investigate the application value of excision repair cross-complementing gene 1 （ERCC1），breast cancer susceptibility gene 1 （BRCA1），and ribonucleotide reductase M1 subunit （RRM1） expression in the individualized treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）.Methods From June 2015 to August 2016，50 patients with advanced NSCLC visited our hospital were recruited as research subjects.Using an odd/even number grouping model，they were grouped and there were 25 cases in each group.In the experimental group，the level of ERCC1，BRCA1，and RRM1 were tested，and the corresponding chemotherapy regimen was selected based on the outcomes.In the conventional group，Gemcitabine combined with Cisplatin was provided.The therapeutic effect was compared between the two groups.Results The total effective rate of chemotherapy in the experimental group was 72.00%，which was obviously higher than that of the conventional group，and there was a statistical difference （P<0.05）.The quality of life in both groups was improved compared with that before chemotherapy，but there was no significant difference of PS score between the two groups （P>0.05）.In the experimental group，there were blood system reaction in 12 cases，digestive tract reaction in 7 cases，and other in 3 ones.In the conventional group，there were blood system reaction in 13 cases，digestive tract reaction in 7 cases，and other in 3 ones.There was no statistical difference of the incidence of adverse reaction between the two groups （P>0.05）.Conclusion Test for the level of ERCC1，BRCA1，and RRM1 and guidance of clinical treatment in NSCLC patients based on the outcomes are beneficial to improve the clinical therapeutic effect.

[Key words]Advanced non-small cell lung cancer；Individualized treatment；ERCC1；BRCA1；RRM1

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌患者的80%左右，其中多數(shù)NSCLC患者確診時(shí)疾病已經(jīng)進(jìn)入晚期，只能選擇化療緩解病情[1-3]。臨床研究指出[4-5]，對(duì)于晚期NSCLC患者進(jìn)行化療的效果有限，腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性是引發(fā)化療療效不十分理想的一類重要因素。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的不斷發(fā)展進(jìn)步，分子標(biāo)志物對(duì)惡性腫瘤患者指導(dǎo)個(gè)體化化療獲得了醫(yī)學(xué)工作者的高度關(guān)注，其中ERCC1、BRCA1、RRM1表達(dá)水平與化療藥物的臨床療效是否具有相關(guān)性缺少前瞻性研究，為此，本研究將相關(guān)情況報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年6月～2016年8月在我院就診的晚期NSCLC患者50例作為研究對(duì)象，所有患者入院后經(jīng)病理學(xué)診斷后確診，所有患者均知情同意納入本研究，且經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)同意，存在可測(cè)量的腫瘤病灶，為局部晚期或者轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療，生存期大致在3個(gè)月以上，不存在重要臟器功能障礙。采用奇偶數(shù)分組模式進(jìn)行分組，每組25例。常規(guī)組：男性14例，女性11例，年齡45～78歲，平均（62.52±2.14）歲；實(shí)驗(yàn)組：男性13例，女性12例，年齡44～79歲，平均（62.20±2.32）歲。兩組的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

實(shí)驗(yàn)組對(duì)ERCC1、BRCA1、RRM1水平進(jìn)行檢測(cè)，依據(jù)檢測(cè)結(jié)果對(duì)化療方案進(jìn)行選擇，常規(guī)組直接給予吉西他濱（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司；2012-12-11）聯(lián)合順鉑（山東鳳凰制藥股份有限公司；2010-09-30）治療。

實(shí)驗(yàn)組：選擇分支DNA-液相芯片技術(shù)對(duì)該組患者肺癌穿刺樣本的ERCC1、BRCA1、RRM1基因mRNA表達(dá)進(jìn)行詳細(xì)檢測(cè)，可分為無(wú)表達(dá)、高表達(dá)、低表達(dá)。

個(gè)體化化療：實(shí)驗(yàn)組依據(jù)基因的表達(dá)量對(duì)化療方案進(jìn)行設(shè)計(jì)。其中ERCC1若低表達(dá)或者無(wú)表達(dá)可選擇鉑類藥物為主進(jìn)行雙藥化療，若RRMI低表達(dá)或者無(wú)表達(dá)可選擇吉西他濱為主的雙藥化療方案或者單藥化療方案，對(duì)于BRCA高表達(dá)的患者應(yīng)禁止采用紫衫類藥物化療。

實(shí)驗(yàn)組25例患者中，其中ERCC1、BRCA1、RRM1均為無(wú)表達(dá)或者低表達(dá)的患者共有9例，給予吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，ERCC1、RRM1無(wú)表達(dá)或者低表達(dá)，BRCA1高表達(dá)者共有5例，給予吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，ERCC1、BRCA1均無(wú)表達(dá)或低表達(dá)者，RRM1高表達(dá)者有5例，給予多西他賽（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司；2011-03-01）聯(lián)合順鉑治療，ERCC1、BRCA1為高表達(dá)且RRM1無(wú)表達(dá)者共有3例，單純給予吉西他濱化療，ERCC1、RRM1為高表達(dá)且BRCA1為低表達(dá)者共有3例，單純給予多西他賽治療。

常規(guī)組25例患者，均直接給予吉西他濱聯(lián)合順鉑化療，均依照體表面積進(jìn)行化療，連續(xù)化療2個(gè)周期后對(duì)化療效果進(jìn)行分析。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)

采用RECIST 1.0進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）?？傆行室酝耆徑?部分緩解計(jì)[6-7]。

治療前后對(duì)兩組患者進(jìn)行PS評(píng)分，便于了解患者的生活質(zhì)量，顯著改善表示治療前后的評(píng)分差值≥2分，改善表示差值為1分，穩(wěn)定表示差值為0分，下降表示差值<1分，總改善率以顯著改善+改善計(jì)[8-9]。

比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，依據(jù)WHO化療藥物毒副作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.00分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療效果的比較

實(shí)驗(yàn)組患者的化療效果明顯優(yōu)于常規(guī)組（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組治療前后PS評(píng)分及PS評(píng)分改善率的比較

兩組患者的生活質(zhì)量與治療前比較均明顯改善，但兩組治療后的PS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；實(shí)驗(yàn)組：顯著改善13例，改善3例，穩(wěn)定6例，下降3例，改善率為64.00%；常規(guī)組：顯著改善12例，改善3例，穩(wěn)定6例，下降4例，改善率為60.00%，兩組的PS評(píng)分改善率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

3討論

有臨床研究提出對(duì)腫瘤個(gè)體化治療的新理念[10]，其中個(gè)體化治療是依據(jù)腫瘤生物學(xué)與藥物基因組學(xué)的變化給予針對(duì)性治療方案，是在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，依據(jù)患者的基因水平、蛋白水平、分子水平等進(jìn)行化療，本研究旨在分析ERCC1、BRCA1、RRM1表達(dá)在晚期NSCLC個(gè)體化治療中的應(yīng)用價(jià)值。

有關(guān)研究顯示[11-12]，ERCC1基因突變將會(huì)引發(fā)單核苷酸多態(tài)性，ERCC1的SNP與鉑類藥物抵抗存在一定的關(guān)系，其中mRNA的高水平表達(dá)和順鉑誘導(dǎo)的DNA加合物清除增加與順鉑耐藥性具有一定的關(guān)系。另有關(guān)研究指出，NSCLC患者中的ERCC1 mRNA表達(dá)對(duì)順鉑的敏感性相比ERCC1高表達(dá)患者明顯更高。RRM1屬于鹽酸吉西他濱耐藥的一類重要檢測(cè)指標(biāo)，屬于DNA合成和修復(fù)活動(dòng)的一類限速酶。有關(guān)研究指出[13]，RRM1 mRNA高表達(dá)對(duì)吉西他濱具有耐藥性，所以對(duì)RRM1 mRNA水平較低的NSCLC患者可給予吉西他濱/順鉑進(jìn)行化療，而水平較高的患者可給予抗微管藥物/順鉑化療，可提高患者的生存質(zhì)量。

BRCA1的mRNA表達(dá)與抗微管類化療藥物的臨床治療效果具有相關(guān)性，若為高表達(dá)狀態(tài)，則該類疾病患者對(duì)抗微管類藥物耐藥，反之則可提高患者的生存質(zhì)量[14-16]。

由此可知，可依據(jù)上述3種基因表達(dá)結(jié)果的不同給予患者個(gè)體化的給藥方案。本研究中，實(shí)驗(yàn)組對(duì)ERCC1、BRCA1、RRM1水平進(jìn)行檢測(cè)，依據(jù)檢測(cè)結(jié)果對(duì)化療方案進(jìn)行選擇，常規(guī)組直接給予吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的化療效果明顯優(yōu)于常規(guī)組，兩組化療后的PS評(píng)分均獲得一定的改善，評(píng)分比較無(wú)明顯差異，兩組的血液系統(tǒng)反應(yīng)、消化道反應(yīng)等的不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)明顯差異。

綜上所述，對(duì)ERCC1、BRCA1、RRM1水平進(jìn)行檢測(cè)，并依據(jù)檢測(cè)水平指導(dǎo)晚期NSCLC患者的治療，便于提高臨床效果。endprint

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（收稿日期：2017-09-05 本文編輯：許俊琴）endprint