恩替卡韋分散片與安絡(luò)化纖丸聯(lián)合治療對(duì)乙肝肝硬化預(yù)后的影響〔1〕

竇永青，郝彥琴，李紅，張繚云

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，山西 太原 030001)

恩替卡韋分散片與安絡(luò)化纖丸聯(lián)合治療對(duì)乙肝肝硬化預(yù)后的影響〔1〕

竇永青，郝彥琴，李紅，張繚云*

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，山西 太原 030001)

目的：探討恩替卡韋分散片與安絡(luò)化纖丸聯(lián)合治療對(duì)乙型肝炎(以下簡(jiǎn)稱乙肝)肝硬化預(yù)后的影響。方法：選取2014年1月—2015年12月收治的380 例乙肝肝硬化活動(dòng)期患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各190 例，兩組均進(jìn)行常規(guī)及對(duì)癥治療，對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上采用恩替卡韋分散片治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療，兩組均連續(xù)治療1年并隨訪6個(gè)月。比較兩組治療前后乙肝e抗原(HBeAg)及乙肝病毒(HBV) DNA陰轉(zhuǎn)情況及Child-Pugh評(píng)分。觀察兩組治療前后的肝功能指標(biāo)、血清肝纖維化指標(biāo)、肝脾影像學(xué)變化情況。統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組治療后1年、隨訪6個(gè)月的HBeAg陰轉(zhuǎn)率均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，Child-Pugh評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，但治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后的肝功能指標(biāo)及血清肝纖維化指標(biāo)均較治療前顯著改善，且在治療后1年、隨訪6個(gè)月觀察組上述指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組治療后門靜脈主干內(nèi)徑縮小、脾長(zhǎng)徑縮小、脾靜脈內(nèi)徑縮小患者比例均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：恩替卡韋分散片與安絡(luò)化纖丸聯(lián)合治療能有效改善乙肝肝硬化患者的肝功能，能阻止甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展，臨床療效確切且穩(wěn)定，對(duì)于提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存周期均具有重要意義。

聯(lián)合治療；乙肝肝硬化；預(yù)后

慢性乙型肝炎(以下簡(jiǎn)稱乙肝)屬于全球性的傳染性疾病，在我國(guó)乙肝的發(fā)病率一直處于高水平，嚴(yán)重威脅著我國(guó)居民的健康水平[1]。對(duì)于慢性乙肝目前仍無(wú)徹底根治的方法，而且早期由于癥狀不明顯往往被患者忽視而耽誤治療，最終發(fā)展為肝硬化、肝癌甚至危及生命。恩替卡韋片屬于一種強(qiáng)效低耐藥的核苷類藥物，在治療乙肝肝硬化上具有較為明顯的療效[2]。中醫(yī)在肝炎、肝硬化治療上同樣有獨(dú)特的效果。本研究旨在觀察恩替卡韋分散片與安絡(luò)化纖丸聯(lián)合治療對(duì)乙肝肝硬化預(yù)后的影響。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2014年1月—2015年12月收治的380 例乙肝肝硬化活動(dòng)期患者作為研究對(duì)象，年齡25～88 歲，病程1 d～36年。用隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組，各190 例，其中觀察組男115 例，女75 例；年齡(53.8±8.7) 歲；病程(7.3±2.1)年；Child-Pughg分級(jí)[3]：A級(jí)63 例，B級(jí)103 例，C級(jí)24 例；其中伴自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎16 例。對(duì)照組男108 例，女82 例；年齡(54.6±9.1) 歲；病程(6.8±2.5)年；Child-Pughg分級(jí)：A級(jí)69 例，B級(jí)101 例，C級(jí)20 例；其中伴自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎13 例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[4]及2006年《肝纖維變化中西醫(yī)結(jié)合治療指南》[5]相關(guān)乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查確診；乙肝表面抗原陽(yáng)性、乙肝病毒(HBV) DNA載量>1×103IU/mL，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)高于正常上限；有乏力、消瘦、腹脹、尿少、齒齦出血、皮膚色素沉著、下肢水腫、脾大等臨床癥狀；入選前未接受過(guò)抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他肝炎病毒感染、藥物性肝炎、酒精性/非酒精性肝病、自身免疫性肝病或肝癌者。

1.3 治療方法

兩組患者均給予異甘草酸鎂針、還原型谷胱苷肽針保肝，進(jìn)行輸新鮮血漿、白蛋白等對(duì)癥支持治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上口服恩替卡韋分散片(生產(chǎn)廠家：江西青峰藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100141；規(guī)格：每片0.5 mg)，每日1次，每次0.5 mg；治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服安絡(luò)化纖丸(生產(chǎn)廠家：森隆藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010098；規(guī)格：每袋6 g)，每日2次，每次6 g。兩組均連續(xù)服藥治療1年，隨訪6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)兩組治療后的血清乙肝五項(xiàng)、HBV DNA定量比較兩組治療后乙肝e抗原(HBeAg)及HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況；比較兩組治療前后的Child-Pugh評(píng)分；觀察并記錄兩組治療前后的肝功能指標(biāo)、血清肝纖維化指標(biāo)、肝脾影像學(xué)變化；統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療后HBeAg及HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況比較

觀察組治療后1年、隨訪6個(gè)月的HBeAg陰轉(zhuǎn)率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組治療后HBeAg及HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況比較 例(%)

2.2 兩組治療前后Child-Pugh評(píng)分比較

觀察組治療后1年、隨訪6個(gè)月的Child-Pugh評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 兩組治療前后Child-Pugh評(píng)分比較分

2.3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

兩組治療后的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)等肝功能指標(biāo)均較治療前顯著改善，且觀察組在治療后1年、隨訪6個(gè)月指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

2.4 兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較

兩組治療后的透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)等血清肝纖維化指標(biāo)均較治療前顯著改善，且治療后觀察組均明顯好于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表4)。

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

表4 兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較

2.5 兩組治療后肝脾影像學(xué)變化比較

觀察組門靜脈主干內(nèi)徑縮小、脾長(zhǎng)徑縮小、脾靜脈內(nèi)徑縮小患者比例均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表5)。

表5 兩組治療后肝脾影像學(xué)變化比較 例(%)

2.6 兩組不良反應(yīng)情況比較

兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療后血常規(guī)、腎功能指標(biāo)較治療前均未有明顯改變。

3 討 論

慢性乙型肝炎尤其是HBV DNA陽(yáng)性患者由于體內(nèi)乙肝病毒長(zhǎng)期大量復(fù)制導(dǎo)致肝臟長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)，肝細(xì)胞大量變性壞死、纖維組織增生導(dǎo)致肝硬化的形成[6]。雖然目前仍無(wú)肝硬化的根治方法，但是通過(guò)藥物治療能夠顯著抑制病毒復(fù)制、延緩肝硬化進(jìn)程并顯著改善患者臨床癥狀。本研究?jī)山M患者均給予恩替卡韋分散片治療，這是因?yàn)槎魈婵f片作為一種脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷酸類似物，不僅具有較強(qiáng)的抑制乙肝病毒多聚酶活性的效果，而且還具有高基因耐藥屏障的優(yōu)勢(shì)，因此在乙肝抗病毒治療上屬于一線用藥[7]。但有研究[8]指出，單純抗病毒治療并不是萬(wàn)全之策，尤其是肝纖維化的進(jìn)程仍然不能完全阻斷，特別是由于纖維化導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞(HSC)活性增加后，使得肝纖維化酶指標(biāo)不斷增加，進(jìn)而加重了肝硬化的程度。本研究表4結(jié)果中雖然對(duì)照組的透明質(zhì)酸、層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原等血清肝纖維化指標(biāo)均較治療前顯著改善，但降低后的指標(biāo)幅度仍顯著高于觀察組，這與李國(guó)煥等[9]的研究結(jié)果相近，說(shuō)明單純使用恩替卡韋分散片并不能夠顯著改善肝纖維化進(jìn)程。

我國(guó)中醫(yī)源遠(yuǎn)流長(zhǎng)且博大精深，雖然中醫(yī)并無(wú)直接治療乙型肝炎及其肝硬化的描述，但是根據(jù)患者的臨床癥候表現(xiàn)和特點(diǎn)，可將其納入“黃疸”、“脅痛”、“鼓脹”和“癥積”，并將其病理機(jī)制歸納為“痰毒”、“瘀熱”和“肝絡(luò)阻滯”的本虛標(biāo)實(shí)之癥。《金匱五臟風(fēng)寒積聚病》提到：“積者，臟病也，終不移?！薄痘罘C(jī)要》也記載了：“壯人無(wú)積，虛人則有之。”這些論著和觀點(diǎn)都認(rèn)同由于肝絡(luò)不通而導(dǎo)致氣血瘀滯并導(dǎo)致痰結(jié)。安絡(luò)化纖丸中有清熱涼血生津的地黃，止血化瘀消腫的三七，清心涼肝以及化痰開(kāi)竅的天然牛黃，因此可以起到“通絡(luò)”之功；再輔以水蜂、地龍、郁金、水牛角等疏肝通絡(luò)、降低門靜脈血流和血壓、抗纖維化和促纖維降解吸收，可以起到“化纖”之效。因此應(yīng)用恩替卡韋分散片與安絡(luò)化纖丸聯(lián)合治療乙肝肝硬化，能有效改善患者的肝功能，阻止甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展，臨床療效確切且穩(wěn)定，對(duì)于提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存周期均具有重要意義。

[1]王富珍，鄭徽，繆寧，等.中國(guó)1994—2001年出生人群乙型肝炎疫苗補(bǔ)種前后乙型肝炎血清流行病學(xué)特征分析[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2017，51(6)：469-474.

[2]張悅.恩替卡韋聯(lián)合維生素E治療乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化指標(biāo)的臨床研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2015(13)：1527-1529.

[3]熊俊彪，楊其容，張秋瑩.不同Child-Pugh分級(jí)肝硬化患者血膽堿酯酶和肝纖維化標(biāo)志物的變化[J].實(shí)用肝臟病雜志，2015，18(3)：296-297.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中華肝臟病雜志，2011，19(1)：13-24.

[5]中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)，Liver Disease Committee.肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南[J].中華肝臟病雜志，2006，14(11)：1052-1056.

[6]雷蕾，李良平，李琴，等.乙型肝炎肝硬化患者肝臟病變的相關(guān)因素研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26(4)：54-57.

[7]林小萍，侯衛(wèi)平，陸軍平，等.恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑對(duì)乙肝肝硬化患者肝功能及預(yù)后的臨床研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32(6)：993-995.

[8]林佃相，劉穎翰，石栓柱，等.恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)代償期乙肝肝硬化患者肝纖維化程度的影響[J].河北醫(yī)藥，2016，38(11)：1639-1641.

[9]李國(guó)煥，舒盼，張均，等.恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療乙型肝炎肝硬化療效觀察[J].實(shí)用肝臟病雜志，2015，18(6)：616-619.

2017-09-14

(本文編輯：王作利)

EffectofcombinedtreatmentofentecavirdispersibletabletsandanluohuaxiancapsuleonprognosisofhepatitisBcirrhosis

DOU Yongqing，HAO Yanqing，LI Hong，ZHANG Liaoyun

(First Clinnical Medical College of Shanxi Medical Univeisity，Taiyuan 030001，China)

Objective：To investigate the effect of Entecavir Dispersible Tablets combined with Anluohuaxian capsule on the prognosis of hepatitis B cirrhosis.Methods：All 380 cases of hepatitis B cirrhosis patients admitted to our hospital from January 2014 to December 2015 were selected as the research object，randomly divided into treatment group and control group with 190 cases in each group，two groups were given routine and symptomatic treatment，the control group was treated with Entecavir Dispersible Tablets，the treatment group combined with Anluo Huaxian capsule for the treatment based on the control group，the two groups were treated continuously for 1 years and 6 months of follow-up.Hepatitis B e antigen (HBeAg) and hepatitis B virus (HBV) DNA negative conversion rate and Child-Pugh score between the two groups before and after treatment was compared.Liver function，serum liver fibrosis，liver and spleen imaging changes of two groups were observed before and after treatment.The adverse reactions during the treatment of the two groups were counted.Results：After treatment，1 years and 6 months of follow-up，the negative rate of HBeAg of the treatment group were significantly higher than the control group，Child-Pugh scores were significantly lower than the control group (P<0.05)，but after treatment，HBV DNA negative rate was no significant difference (P>0.05).The liver function indexes and serum liver fibrosis indexes of the two groups after treatment were significantly improved compared with those before treatment，and the above indexes in the treatment group were significantly better than those in the control group at 1 year after treatment and 6 months after follow-up (P<0.05).In the treatment group，the proportion of the main portal vein diameter，the spleen length and diameter，and the splenic vein narrowing were significantly higher than those in the control group (P<0.05).There was no serious adverse reaction in the two groups during the treatment.Conclusion：Entecavir dispersible tablets and anluohuaxian capsule combined therapy can effectively improve the liver function of patients with hepatitis B cirrhosis，and prevent or even reverse the progress of liver fibrosis，the clinical curative effect is exact and stable，which has important significance for improving the quality of life and prolonging the life cycle of the patients.

combined treatment；hepatitis B cirrhosis；prognosis

R575.2

A

1671-8631(2017)12-0885-04

〔1〕本課題為山西省高等學(xué)?？萍紕?chuàng)新項(xiàng)目(課題編號(hào)：YG1204)

*本文通訊作者：張繚云

竇永青(1971- )，女，山西省祁縣人，碩士學(xué)位，副主任醫(yī)師，主要從事感染病學(xué)工作。