慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血尿酸水平、住院時(shí)間與營(yíng)養(yǎng)不良的相關(guān)性

王紅 李文慧 何志紅 陳慶娜 張紅紅 袁夢(mèng)琪 王利軍 金穎 畢文淼 張國(guó)宏

·論著·

慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血尿酸水平、住院時(shí)間與營(yíng)養(yǎng)不良的相關(guān)性

王紅 李文慧 何志紅 陳慶娜 張紅紅 袁夢(mèng)琪 王利軍 金穎 畢文淼 張國(guó)宏

目的探討在營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不同的慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者之間，血尿酸水平與病情嚴(yán)重程度及住院時(shí)間的關(guān)系。方法將122例AECOPD患者根據(jù)其白蛋白水平分為3組，檢測(cè)并比較3組患者尿酸、住院天數(shù)。結(jié)果低白蛋白組尿酸及住院天數(shù)明顯高于其他2組(Plt;0．01)。結(jié)論AECOPD 患者尿酸水平可能成為病情嚴(yán)重程度評(píng)估指標(biāo)及預(yù)測(cè)住院時(shí)間長(zhǎng)短的影響因素。

血清白蛋白;慢性阻塞性肺疾病急性加重期;營(yíng)養(yǎng)不良;尿酸;住院天數(shù)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonarydisease)是臨床上呼吸科的常見(jiàn)病、多發(fā)病，具有嚴(yán)重危害人類健康，明顯影響患者生存質(zhì)量的特點(diǎn)，其致殘率、致死率明顯高于其他常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病，對(duì)患者本人、其家庭以及社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國(guó)在對(duì)7個(gè)地區(qū)20 245名成人進(jìn)行的COPD相關(guān)情況調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)40歲以上的人群中，COPD的患病率可高達(dá)8．2%。根據(jù)“全球疾病負(fù)擔(dān)研究項(xiàng)目(the global burden of disease study)”估計(jì)，到2020年COPD將成為全球死亡原因排行第三的疾病。在世界銀行和世界衛(wèi)生組織做的一項(xiàng)調(diào)查研究中指出，至2020年，COPD將在世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的排列中位居第五[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在COPD患者中，營(yíng)養(yǎng)不良者的發(fā)生比例較其他疾病升高，其發(fā)生率高達(dá)20%～60%[2]。目前營(yíng)養(yǎng)不良已被認(rèn)為是COPD重要的預(yù)后指標(biāo)之一[2]。COPD患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的機(jī)制目前尚未能完全明確，近年有研究表明，營(yíng)養(yǎng)不良在COPD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到重要作用，對(duì)COPD的病程及進(jìn)展產(chǎn)生影響。我們就此方面進(jìn)行一些探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年12月在我院就診的慢阻肺急性加重期(AECOPD)患者122例，其中男84例，女38例；年齡52～86歲，平均年齡(73±11)歲;吸煙93例，平均吸煙指數(shù)710(50～2 000)。COPD診斷符合2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊呓趦?nèi)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，可伴有發(fā)熱，需改變常規(guī)藥物治療方案為急性加重。排除惡性腫瘤，活動(dòng)性結(jié)核，合并痛風(fēng)、糖尿病、高血壓、腎臟疾病等導(dǎo)致慢性腎功能不全。將所有入選患者按照血清白蛋白進(jìn)行分組，lt;30 g/L組，≥35 g/L組，≥30 g/L、lt;35 g/L組。3組年齡、性別比、吸煙指數(shù)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。

1.2 方法

1.2.1 血清白蛋白：所有入選患者于入院24 h內(nèi)，取清晨空腹靜脈血約3 ml，分離血清，使用全自動(dòng)生化儀測(cè)定血清白蛋白。按血清白蛋白水平分組：lt;30 g/L定為1組，≥30 g/L、lt;35 g/L為2組，≥35 g/L為3組。

1.2.2 尿酸：所有入選患者于入院24 h內(nèi)，取清晨空腹靜脈血約3 ml，分離血清，使用全自動(dòng)生化儀測(cè)定血尿酸。正常值95～357 μmol/L。

1.2.3 住院時(shí)間:收集所有入選患者住院天數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 隨著血清白蛋白數(shù)值的升高，住院天數(shù)及尿酸逐漸下降。血清白蛋白lt;30 g/L時(shí)，住院天數(shù)(12.55±8.29)d，尿酸(230.52±113.20)μmol/L；血清白蛋白≥30 g/L、lt;35 g/L時(shí)，住院天數(shù)(9.33±5.46)d，尿酸(285.06±97.43)μmol/L；血清白蛋白≥35 g/L時(shí)，住院天數(shù)(8.86±4.16)d，尿酸(313.39±107.41)μmol/L。見(jiàn)表1。

2.2 血清白蛋白lt;30 g/L時(shí)住院天數(shù)與血清白蛋白≥30 g/L、lt;35 g/L時(shí)住院天數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，血清白蛋白lt;30 g/L時(shí)住院天數(shù)與血清白蛋白≥35 g/L時(shí)住院天數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，血清白蛋白≥30 g/L、lt;35 g/L時(shí)住院天數(shù)與血清白蛋白≥35 g/L時(shí)住院天數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 血清白蛋白lt;30 g/L時(shí)尿酸水平與血清白蛋白≥30 g/L、lt;35 g/L時(shí)尿酸水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，血清白蛋白lt;30 g/L時(shí)尿酸水平與血清白蛋白≥35 g/L時(shí)尿酸水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，血清白蛋白≥30 g/L、lt;35 g/L時(shí)尿酸水平與血清白蛋白≥35 g/L時(shí)尿酸水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。見(jiàn)表1。

組別住院天數(shù)(d)UA(μmol/L)lt;30g/L組(n=27)12.55±8.29230.52±113.20≥30g/L,lt;35g/L組(n=53)9.33±5.46*285.06±97.44*≥35g/L組(n=42)8.86±4.16*313.39±107.41*

注：與lt;30 g/L組比較，*Plt;0.05

3 討論

COPD是臨床的常見(jiàn)病及多發(fā)病，其發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，對(duì)患者的生存質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，并且會(huì)給患者家庭及社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)預(yù)計(jì)到2020年COPD即將成為世界導(dǎo)致死亡的第三位原因。到目前為止，尚未能發(fā)現(xiàn)有效的治療方法，能夠治愈COPD，并且隨著患者年齡的增加，病程的延長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)生的急性加重導(dǎo)致患者住院率及死亡率大幅提高，并增加了患者及其家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)患者的肺功能在反復(fù)的急性加重過(guò)程中進(jìn)行性下降，最終造成無(wú)可挽回的后果。除主要累及肺臟外,COPD還伴有明顯的肺外效應(yīng)，其中營(yíng)養(yǎng)不良和體重減輕是COPD較為常見(jiàn)的全身效應(yīng)[3]。有研究顯示在COPD患者中，營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率可達(dá)20%～60%[2]，隨著營(yíng)養(yǎng)不良的出現(xiàn)，患者的生活能力逐漸下降，最終可嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。其中，在肺氣腫、肺心病患者中更為突出，呈現(xiàn)蛋白-熱量營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)不良的嚴(yán)重程度與氣流阻塞程度具有明顯相關(guān)性，營(yíng)養(yǎng)不良的程度越重，其發(fā)生急性呼吸衰竭和死亡的傾向就越明顯，因而營(yíng)養(yǎng)狀況被視為COPD患者重要的預(yù)后指標(biāo)[2]。許多COPD患者由于各種原因會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的狀況，常見(jiàn)的由于能量需求與飲食攝入不平衡導(dǎo)致BMI降低的原因有:(1)COPD患者常處于長(zhǎng)期低氧和(或)高碳酸血癥狀況，并可能伴有右心功能不全，導(dǎo)致胃腸道淤血、消化功能紊亂，造成消化系統(tǒng)功能紊亂，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化、吸收及利用受到影響；(2)患者常伴有心肺功能不全，進(jìn)食時(shí)出現(xiàn)呼吸困難加重，食欲下降或進(jìn)食量減少，因此造成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入減少；(3)患者經(jīng)常使用的茶堿類藥物及糖皮質(zhì)激素會(huì)引起消化道的不良反應(yīng)，刺激胃腸道，甚至出現(xiàn)消化性潰瘍、出血等嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥；(4)COPD 患者反復(fù)急性加重、合并感染、應(yīng)激及高代謝狀態(tài)，引起能量需求增加，氣道阻力增加,呼吸肌做功增加，使得消耗增加，二者共同引起負(fù)氮平衡。氣道阻力升高、呼吸肌負(fù)荷增重，引起耗氧量增加，基礎(chǔ)代謝升高，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道COPD 患者在靜息時(shí)能量消耗較正常人可增加10%～20%，基礎(chǔ)代謝則增加30%，急性加重時(shí)增加程度會(huì)更高；(5)患者因病活動(dòng)受限，胃腸蠕動(dòng)減弱，造成腹部飽脹感，食欲差；(6)糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期應(yīng)用:一部分患者因病情需長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，激素具有促進(jìn)蛋白質(zhì)的分解，抑制蛋白質(zhì)合成的作用，導(dǎo)致肌肉萎縮，體重下降；(7)細(xì)胞因子產(chǎn)生增加:COPD在長(zhǎng)期慢性病程中，由于慢性炎癥及缺氧的因素影響，引起某些細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，其中腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-6 等因子具有引起肌組織蛋白高分解狀態(tài)和肌纖維合成障礙的作用，也可能是COPD 患者BMI下降的主要原因[4]。

肌肉組織減少是COPD患者體重下降的主要危害，特別是膈肌和呼吸肌受累時(shí)[4]。當(dāng)部分呼吸肌出現(xiàn)萎縮及功能減退時(shí)，早期會(huì)由其他呼吸肌代償性作功，以補(bǔ)償因呼吸肌萎縮而造成的呼吸功能降低，但由于代償呼吸肌長(zhǎng)時(shí)間超負(fù)荷做工，最終可能因呼吸肌疲勞而導(dǎo)致呼吸衰竭的發(fā)生，甚至引起死亡。營(yíng)養(yǎng)不良可引起各種營(yíng)養(yǎng)成分的缺失及水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，引起患者免疫功能受損，消弱肺泡上皮細(xì)胞的修復(fù)功能，對(duì)病原微生物抵抗能力下降，患者極易發(fā)生感染，從而出現(xiàn)病情急性加重、嚴(yán)重的呼吸衰竭，引起高死亡率。另外營(yíng)養(yǎng)不良可促進(jìn)肌蛋白分解和肌纖維結(jié)構(gòu)改變，呼吸肌萎縮、肌力下降而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活力不足，免疫球蛋白和補(bǔ)體生成減少，引起呼吸道纖毛清除能力下降，最終出現(xiàn)全身以及呼吸道局部免疫功能下降，呼吸道感染機(jī)會(huì)增加，加重呼吸系統(tǒng)疾病進(jìn)展，形成惡性循環(huán)。在COPD患者的疾病發(fā)展過(guò)程中，營(yíng)養(yǎng)不良隨處可見(jiàn)，COPD患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)其臨床癥狀嚴(yán)重程度及預(yù)后而言是一項(xiàng)重要因素，并能影響其病情最終轉(zhuǎn)歸。

目前用于營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估的指標(biāo)眾多，其中以測(cè)量體重指數(shù)、皮下脂肪厚度、生化檢查、免疫學(xué)檢查以及身體構(gòu)成評(píng)估等方法常用，本研究結(jié)合臨床實(shí)際情況，選擇易操作、易測(cè)量、準(zhǔn)確度高的血清白蛋白作為營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估指標(biāo)。

近年來(lái)有觀點(diǎn)認(rèn)為，體內(nèi)氧化劑增多以及抗氧化劑減少，由此造成體內(nèi)氧化/抗氧化失衡，被看做是 COPD形成及進(jìn)行性加重的重要原因之一[5]。AECOPD肺功能明顯下降，血氧分壓顯著降低，造成氧化/抗氧化平衡出現(xiàn)失調(diào)，并對(duì)呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生顯著損害，從而促進(jìn)炎性反應(yīng)[6,7]。UA是一種極為可貴的抗氧化物質(zhì)，具有清除自由基、抗脂蛋白氧化、保護(hù)細(xì)胞膜等功效，是人體內(nèi)重要的抗氧化劑之一。氧化應(yīng)激程度越重,UA生成越多。UA在血液中以較高的濃度存在，可對(duì)抗機(jī)體不良反應(yīng)的發(fā)生，維護(hù)人體正常生理效應(yīng)的運(yùn)行。可以認(rèn)為UA在一定程度上可反映機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的程度，兩者之間存在相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸(serum uric acid,SUA)在缺氧狀態(tài)下是增高的，且高尿酸水平與全身炎性反應(yīng)是相關(guān)的[8,9]。炎性反應(yīng)加重使血中尿酸值越來(lái)越高，與有關(guān)報(bào)道[10]相一致。在 AECOPD 患者的研究中已有報(bào)道 GOLD 分級(jí)越高尿酸水平就越高；SUA 水平與患者病情評(píng)分、住院時(shí)間呈明顯正相關(guān)關(guān)系，與肺功能值、PO2/FIO2呈明顯負(fù)相關(guān)[11]。從我們目前的研究對(duì) AECOPD 患者中 SUA 升高的可能機(jī)制做出以下解釋：(1)呼吸系統(tǒng)氣道及血管的病變以及結(jié)構(gòu)重塑，導(dǎo)致低氧血癥；肺氣腫時(shí)，正常生理通換氣功能減弱，使組織缺氧。這兩者共同促進(jìn)了 ATP 的降解，導(dǎo)致尿酸生成增多；(2)氧化應(yīng)激和炎癥導(dǎo)致肺組織損傷，減少氧氣的攝入，導(dǎo)致尿酸水平升高，這種氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的肺部炎癥，最終導(dǎo)致氣道重塑；(3)長(zhǎng)期反復(fù)的缺氧、感染，可致造血系統(tǒng)活躍，加之內(nèi)環(huán)境的紊亂，使紅細(xì)胞的生成及破壞不斷增加，最終尿酸值升高；(4)缺氧直接影響腎臟微細(xì)血管的伸縮，血液流速下降，流量減少，致腎小球?yàn)V過(guò)功能降低，影響了尿酸的代謝；(5)水、電解質(zhì)、酸堿平衡失衡，引起尿酸排泄受阻，致血清尿酸水平升高。

研究表明，AECOPD血清尿酸水平明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，間接表明血尿酸水平的升高有可能參與了COPD疾病的發(fā)病過(guò)程，且結(jié)果表明了血清尿酸水平與 COPD嚴(yán)重程度有關(guān)，即 COPD分級(jí)越重、血清尿酸水平及高尿酸血癥檢出率也越高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。說(shuō)明血尿酸與病情嚴(yán)重度有相關(guān)性，這與有關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道[12]相一致。原因可能是不同級(jí)別的 COPD 其肺功能及低氧血癥程度也不同，COPD分級(jí)越嚴(yán)重、肺功能越差、低氧血癥就越明顯，其炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激越嚴(yán)重、ATP 降解越多，導(dǎo)致血尿酸生成也會(huì)越多。符合有關(guān)報(bào)道[10]。

提示尿酸是 AECOPD患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和住院時(shí)間的病情監(jiān)測(cè)因素。在對(duì)患者的病情監(jiān)測(cè)上有極大的使用價(jià)值。重要的是 SUA 已被建議作為氧化代謝受損和預(yù)后受損的一個(gè)標(biāo)志物，在AECOPD患者中，隨著血清白蛋白指標(biāo)的降低，住院天數(shù)及尿酸逐漸升高，其變化趨勢(shì)顯示住院天數(shù)及尿酸在不同的血清白蛋白水平之間其程度是不同的，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，AECOPD患者的血清尿酸水平增高，與COPD患者病情嚴(yán)重程度有一定關(guān)聯(lián)，在臨床工作中需重視高尿酸血癥與AECOPD的關(guān)系，同時(shí)在臨床診療過(guò)程中，需注意關(guān)注血尿酸對(duì)于評(píng)估病情嚴(yán)重度的價(jià)值，并認(rèn)識(shí)到血尿酸可能是判斷COPD嚴(yán)重程度的一個(gè)簡(jiǎn)單、方便、經(jīng)濟(jì)的指標(biāo)。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版).中華結(jié)核和呼吸志志,2013,36:255-264.

2 余曉丹,汪俊.COPD 營(yíng)養(yǎng)狀況與炎癥反應(yīng)的關(guān)系研究.臨床研究,2012,3:72-74.

3 陳國(guó)忠,曹霞,余昌平,等.慢性阻塞性肺疾病的炎癥反應(yīng)與體重指數(shù)密切相關(guān).臨床肺科雜志,2010,15:777-779.

4 李艷.低體重指數(shù)對(duì)慢性阻塞性肺疾病預(yù)后的影響.臨床肺科雜志,2012,17:541-542.

5 Barnes PJ.Mediators of chronic obstructive pulmonary disease.Pharmacol Rev,2004,56:515-548.

6 Hoshino S,Yoshida M,Inoue K,et al.Cigarette smoke extract induces endothelial cell injuryvia JKN pathway.Biochem Biopys Res Commum,2005,329:58-63.

7 Marwick JA,Caramori G,Stevenson CS,et al.Inhibition of P13Kdelta restores glucocorticoid function in smoking-induced airway inflammation inmice.Am J Respir Crit Care Med,2009,179:542-548.

8 Garcia-Pachon E,Padilla-Navas I,Shum C.Serum uric acid to creatinine ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Lung,2007,185:21-24.

9 Ruqqiero C,Cherubini A,Ble A,et al.Uric acid and inflammatory markers.Eur Heart J.2006,27:1174-1181.

10 張娜莉,劉超.慢性阻塞性肺疾病急性加重期血尿酸的變化.中華全科醫(yī)學(xué),2008,6:780.

11 Bartziokas K,Papaioannou AI,Loukides S,et al.Serum uric acid as a predictor of mortality and future exacerbations of COPD.Eur Respir J,2014,43:43-53.

12 蔣萍.COPD 急發(fā)期患者血清尿酸水平的相關(guān)性研究.臨床肺科雜志,2008,13:1565.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.23.034

050011 河北省石家莊市第一醫(yī)院呼吸內(nèi)二科

R 563

A

1002-7386(2017)23-3637-03

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