非甲狀腺疾病綜合征對(duì)2型糖尿病腎病早期患者尿微量白蛋白的影響

許婧 韓潔 畢長(zhǎng)華 曹寧 孫茜 張偉 張朝云 裴曉東

·論著·

非甲狀腺疾病綜合征對(duì)2型糖尿病腎病早期患者尿微量白蛋白的影響

許婧 韓潔 畢長(zhǎng)華 曹寧 孫茜 張偉 張朝云 裴曉東

目的觀察非甲狀腺疾病綜合征(NTIS)對(duì)2型糖尿病腎病早期患者尿白蛋白肌酐比值A(chǔ)CR、血清炎性因子(IL-6、TNF-α及hs-CRP)的影響。方法選取2014年6月至2015年6月就診于中國(guó)石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院的2型糖尿病腎病早期患者80例，甲狀腺功能正常者為對(duì)照組(n=48)，NTIS為試驗(yàn)組(n=42)。測(cè)HbA1c、FPG、TC、TG、TT4、FT4、TT3、FT3、TSH、血清IL-6、TNF-α及hs-CRP及尿ACR。結(jié)果對(duì)照組與試驗(yàn)組HbA1c、FPG、TG、TC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。 試驗(yàn)組尿ACR、血清IL-6、TNF-α及hs-CRP顯著高于對(duì)照組(Plt; 0.01)。結(jié)論NTIS可升高2型糖尿病腎病早期患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP濃度及尿ACR。

2型糖尿??；早期腎??；非甲狀腺疾病綜合征；尿白蛋白/肌酐比值；血清炎性因子

非甲狀腺疾病綜合征(nonthyroid illness syndrome，NTIS)指甲狀腺以外的某些疾病(急、慢性炎癥等)或藥物導(dǎo)致下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能異常的綜合征，臨床主要表現(xiàn)為血清總T3(TT3)、游離T3(FT3)減少，總T4(TT4)、游離T4(FT4)以及促甲狀腺激素(TSH)下降或正常。目前認(rèn)為糖尿病與其關(guān)系密切[1]。Palma等[2]研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群比較，糖尿病患者甲狀腺功能異常的發(fā)生率顯著升高。張冬梅等[3]研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退與糖尿病腎病密切相關(guān)。NTIS是否影響2型糖尿病腎病早期患者尿白蛋白/肌酐比值(ACR)及血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性因子，目前研究并不多見。本研究旨在探討NTIS對(duì)2型糖尿病腎病早期患者尿ACR以及血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及人高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等炎性因子的影響，為其臨床防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2015年6月于中國(guó)石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院就診的2型糖尿病腎病早期患者80例，其中甲狀腺功能正常者48例為對(duì)照組，NTIS 42例為試驗(yàn)組。2組性別比、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt; 0.05)。本研究為隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，通過(guò)我院倫理委員會(huì)審批，所有患者簽署知情同意書。見表1。

1.2 方法

組別性別(例,男/女)年齡(歲,x±s)對(duì)照組(n=48)26/2249.90±8.80試驗(yàn)組(n=42)22/2054.15±6.11

1.2.1 2型糖尿病早期腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合1999 年 WHO制定的 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，男性尿ACR 2.5～30 mg/mmol、女性尿ACR 3.5～30 mg/mmol，腎功能未見異常。

1.2.2 NTIS診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清總T3(TT3)lt;0.87 ng/ml，游離T3(FT3)lt;2.49 pg/ml，總T4(TT4)lt;12.23 μg/dl，游離T4(FT4)lt;1.12 ng/dl，促甲狀腺激素(TSH)lt;5.60 μU/ml。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性甲狀腺功能異?；蚰壳皯?yīng)用影響甲狀腺功能藥物，急性糖尿病并發(fā)癥，心、肝、腎、肺功能異常，結(jié)核,腫瘤,感染,炎癥性疾病,自身免疫性疾病，孕婦。

1.2.4 指標(biāo)檢測(cè)：記錄研究對(duì)象的一般資料(年齡、性別)，研究對(duì)象空腹(禁食10～12 h)肘正中靜脈采血，檢測(cè)血糖：包括糖化血紅蛋白(HbA1c，DCA2000+糖化血紅蛋白測(cè)定儀，免疫凝集法)和空腹血糖(FPG，美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特UniCel DxI 800化學(xué)免疫分析儀，葡萄糖氧化酶法)；血脂(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特UniCel DxI 800化學(xué)免疫分析儀，酶測(cè)定法)：包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)；甲狀腺功能(納斯達(dá)化學(xué)檢測(cè)儀)：包括總甲狀腺素(TT4)、游離甲狀腺素(FT4)、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺素(TSH)；腎功能(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特UniCel DxI 800化學(xué)免疫分析儀)；同時(shí)留取靜脈血5 ml，離心后分離血清置于-80℃超低溫冰箱保存待用，標(biāo)本收集完全后同批測(cè)血清白介素-6(IL-6、TECAN酶標(biāo)儀、酶聯(lián)免疫吸附法)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α、TECAN酶標(biāo)儀、酶聯(lián)免疫吸附法)及人高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP，美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特UniCel DxI 800化學(xué)免疫分析儀，免疫比濁法)；留取尿液測(cè)尿ACR(DCA2000+尿微量白蛋白測(cè)定儀，1周內(nèi)留取2次晨尿，取其平均值)。各項(xiàng)檢測(cè)嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行，專人負(fù)責(zé)，批間以及批內(nèi)變異系數(shù)lt;10%。

2 結(jié)果

2.1 2組血糖血脂比較 2組HbA1c、FPG、TG、TC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。見表2。

組別HbA1c(%)FPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)對(duì)照組(n=48)7.14±0.618.13±1.071.25±0.104.52±0.52試驗(yàn)組(n=42)7.42±0.788.49±0.971.34±0.194.72±060

2.2 2組尿ACR、甲狀腺功能及部分血清炎性因子比較 試驗(yàn)組尿ACR顯著高于對(duì)照組(Plt;0.05)。試驗(yàn)組血TT3、FT3顯著低于對(duì)照組(Plt;0.05)，試驗(yàn)組TT4、FT4、TSH與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。血清IL-6、TNF-α及hs-CRP亦顯著高于對(duì)照組(Plt;0.01)。見表3。

組別尿ACR(mg/mmol)IL-6(pg/ml)TNF-α(pg/ml)hs-CRP(mg/L)對(duì)照組(n=48)11.28±5.82488.30±83.43142.54±19.492.11±0.61試驗(yàn)組(n=42)15.36±5.93*612.90±118.50#164.95±21.84#2.83±0.78#組別TT4(μg/d)FT4(ng/dl)TT3(ng/ml)FT3(pg/ml)TSH(μU/ml)對(duì)照組(n=48)7.96±1.270.84±0.191.21±0.233.31±0.553.26±0.85試驗(yàn)組(n=42)8.38±1.060.80±0.230.69±0.15#1.90±0.33#2.64±0.73

注：與對(duì)照比較，*Plt;0.05，#Plt;0.01

3 討論

NTIS在各種急性疾病、慢性疾病中均見報(bào)道，又名低T3綜合征、正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征。Díez等[4]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者NTIS發(fā)生率顯著高于與非糖尿病患者。其發(fā)病機(jī)制不詳，目前認(rèn)為下丘腦-垂體-甲狀腺軸、脫碘酶、炎性因子、甲狀腺激素結(jié)合蛋白等均與其發(fā)生有關(guān)[5]。

糖尿病的代謝紊亂可以從下丘腦-垂體、細(xì)胞、受體等影響甲狀腺功能。血糖升高造成血清糖基化終末產(chǎn)物堆積，甲狀腺組織糖基化終末產(chǎn)物亦顯著增多，進(jìn)一步造成甲狀腺糖基化終末產(chǎn)物受體蛋白表達(dá)增高，導(dǎo)致甲狀腺成為高糖攻擊的靶器官。糖尿病患者胰島素分泌不足可使5′-脫碘酶活性下降，代謝紊亂可使甲狀腺濾泡細(xì)胞能量利用障礙，引起的碘泵功能障礙，甲狀腺對(duì)TSH反應(yīng)性降低，影響甲狀腺功能。糖尿病患者機(jī)體皮質(zhì)醇、多巴胺分泌增多，前者濃度升高可抑制促甲狀腺激素釋放激素分泌，并可降低TSH對(duì)其反應(yīng)性，后者濃度增高可抑制垂體功能，造成TSH分泌減少，均可影響甲狀腺功能[6]。

目前認(rèn)為2型糖尿病屬于炎癥性疾病，研究顯示，2型糖尿病患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP均顯著高于健康體檢者[7]。TNF-α可直接阻斷TSH對(duì)人甲狀腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，IL-6可抑制甲狀腺內(nèi)過(guò)氧化酶mRNA合成，阻斷TSH釋放，減少TT3生成。炎性因子還可降低T3結(jié)合核受體的能力，抑制TSH，抑制T3的合成、釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)等，并可促進(jìn)瘦素分泌、減少神經(jīng)肽Y的表達(dá)，影響甲狀腺功能。

陳曉蕾等[8]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常與腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退癥者糖尿病腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較未合并此病者顯著增加[9]。Yasuda等[10]研究認(rèn)為TSH水平是蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。胡萍等[11]研究發(fā)現(xiàn),在住院的T2DM患者甲狀腺功能正常者中血清FT3降低是白蛋白尿升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。動(dòng)物研究顯示T3升高可改善糖尿病小鼠尿白蛋白的排泄[12]。

本研究顯示：與不伴有NTIS的2型糖尿病腎病早期患者比較，伴有NTIS的2型糖尿病腎病早期患者尿ACR更高，與文獻(xiàn)報(bào)道[13,14]一致。

吳景程等[15]研究認(rèn)為甲狀腺激素可促進(jìn)腎臟生長(zhǎng)、發(fā)育，維持其功能。甲狀腺激素分泌不足可引起腎血管收縮、心排血量減少以及外周阻力增加，降低腎臟有效循環(huán)血量，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率下降。甲狀腺功能異常可造成凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)異常，血脂代謝紊亂，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展，并可影響自由基清除，加速糖尿病腎病的進(jìn)展[16]。亞臨床甲狀腺功能減退癥患者存在基礎(chǔ)代謝率減慢，導(dǎo)致患者胃酸分泌減少、腸道吸收功能下降，葉酸和維生素B12吸收不良，影響同型半胱氨酸的代謝，使同型半胱氨酸水平升高。后者與糖基化終產(chǎn)物等協(xié)同作用造成腎微循環(huán)障礙，并可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加重微量白蛋白尿；蛋白尿又可造成腎小管同型半胱氨酸代謝障礙，進(jìn)一步升高同型半胱氨酸水平，造成惡性循環(huán)，促進(jìn)糖尿病腎病進(jìn)展[17]。劉鵬等[18]研究發(fā)現(xiàn)，給予亞臨床甲狀腺功能減退癥的老年患者甲狀腺激素治療后，能顯著降低血肌酐水平，提示其可在一定程度上保護(hù)2型糖尿病腎病早期患者腎臟。

本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，伴有NTIS的2型糖尿病腎病早期患者其血清IL-6、TNF-α、hs-CRP亦顯著升高。

IL-6可由單核/巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞合成，是多功能的細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，其可通過(guò)細(xì)胞免疫和體液免疫影響炎性反應(yīng)。IL-6可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)血栓形成，增加毛細(xì)血管通透性；其可刺激其附近間質(zhì)細(xì)胞合成、釋放膠質(zhì)酶等，降解糖蛋白酶，降解基底膜處負(fù)電荷糖蛋白，導(dǎo)致蛋白質(zhì)滲漏，尿微量白蛋白尿升高。TNF-α可由單核/巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、腎近曲小管上皮細(xì)胞等產(chǎn)生。長(zhǎng)期高血糖可以刺激的TNF-α的釋放。崔海英等[19]研究認(rèn)為TNF-α是導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展的重要炎性因子，與后者嚴(yán)重程度相關(guān)。在糖尿病腎小球微血管病變的早期，血清TNF-α水平已顯著升高，提示TNF-α升高可能參與了腎小球微血管通透性的改變。TNF-α可刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，脂質(zhì)代謝產(chǎn)物增多，造成了細(xì)胞內(nèi)膜損傷，引起腎小球局部微血管通透性的改變，促進(jìn)了白蛋白尿的產(chǎn)生。hs-CRP是肝細(xì)胞在機(jī)體受到外源微生物入侵或內(nèi)部組織損傷時(shí)合成的急性時(shí)相蛋白，參與炎性反應(yīng)；其是全身非特異性炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，亦是血管炎性反應(yīng)敏感指標(biāo)之一。許敏玲等[20]研究認(rèn)為CRP 隨著糖尿病腎病進(jìn)展逐步增高。hs-CRP可直接作用于腎小球小動(dòng)脈，造成腎小球高灌注、高濾過(guò)，加重腎損害[21]。

綜上所述，NTIS可影響2型糖尿病腎病早期患者尿ACR及血清IL-6、TNF-α、hs-CRP，促進(jìn)2型糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。本研究從NTIS的角度為2型糖尿病腎病早期的干預(yù)、治療提供了新思路、新方法。但其具體作用機(jī)制以及左甲狀腺素鈉可否延緩進(jìn)2型糖尿病早期腎病的進(jìn)展仍有待進(jìn)一步研究。

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項(xiàng)目來(lái)源：廊坊市科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2014013113)

065000 河北省廊坊市，中國(guó)石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院內(nèi)分泌科(許婧、韓潔、畢長(zhǎng)華、曹寧、孫茜、張偉、張朝云)，心血管外科(裴曉東)

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1002-7386(2017)23-3617-03

2017-04-28)